全身性強皮症

全身性強皮症
その他の名前	びまん性強皮症、全身性強皮症、クルツィオ症候群
全身性強皮症患者
専門	リウマチ学

全身性強皮症、または全身性強皮症は、皮膚や内臓における線維化と呼ばれるコラーゲンの過剰産生と蓄積、および小動脈の損傷を特徴とする自己免疫性 リウマチ性疾患です。全身性強皮症には、皮膚の侵襲の程度に基づいて、限定型とびまん型の 2 つの主要なサブグループがあります 。限定型は、顔面の侵襲の有無にかかわらず、肘と膝の下の領域に影響しますが、上は影響しません。びまん型は、肘と膝の上の皮膚にも影響し、胴体に広がることもあります。腎臓、心臓、肺、消化管などの内臓も線維化プロセスの影響を受ける可能性があります。予後は、病気の形態と内臓の侵襲の程度によって決まります。限定型全身性強皮症の患者は、びまん型の患者よりも予後が良好です。死亡は、ほとんどの場合、肺、心臓、腎臓の侵襲が原因です。がんのリスクはわずかに増加します。^[1]

腎不全に対する効果的な治療により生存率は大幅​​に向上しました。治療法には免疫抑制薬や、場合によってはグルココルチコイドが含まれます。^[2]

石灰沈着、レイノー現象、食道機能障害、強指症、毛細血管拡張症( CREST 症候群) は、限局性強皮症と関連しています。その他の症状としては、以下のものがあります。

全身性強皮症は皮膚の硬化と瘢痕化を引き起こします。皮膚は引き締まり、赤みがかったり、鱗状になったりすることがあります。血管も目立つようになります。広範囲に及ぶと、脂肪と筋肉の衰えにより手足が弱くなり、外見にも影響が出ることがあります。患者は広範囲の皮膚に激しいかゆみが繰り返し生じると訴えます。これらの症状の重症度は患者によって大きく異なります。一部の患者は皮膚の限られた範囲（指など）に強皮症が起こり、その下の組織にはほとんど影響がありませんが、他の患者は皮膚が進行性に侵されます。^[3] 指の潰瘍（特に指先、まれに指関節にできる開放創）は珍しくありません。^[4]

びまん性強皮症は、筋骨格、肺、胃腸、腎臓、その他の合併症を引き起こす可能性があります。^[5]皮膚の障害が大きい患者は、内部組織や臓器の障害を起こす可能性が高くなります。ほとんどの患者 (80% 以上) に血管症状とレイノー現象が見られ、寒さに反応して手足が変色する発作を引き起こします。レイノー現象は通常、手指と足指に影響します。全身性強皮症とレイノー現象は、手指や足指に痛みを伴う潰瘍を引き起こす可能性があり、これは指潰瘍として知られています。石灰沈着 (皮膚の下の塊にカルシウムが沈着すること) も全身性強皮症でよく見られ、肘、膝、その他の関節の近くによく見られます。^[6]

筋骨格

強皮症患者が最初に経験する関節症状は、典型的には非特異的な関節痛であり、これが関節炎を引き起こしたり、腱や筋肉に不快感を引き起こしたりすることがある。^[5] 関節可動性、特に手の小関節の可動性は、石灰沈着や皮膚の肥厚によって制限されることがある。^[7]患者は、病気またはその治療により、 筋力低下、すなわちミオパシーを発症することがある。 ^[8]

肺

びまん性強皮症の患者では、肺機能検査で肺機能の何らかの障害がほぼ普遍的に認められますが^[9]、必ずしも息切れなどの症状を引き起こすわけではありません。患者によっては、肺高血圧症、つまり肺動脈の圧力が上昇する病気を発症することがあります。これは進行性であり、右心不全につながる可能性があります。その最も初期の症状は、肺機能検査での拡散能の低下である可能性があります。^[要出典]病気が進行した場合の他の肺合併症には、誤嚥性肺炎、肺出血、気胸などがあります^[5]

消化管

びまん性強皮症は、消化管のどの部分にも影響を及ぼす可能性があります。^[10] 食道で最も一般的な症状は逆流性食道炎で、食道狭窄または食道の良性狭窄によって合併することがあります。 ^{[11]これは、酸抑制のために}プロトンポンプ阻害剤 で最初に治療するのが最善ですが、^[12]狭窄の場合はブジー拡張術が必要になる場合があります。 ^[10]

強皮症は、消化管のどこでも運動性を低下させる可能性があります。 ^[10]運動性低下の最も一般的な原因は食道と下部食道括約筋であり、嚥下障害と胸痛を引き起こします。強皮症​​が進行するにつれて、運動性低下の異常による食道の障害は、進行性の線維化（瘢痕化）により悪化する可能性があります。これを治療せずに放置すると、胃酸が食道に逆流し、食道炎や胃食道逆流症を引き起こす可能性があります。酸による下部食道の損傷によるさらなる瘢痕化は、多くの場合、線維性狭窄（狭窄とも呼ばれます）の発症につながり、これは拡張によって治療できます^[要出典]。

神経筋疾患、特に進行性全身性硬化症や内臓ミオパシーの患者では、十二指腸が侵されることが多い。十二指腸の拡張が起こることがあり、これは第 2、第 3、第 4 の部分でより顕著になることが多い。拡張した十二指腸は排泄が遅くなる可能性があり、著しく拡張した弛緩性臓器はサンプ効果を生み出す可能性がある。^[要出典]

小腸も侵される可能性があり、細菌の過剰増殖や胆汁酸塩、脂肪、炭水化物、タンパク質、ビタミンの吸収不良につながる。大腸も侵される可能性があり、偽閉塞や虚血性大腸炎を引き起こす可能性がある。^[5]

より稀な合併症としては、腸囊胞状気腫症（腸壁のガスポケット）、大腸と食道の広口憩室、肝線維症などがあります。重度の胃腸障害を患う患者は深刻な栄養失調に陥る可能性があります。^[11]

強皮症は、胃前庭部血管拡張症（別名「スイカ胃」）と関連している可能性がある。これは、胃の幽門周囲に通常放射状対称パターンで非定型血管が増殖する状態である。強皮症患者では、上部消化管出血や鉄欠乏性貧血の原因となる可能性がある。 ^[11]

腎臓

強皮症における腎臓の障害は予後不良因子と考えられており、死亡原因となることが多い。^[13]

腎臓に影響を及ぼす強皮症の最も重要な臨床的合併症は強皮症腎クリーゼ（SRC）であり、その症状は悪性高血圧（急性臓器障害の証拠を伴う高血圧）、高レニン血症（高レニン値）、高窒素血症（血液中に老廃物が蓄積する腎不全）、および微小血管障害性溶血性貧血（赤血球の破壊）である。^[14]高血圧とは別に、血尿（尿中の血液）およびタンパク尿（尿中のタンパク質の喪失）はSRCを示唆する可能性がある。^[15]

過去には、SRC はほぼ例外なく致命的でした。^[16] ACE 阻害薬の使用により転帰は大幅に改善されましたが、^{[17] [18]かなりの数の患者が治療に抵抗性で}腎不全を発症するため、予後は不確実であることが多いです。びまん性皮膚強皮症患者の約 7～9% が、病気の経過中に腎クリーゼを発症します。^{[19] [20]}急速に皮膚病変が出現した患者は、腎合併症のリスクが最も高くなります。^[21]これはびまん性皮膚強皮症で最も一般的であり、RNA ポリメラーゼに対する抗体を伴うことがよくあります(症例の 59%)。多くは透析に進みますが、症例の約 3 分の 1 では 3 年以内に透析を中止できます。年齢が高く (逆説的ですが) 受診時の血圧が低いと、透析が必要になる可能性が高くなります。^[22]

SRCの治療にはACE阻害薬が含まれる。最近のデータでは、腎クリーゼを発症する前にACE阻害薬を投与された患者の予後が悪くなることが示唆されているため、ACE阻害薬の予防的使用は現在推奨されていない。 ^{[23] [信頼できない医療情報源? ]}移植腎は強皮症の影響を受けることが知られており、早期発症の腎疾患患者（強皮症診断後1年以内）は再発のリスクが最も高いと考えられている。^[24]

強皮症および全身性強皮症の明確な原因は特定されていない。遺伝的一致は小さいため、遺伝的素因は限られていると思われるが、それでも自己免疫疾患の家族性素因はしばしば見られる。COL1A2およびTGF-β1の多型は、疾患の重症度および発症に影響を与える可能性がある。免疫反応の元のエピトープとしてサイトメガロウイルス（CMV）を示唆する証拠は限られており、パルボウイルスB19も同様である。^[25] 有機溶剤およびその他の化学物質は強皮症と関連している。^[26]

自己免疫現象の背後にある疑われているメカニズムの1つは、マイクロキメリズムの存在、すなわち胎児細胞が母体の血液中を循環し、異物と認識されたものに対して免疫反応を引き起こすことである。^{[26] [27]}

慢性腎不全患者では、強皮症と全身性強皮症の異なる形態が発症することがある。この形態である腎性線維性皮膚症または腎性全身性線維症^{[28] [29] [30] [31]は、}ガドリニウムを含む造影剤への曝露と関連している^[32]。

ブレオマイシン^[33]（化学療法剤）およびおそらくタキサン化学療法^[34]は強皮症を引き起こす可能性があり、職業上の溶剤への暴露は全身性強皮症のリスク増加と関連している。^[35]

コラーゲンの過剰生産は自己免疫機能不全から生じると考えられており、免疫系が染色体のキネトコアを攻撃し始める。これは近くの遺伝子の遺伝子機能不全につながる。T細胞は皮膚に蓄積し、コラーゲン沈着を刺激するサイトカインやその他のタンパク質を分泌すると考えられている。特に線維芽細胞の刺激は病気のプロセスに非常に重要であるようで、この効果を生み出す潜在的な要因に研究が集中している。^[26]

このプロセスで重要な役割を果たしているのが、トランスフォーミング成長因子（TGFβ）です。このタンパク質は過剰に産生されているようで、線維芽細胞は（おそらく他の刺激に反応して）このメディエーターの受容体も過剰発現します。細胞内経路（SMAD2 / SMAD3、SMAD4、および阻害剤SMAD7で構成）は、コラーゲン沈着の原因となるタンパク質と酵素の転写を誘導する二次メッセンジャーシステムを担っています。Sp1は、この文脈で最も綿密に研究されている転写因子です。TGFβとは別に、結合組織成長因子（CTGF）が役割を果たしている可能性があります。^[26]実際、全身性強皮症では、一般的なCTGF遺伝子多型が増加レベルで存在します。^[36]

内皮への損傷は強皮症の発症初期にみられる異常であり、これも線維芽細胞によるコラーゲンの蓄積によるものと思われるが、サイトカイン、血小板接着、II型過敏症反応による直接的な変化も同様に関与していると考えられている。エンドセリンの増加と血管拡張の減少が記録されている。^[26]

ヒメネスとダーク^[26]は強皮症の発症について3つの理論を提唱している。

• 異常は主に物理的な要因によるものであり、他のすべての変化はこの直接的な障害に対する二次的または反応的なものである。
• 最初の出来事は胎児母体細胞移植による微小キメリズムであり、2 番目の総括的な原因 (例: 環境) が病気の実際の発症につながります。
• 物理的な原因により、感受性細胞の表現型が変化し（たとえば、遺伝子構成による）、それが DNA の変化を引き起こし、細胞の挙動が変わります。

1980年にアメリカリウマチ学会は強皮症の診断基準に合意した。^[37]

診断は臨床的疑い、自己抗体（特に抗セントロメア抗体および抗scl70/抗トポイソメラーゼ抗体）の存在、および場合によっては生検によって行われます。抗体のうち、90％に検出可能な抗核抗体があります。抗セントロメア抗体は、びまん性型（10％）よりも限局型（80〜90％）でより一般的であり、抗scl70はびまん性型（30〜40％）およびアフリカ系アメリカ人患者（全身型にかかりやすい）でより一般的です。^[26]

他の病状では、皮膚の硬化を引き起こし、全身性強皮症に類似することがあります。他の疾患が原因であるという診断のヒントとしては、レイノー現象がないこと、手の皮膚に異常がないこと、内臓の障害がないこと、抗核抗体検査の結果が正常であることなどがあります。^[38]

強皮症の治療法は知られていないが、皮膚を柔らかくし炎症を抑える薬など、いくつかの症状に対する治療法は存在する。患者によっては温熱療法が効果的である場合もある。^[39] 患者の教育レベルに合わせた患者教育を含む総合的な患者ケアは、病気の症状と進行の複雑さを考慮すると有用である。^[40]

強皮症の皮膚変化に対する局所治療は、病気の経過を変えることはありませんが、痛みや潰瘍を改善する可能性があります。ナプロキセンなどのさまざまな非ステロイド性抗炎症薬は、痛みを伴う症状を緩和するために使用できます。^[要出典]プレドニゾンなどのステロイドのメリットは限られています。 ^[要出典]レイノー現象のエピソードは、ニフェジピンまたは他のカルシウムチャネル遮断薬に反応する場合があります。重度の指の潰瘍はプロスタサイクリン類似体イロプロストに反応することがあり、二重エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンはレイノー現象に有益な場合があります。^{[41]皮膚の引き締まりは、}メトトレキサートとシクロス​​ポリンで全身的に治療できます。^[41]皮膚の肥厚はペニシラミンで治療できます。

強皮症腎クリーゼ（SRC）は、全身性強皮症の生命を脅かす合併症であり、この疾患の初期症状である可能性があります。腎血管障害（一部はコラーゲン沈着による）により腎虚血が起こり、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が活性化されます。これにより血圧が上昇し、さらに腎血管が損傷され、高血圧と腎機能障害（クレアチニン上昇、浮腫など）が悪化する悪循環を引き起こします。末端臓器障害（脳症、網膜出血など）を伴う高血圧性緊急症は一般的です。血小板減少症および細小血管性溶血性貧血がみられることがあります。尿検査は通常正常ですが、この患者のように軽度のタンパク尿がみられることがあります。尿円柱は予想外です。^[要出典]

SRC の治療の中心には ACE 阻害剤があり、RAAS 活性を低下させ、腎機能と血圧を改善します。短時間作用型 ACE 阻害剤 (通常はカプトプリル) は、迅速に増量できるため使用されます。この患者群では、血清クレアチニン値の上昇は ACE 阻害剤の禁忌ではなく、薬剤開始時にクレアチニンがわずかに上昇することはよくあります。

強皮症の腎クリーゼ、急性腎障害の発現、強皮症患者の悪性高血圧（臓器障害の証拠を伴う非常に高い血圧）は、ACE阻害薬のクラスの薬剤で効果的に治療されます。ACE阻害薬の恩恵は、腎臓病の治療のために透析を開始しなければならない患者にも及び、腎代替療法を中止できるほどの十分な効果をもたらす可能性があります。^[41]

活動性肺胞炎は、シクロホスファミドのパルス投与で治療されることが多く、少量のステロイド剤も併用されることが多い。この介入による利益はわずかである。^{[42] [43]}

肺高血圧症は、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン、および場合によってはエアロゾル化されたイロプロストで治療できる。 ^[41] ニンテダニブは、全身性強皮症関連間質性肺疾患（SSc-ILD）患者の肺機能の低下速度を遅らせるために、2019年9月6日に米国食品医薬品局で使用が承認された。^{[44] [45]}

いくつかの証拠は、血漿交換療法（治療的血漿交換）が全身性強皮症の治療に使用できることを示しています。イタリアでは、これは政府承認の治療法です。これは、血漿をアルブミンを含む液体に置き換えることによって行われ、強皮症自己抗体の循環を減らすことで病気を食い止めると考えられています。^[46]

全身性強皮症は稀な疾患であり、年間発症率は人口によって異なる。発症率（100万人あたりの新規症例数）の推定値は、英国および欧州では3.7～43、日本では7.2、台湾では10.9、オーストラリアでは12.0～22.8、米国では13.9～21.0、ブエノスアイレスでは21.2である。^[47]発症のピークは30歳から始まり^[48]、50歳で終わる。^[48]

世界的には、有病率は100万人あたり31.0人から658.6人と推定されています。^[47]全身性強皮症の女性と男性の比率は3:1（出産年齢の中期から後期では8:1）です。アフリカ系アメリカ人では発症率が2倍高くなります。オクラホマ州の純血チョクトー族ネイティブアメリカンの有病率は世界で最も高く（10万人あたり469人）なっています。^[49]

この病気には遺伝的関連性があるが、ウイルスに対する免疫反応（分子模倣）や毒素によって引き起こされることもある。^[2]

若年性強皮症ネットワークは、若年性強皮症を患う親とその子供たちに精神的サポートと教育情報を提供し、若年性強皮症の原因と治療法を特定するための小児研究を支援し、一般の認識を高めることを目的とした組織です。^[50]

米国では、強皮症財団がこの病気の認知度を高め、罹患した人々を支援することに尽力しています。^[51]

強皮症研究財団は、この病気の研究を支援している。^[52]コメディアンでテレビ司会者のボブ・サゲットは、SRFの理事であり、1996年にABCテレビの映画「For Hope」を監督した。この映画は、強皮症で致命傷を受けた若い女性を描いたもので、ダナ・デラニーが主演している。この映画は、サゲットの妹ゲイの体験に基づいている。^[53]

強皮症・レイノー病英国協会は、強皮症患者への支援と強皮症の研究資金提供を目的として、2016年に2つの小規模団体が合併して設立された英国の慈善団体です。^{[54] [55]}

2018年の研究では、サブタイプによる区別なしで10年生存率は88％とされています。びまん性全身性強皮症、内臓合併症、診断時の高齢は予後不良と関連しています。^[56]

強皮症の治療は難しいため、エビデンスベースが小さい治療法で病気をコントロールしようとすることが多い。これには抗胸腺細胞グロブリンやミコフェノール酸モフェチルなどがあり、皮膚症状の改善や全身疾患の進行を遅らせる効果があるとの報告もあるが、どちらも大規模な臨床試験は行われていない。^[41]

自己造血幹細胞移植（HSCT）は、全身性強皮症などの自己免疫疾患は免疫系の白血球が体を攻撃することで起こるという仮説に基づいています。この治療では、患者の血液から幹細胞を抽出し、保存するために保存します。患者の白血球をシクロホスファミドと白血球に対するウサギ抗体で破壊します。その後、保存された血液を患者の血流に戻して、体を攻撃しない健康な血液と免疫系を再構築します。156人の患者を対象としたフェーズIII試験である国際強皮症自己幹細胞移植（ASTIS）試験の結果が2014年に発表されました。HSCT自体は治療死亡率が高いため、最初の1年間は治療群の患者の生存率はプラセボ群よりも低かったが、10年後には治療群の生存率が大幅に高くなりました。著者らは、造血幹細胞移植自体に耐えられるほど健康な患者に限定すれば、造血幹細胞移植は効果的である可能性があると結論付けた。したがって、造血幹細胞移植は、損傷を与える前の病気の進行初期に行うべきである。心臓病患者や喫煙患者は生存率が低い。^{[57] [58]}別の試験である幹細胞移植対シクロホスファミド（SCOT）試験が進行中である。^[59]

アセンゲプラストは、全身性強皮症の実験的治療薬候補です。抗線維化作用を持つ G タンパク質共役受容体 GPR68 の小分子阻害剤です。