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| ゴーシェ病 | |
|---|---|
| その他の名前 | ゴーシェ病 |
 | |
| 酸性βグルコシダーゼ | |
| 専門 | 内分泌学、神経学 |
| 症状 | 肝脾腫、脾機能亢進症、汎血球減少症、関節痛、神経症状（通常は軽度）、皮膚の黄色化、骨粗鬆症 |
| 合併症 | 肝硬変、脾臓破裂、出血、感染症 |
| 通常の発症 | 若年成人期（タイプI）、乳児期（タイプII） |
| 間隔 | 生涯 |
| 種類 | タイプI、タイプII、タイプIII |
| 原因 | グルコセレブロシダーゼ欠乏症 |
| リスク要因 | 両親が病気にかかっているか、病気の保因者である |
| 診断方法 | 遺伝子検査 |
| 鑑別診断 | SMPD1関連ニーマン・ピック病、ファブリー病 |
| 防止 | 遺伝子編集 |
| 処理 | 酵素補充療法 |
| 薬 | アルグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ミグルスタット、エリグルスタット |
| 予後 | 平均寿命がわずかに短くなる（タイプI）、幼少期に死亡する（タイプII） |
| 頻度 | 100人に1人が保因者 |
ゴーシェ病（ゴーシェ病、/ ɡ oʊ ˈ ʃ eɪ /）（GD）は、グルコセレブロシド（スフィンゴ脂質、グルコシルセラミドとも呼ばれる）が細胞や特定の臓器に蓄積する遺伝性疾患です。この疾患は、あざ、疲労、貧血、血小板数減少、肝臓と脾臓の腫大を特徴とし、グルコセレブロシドに作用する酵素グルコセレブロシダーゼ（グルコシルセラミダーゼとも呼ばれる）の遺伝性欠損によって引き起こされます。この酵素に欠陥があると、グルコセレブロシドが特に白血球、とりわけマクロファージ（細胞内寄生虫の標的となることが多い単核白血球）に蓄積します。グルコセレブロシドは、脾臓、肝臓、腎臓、肺、脳、骨髄に蓄積される可能性があります。
症状としては、脾臓や肝臓の肥大、肝機能障害、痛みを伴うこともある骨格障害または骨病変、重篤な神経学的合併症、リンパ節および（場合によっては）隣接関節の腫れ、腹部の膨張、皮膚の茶色がかった色調、貧血、血小板数の減少、白目（強膜）の黄色い脂肪沈着などが挙げられます。重症患者は感染症にもかかりやすくなります。ゴーシェ病の一部の型は、酵素補充療法で治療できる場合があります。
この病気は、染色体 1にあるGBA遺伝子の劣性変異によって引き起こされ、男性と女性の両方に影響を及ぼします。米国では、100 人に 1 人が最も一般的なタイプのゴーシェ病の保因者です。アシュケナージ系ユダヤ人の保因率は8.9% で、出生率は 450 人に 1 人です。[1]
ゴーシェ病はリソソーム蓄積症の中で最も一般的なものです。[2]スフィンゴ脂質代謝障害を伴うため、スフィンゴリピドーシス（リソソーム蓄積症のサブグループ）の一種です。[3]
この病気は、1882年に初めてこの病気を記述したフランスの医師フィリップ・ゴーシェにちなんで名付けられました。 [4]
兆候と症状
- 無痛性の肝腫大および脾腫大: 脾臓の大きさは、正常サイズである 50～200 g (0.11～0.44 lb) に対して、1,500～3,000 g (3.3～6.6 lb) になることがあります。脾腫大は、胃に圧力をかけることで、罹患した人の摂食能力を低下させる可能性があります。無痛性ではありますが、脾臓の肥大により脾臓破裂のリスクが高まります。
- 脾機能亢進症と汎血球減少症（血液細胞の急速かつ早期の破壊）は、貧血、好中球減少症、白血球減少症、および血小板減少症（感染および出血のリスク増加）を引き起こします。
- 肝硬変はまれです。
- 関節や骨に関連する激しい痛みが発生し、股関節や膝関節によく現れます。
- 神経症状はゴーシェ病の一部の型でのみ発生します (以下を参照)。
- タイプI：嗅覚と認知機能の障害
- タイプII：重度のけいれん、筋緊張亢進、知的障害、無呼吸
- タイプ III:ミオクローヌスと呼ばれる筋肉のけいれん、けいれん、認知症、眼筋失行
- パーキンソン病はゴーシェ病患者とそのヘテロ接合性保因者の親族に多く見られることが知られています。[5]
- 骨粗鬆症: 患者の 75% は、蓄積したグルコシルセラミドが原因で目に見える骨の異常を発症します。遠位大腿骨が三角フラスコのような形に変形すること がよく報告されています。
- 黄褐色の皮膚の色素沈着
遺伝学
ゴーシェ病の 3 つのタイプは常染色体劣性遺伝です。子供が罹患するには両親が両方とも保因者でなければなりません。両親が両方とも保因者の場合、罹患した子供が妊娠するたびに、この病気になる確率は 4 分の 1、つまり 25% です。
それぞれのタイプは特定の変異と関連しており、合計で約80のGBA遺伝子変異が3つの主要なタイプに分類されています。[6]
- 最も一般的なタイプI（N370Sホモ接合体）は、「非神経障害型」とも呼ばれ、主にアシュケナージ系ユダヤ人に発生し、一般人口の100倍の発生率です。診断時の平均年齢は28歳で、[7]平均寿命はわずかに短くなります。[8]
- タイプ II (1 つまたは 2 つの対立遺伝子L444P) は、幼児の神経学的問題が特徴です。酵素はリソソームにほとんど放出されません。予後は不良で、ほとんどが 3 歳までに死亡します。
- タイプIII（L444Pのコピーが1つまたは2つあり、保護的多型によって遅延される可能性がある）は、スウェーデンのノルボッテン地方の患者に発生します。 [9]このグループは病気の発症がやや遅れますが、ほとんどが30歳の誕生日を迎える前に死亡します。
ゴーシェ病を引き起こす変異は中世初期（48～55世代前）にアシュケナージ系ユダヤ人の遺伝子プールに入り込んだ可能性がある。[10]
病態生理学
この病気は、第一染色体（1q22）にあるリソソームグルコセレブロシダーゼ（ベータグルコシダーゼとも呼ばれる、EC 3.2.1.45、PDB：1OGS ）のハウスキーピング遺伝子の欠陥によって引き起こされます。この酵素は、55.6キロダルトン、497アミノ酸長のタンパク質で、赤血球と白血球の細胞膜成分であるグルコセレブロシドの分解を触媒します。ゴーシェ病では、この酵素が正しく機能できず、グルコセレブロシドが蓄積します。これらの細胞を除去するマクロファージは老廃物を除去できず、老廃物は原線維に蓄積し、「ゴーシェ細胞」に変化します。ゴーシェ細胞は光学顕微鏡で見ると、くしゃくしゃになった紙のように見えます。[3]
神経毒性の正確なメカニズムは解明されていないが、グルコシルスフィンゴシンに対する反応が関与していると考えられている。[3]
GBA（ベータグルコシダーゼ）遺伝子のさまざまな変異が、酵素の残存活性を決定します。タイプIでは、酵素の残存活性がいくらかあり、このタイプでは神経病理学が欠如していることを説明しています。[3]遺伝子型と表現型の間にはある程度の相関関係がありますが、蓄積された脂質の量も残存酵素活性も、病気の症状とはあまり相関していません。[11]この状況により、病気の症状を説明する別の説明が求められています 。
- エンド/リソソーム系の妨害[12]
- ERストレス[13]
- 細胞膜を含む細胞全体の膜の脂質組成の変化[14]と、それに伴う細胞膜の動的特性とシグナル伝達特性の変化[15]
- スフィンゴ脂質の蓄積によるサイトカイン分泌による炎症、および神経毒であるグルコシルスフィンゴシンの蓄積による神経変性[16]
特定の酸性βグルコシダーゼ変異のヘテロ接合体はパーキンソン病を発症するリスクが約5倍あり、これがパーキンソン病の最も一般的な既知の遺伝的危険因子となっている。[17] [18]
がん、特に骨髄腫のリスクが増加する可能性がある。[19] [20] [21]これはグルコシルセラミドと複合スフィンゴ糖脂質の蓄積によるものと考えられている。[22]
ゴーシェ病における炎症過程の役割は十分に解明されていない。しかし、スフィンゴ脂質は炎症とアポトーシスに関与することが知られており、ゴーシェ病患者ではマクロファージ活性化のマーカーが上昇している。これらのマーカーには、血漿中のアンジオテンシン変換酵素、カテプシンS、キトトリオシダーゼ、CCL18、脾臓ゴーシェ細胞（充血したマクロファージ）中の腫瘍壊死因子αなどがある。 [3]
診断
ゴーシェ病は、全体的な臨床像に基づいて疑われます。最初の臨床検査には酵素検査が含まれる場合があります。その結果、平均正常活性の15％未満が診断的であると見なされます。[23]酵素レベルの低下は、遺伝子検査によって確認されることがよくあります。多数の異なる変異が発生するため、診断を確認するには、ベータグルコシダーゼ遺伝子の配列決定が必要になる場合があります。出生前診断は利用可能であり、既知の遺伝的リスク要因が存在する場合に有用です。[引用が必要]
アルカリホスファターゼ、アンジオテンシン変換酵素、免疫グロブリンの高値などの生化学的異常、または「しわくちゃの紙」のような細胞質と糖脂質を多く含むマクロファージを示す細胞分析によっても診断が推測される。 [出典が必要]
いくつかのリソソーム酵素は上昇しており、その中には酒石酸耐性酸性ホスファターゼ、ヘキソサミニダーゼ、ヒトキチナーゼであるキトトリオシダーゼなどがある。この後者の酵素は、ゴーシェ病の治療に対する活動性のモニタリングに非常に有用であることが証明されており、病気の重症度を反映している可能性がある[24]。
分類
ゴーシェ病（GD）には3つの一般的な臨床サブタイプがあります。[25] [26]これらのサブタイプは、観察可能な症状（表現型[27] ）の全範囲を考慮していないという批判を受けています。また、複合ヘテロ接合変異が発生し、病気の経過を予測する複雑さが大幅に増加します。
GD タイプ I (非神経性) は、この疾患の中で最も一般的で、最も軽度の形態です。症状は幼少期または成人期に始まり、主に肝臓、脾臓、骨に影響を及ぼします。肝臓の腫大と脾臓の著しい腫大(合わせて肝脾腫) がよく見られますが、[3]脾臓が破裂してさらなる合併症を引き起こす可能性があります。骨格の衰弱と骨疾患が広範囲に及ぶ可能性があります。[3]脾臓腫大と骨髄移植により、貧血、血小板減少症、白血球減少症が引き起こされます。脳と神経系は病理学的には影響を受けませんが、[3]肺機能障害と、まれに腎臓機能障害が発生することがあります。このグループの患者は通常、簡単に打撲傷ができ(血小板レベルが低いため)、赤血球数が少ないために疲労を感じます。疾患の発症と重症度によっては、タイプ I の患者は成人期まで生きられる場合があります。症状の範囲と重症度は患者によって大きく異なります。[要出典]
GD タイプ II (急性乳児神経障害) は、通常、生後 6 か月以内に発症し、発生率は 100,000 出生児あたり約 1 人です。症状には、肝臓と脾臓の肥大、広範囲かつ進行性の脳障害、眼球運動障害、痙縮、発作、四肢の硬直、吸ったり飲み込んだりする能力の低下などがあります。罹患した子供は通常、2 歳までに死亡します。
慢性神経障害性糖尿病III型は、小児期や成人期のいつでも発症する可能性があり、10万人の出生児に1人の割合で発症します。急性糖尿病やII型糖尿病に比べると、ゆっくりと進行しますが、神経症状はより軽度です。主な症状には、脾臓や肝臓の肥大、発作、協調運動障害、骨格異常、眼球運動障害、貧血などの血液疾患、呼吸器疾患などがあります。患者は10代前半から成人期まで生きることが多いです。[28]
処理
I型およびIII型のほとんどの患者では、静脈内組換えグルコセレブロシダーゼによる酵素補充療法により、肝臓と脾臓のサイズを縮小し、骨格異常を軽減し、その他の症状を回復させることができます。[16] [29]この治療は1人あたり年間約20万ドルの費用がかかり、生涯にわたって継続する必要があります。この病気はまれであるため、投与量を見つける研究は困難であり、最適な投与量と投与頻度については依然として論争が続いています。[7]発生率が低いため、多くの国で希少疾病用医薬品となっており、政府が少数の人口を対象とした医薬品の研究を制限する財政的制約を認識し、それに対応していることを意味します。[要出典]
ゴーシェ病の最初の薬はアルグルセラーゼ（セレダーゼ）で、これはグルコセレブロシダーゼの一種で、ヒトの胎盤 組織から採取され、酵素で改変されたものでした。[30]これは1991年にFDAに承認されましたが[31] 、組織から採取する代わりに組み換えDNA技術で作られた同様の薬が承認されたため、市場から撤退しました[32] [33]。組み換えで作られた薬は、採取に使用された組織から病気が伝染する心配がなく、バッチごとに酵素構造が変化するリスクが少なく、製造コストが低いため、好ましいものです。[30]
利用可能な組換えグルコセレブロシダーゼは以下の通りである: [16]
- イミグルセラーゼ（1995年に承認）[30]
- ベラグルセラーゼ（2010年に承認）[34]
- タリグルセラーゼアルファ（エレリゾ）（2012年承認）[35]
ミグルスタットは、2002年にヨーロッパで初めてゴーシェ病の治療薬として承認された、経口摂取可能な小分子薬です。 [36]この薬は、ゴーシェ病で蓄積して害を及ぼす物質であるグルコセレブロシドの形成を防ぐことで作用します。このアプローチは、基質還元療法と呼ばれています。[37]
エリグルスタット（セルデルガ）（2014年に承認）[38]も低分子化合物です。この化合物はグルコシルセラミド合成酵素を阻害することで作用すると考えられています。
疫学
全米ゴーシェ財団（米国）によると、ゴーシェ病の発症率は出生児2万人に1人程度である。 [39]米国の一般人口の約100人に1人がI型ゴーシェ病の保因者であり、有病率は4万人に1人である。[40]アシュケナージ系ユダヤ人の場合、保因者率はかなり高く、約15人に1人である。[40]
II 型ゴーシェ病では、特定の民族グループに対する偏りは見られません。[引用が必要]
ゴーシェ病III型は、スウェーデン北部のノルボッテン地方の住民に特に多く見られ、その発症率は5万人に1人である。[41]
歴史
この病気は、1882年に最初にこの病気について記述し、この病名をつけたフランスの医師フィリップ・ゴーシェによって初めて認識されました。 [4] 1902年に、その遺伝様式はネイサン・ブリルによって発見されました。[3]この病気に関連する神経細胞の損傷は1920年代に発見され、この病気の生化学的根拠は1960年代にロスコー・ブレイディによって解明されました。[3] [42]この病気の最初の効果的な治療薬であるアルグルセラーゼ（セレダーゼ）は、1991年4月にFDAによって承認されました。改良された薬であるイミグルセラーゼ（セレザイム）は、1994年5月にFDAによって承認され、セレダーゼの使用に取って代わりました。[要出典]
10月は米国におけるゴーシェ病啓発月間です。[要出典]
社会と文化
病気を患った著名人
- ウォレス・チャップマン;ニュージーランドのラジオ・テレビパーソナリティ[43]
- アン・ベッグ;スコットランドの政治家
参照
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外部リンク
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