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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | BMPR2、BMPR-II、BMPR3、BMR2、BRK-3、POVD1、PPH1、T-ALK、骨形成タンパク質受容体2型 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600799; MGI : 1095407;ホモロジーン: 929;ジーンカード：BMPR2; OMA :BMPR2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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骨形成タンパク質受容体 II 型またはBMPR2 は、 BMPR2遺伝子によってコードされるセリン/スレオニン受容体キナーゼです。これは、パラクリンシグナル伝達に関与するTGF ベータスーパーファミリーのリガンドのメンバーである骨形成タンパク質に結合します。BMP は、骨形成、細胞増殖、細胞分化など、多くの細胞機能に関与しています。BMP経路のシグナル伝達は、BMP が II 型受容体に結合することから始まります。これにより、 BMP I 型受容体がリクルートされ、II 型受容体がこれをリン酸化します。I 型受容体は、転写調節因子である R-SMAD をリン酸化します。
関数
TGF-β1 に対して高い親和性を持つ TGFβ タイプ II 受容体とは異なり、BMPR2 は、タイプ I BMP 受容体と共発現しない限り、BMP-2、BMP-7、および BMP-4 に対して高い親和性を持ちません。リガンドが結合すると、2 つのタイプ II および 2 つのタイプ I 膜貫通型セリン/スレオニンキナーゼからなる受容体複合体が形成されます。タイプ II 受容体は、自己リン酸化を行うタイプ I 受容体をリン酸化して活性化し、次に SMAD 転写調節因子に結合して活性化します。これらは、BMP-7、BMP-2、および効率は低いものの BMP-4 に結合します。結合は弱いですが、BMP に対するタイプ I 受容体の存在により強化されます。[5] TGF ベータシグナル 伝達では、リガンド結合前はすべての受容体がホモ二量体で存在します。BMP 受容体の場合、リガンド結合前にホモ二量体で存在する受容体はごくわずかです。リガンドが受容体に結合すると、ホモマー受容体オリゴマーの量が増加し、平衡がホモ二量体型に移行することが示唆される。[5]リガンドに対する親和性が低いことから、BMPR2はリガンドが最初にI型受容体に結合するという点で他のII型TGFベータ受容体と異なる可能性があることが示唆される。[6]
卵母細胞の成長
BMPR2はヒトと動物の両方の顆粒膜細胞に発現しており、骨形成タンパク質15（BMP15）と成長分化因子9（GDF 9）の重要な受容体です。これら2つのタンパク質シグナル分子とそれらのBMPR2を介した効果は、排卵の準備における卵胞の発達に重要な役割を果たします。[7]しかし、BMPR2は、それぞれ骨形成タンパク質受容体1B（BMPR1B）と形質転換成長因子β受容体1（TGFβR1）の助けがなければ、BMP15とGDF9に結合できません。多嚢胞性卵巣症候群 の場合、おそらく高アルドステリン症によってBMPR2シグナル伝達経路が破壊されるという証拠があります。[8]
ホルモンであるエストロゲンと卵胞刺激ホルモン（FSH）は、顆粒膜細胞におけるBMPR2の発現を制御する役割を果たしているようです。動物モデルにおけるFSHの有無にかかわらずエストラジオールの実験的治療では、BMPR2 mRNAの発現が増加しましたが、FSH単独の治療ではBMPR2の発現が減少しました。しかし、ヒト顆粒膜様腫瘍細胞株（KGN）では、FSHによる治療によりBMPR2の発現が増加しました。[9]
臨床的意義
この遺伝子には少なくとも70の疾患を引き起こす変異が発見されている。[10] BMPR2遺伝子の不活性化変異は肺動脈性高血圧症と関連している。[11]
BMPR2 は血管平滑筋組織の増殖を抑制する働きがある。肺動脈内皮細胞の生存を促進し、動脈損傷や炎症反応の悪化を防ぐ。また、増殖因子に反応して肺動脈の増殖を抑制し、増殖した内皮細胞による動脈の閉塞を防ぐ。[12]この遺伝子が阻害されると、血管平滑筋が増殖して肺高血圧症を引き起こす可能性があり、特に肺性心（右心不全を引き起こす状態）につながる可能性がある。BMPR2 の機能不全は、肺回路の損傷に対する悪影響により肺動脈圧の上昇にもつながる可能性がある。[12]
特発性肺高血圧症患者の親族ではBMPR2遺伝子変異のスクリーニングが特に重要であり、これらの変異は家族性症例の70％以上に存在する。[12]
心エコー検査による三尖弁逆流速度の測定により、BMPR2と運動誘発性肺動脈圧上昇との相関関係を示した研究がある。[13]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000204217 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000067336 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Gilboa L, Nohe A, Geissendörfer T, Sebald W, Henis YI, Knaus P (2000 年 3 月). 「生細胞表面上の骨形成タンパク質受容体複合体: セリン/スレオニンキナーゼ受容体の新しいオリゴマー形成モード」. Mol. Biol. Cell . 11 (3): 1023–35. doi : 10.1091/mbc.11.3.1023. PMC 14828. PMID 10712517.
- ^ Kirsch T、Nickel J、Sebald W (2000 年 7 月)。「BMP-2 拮抗薬は受容体 BMPR-II の低親和性結合エピトープの変化から出現する」。EMBO J. 19 ( 13): 3314–24. doi :10.1093/emboj/19.13.3314. PMC 313944. PMID 10880444 .
- ^ Edwards SJ、Reader KL、Lun S、Western A、Lawrence S、McNatty KP、Juengel JL (2008)。「成長分化因子-9と骨形成タンパク質（BMP）-15の顆粒膜細胞機能に対する協同効果は、主にBMP受容体IIを介して調節される」。内分泌 学。149 （ 3 ）：1026–30。doi ：10.1210/en.2007-1328。PMID 18063682。
- ^ de Resende LO、Vireque AA、Santana LF、Moreno DA、de Sá Rosa e Silva AC、Ferriani RA、Scrideli CA、Reis RM (2012)。「制御された卵巣過剰刺激を受けている多嚢胞性卵巣症候群の女性の成熟卵母細胞におけるBMP15およびGDF9、卵丘細胞におけるBMPR2の単一細胞発現解析」。J. Assist. Reprod. Genet . 29 (10): 1057–65. doi :10.1007/s10815-012-9825-8. PMC 3492567 . PMID 22825968。
- ^ Paradis F, Novak S, Murdoch GK, Dyck MK, Dixon WT, Foxcroft GR (2009). 「豚の排卵前卵胞の卵母細胞、顆粒膜、莢膜細胞における BMP2、BMP6、BMP15、GDF9、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、TGFBR1 mRNA 発現の一時的調節」.生殖. 138 (1): 115–29. doi : 10.1530/REP-08-0538 . PMID 19359354.
- ^ Šimčíková D, Heneberg P (2019年12月). 「メンデル性疾患の発現に関する臨床的証拠に基づく進化医学予測の改良」. Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097 .
- ^ Rabinovitch M (2012年12月). 「肺動脈性高血圧症の分子病態」J. Clin. Invest . 122 (12): 4306–13. doi :10.1172/JCI60658. PMC 3533531 . PMID 23202738.
- ^ abc ラビノビッチ、マーリーン。「BMPR2 経路の救済: どこでどのように介入できるか?」肺高血圧症協会。2015年1 月 29 日閲覧。[永久リンク切れ ]
- ^ Grünig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galié N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A, Trembath R, Seeger W (2009). 「特発性および家族性肺動脈性高血圧症患者の親族におけるストレスドップラー心エコー検査：運動および低酸素に対する肺動脈圧反応の多施設欧州分析の結果」Circulation . 119 (13): 1747–57. doi : 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.800938.PMID 19307479 .
外部リンク
- BMPR2遺伝子変異データベース
- 遺伝性肺動脈性高血圧症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- 遺伝性肺動脈性高血圧症に関する OMIM のエントリ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト BMPR2 ゲノムの位置と BMPR2 遺伝子の詳細ページ。
