グリコーゲン貯蔵病

グリコーゲン貯蔵病
その他の名前	グリコーゲン症、デキストリノーシス
肝細胞におけるグリコーゲン貯蔵疾患
専門	神経筋医学、肝臓病学、医学遺伝学
症状	生検ではグリコーゲンの異常な蓄積または欠乏が示される
原因	遺伝的

グリコーゲン貯蔵疾患（GSD、グリコーゲン症、デキストリノーシスとも呼ばれる）は、筋肉や肝細胞におけるグリコーゲンの合成、グリコーゲンの分解、またはグルコースの分解に影響を及ぼす酵素または輸送タンパク質の欠乏によって引き起こされる代謝障害です。^[1]

GSDの原因には遺伝的原因と環境的原因の2種類があります。遺伝的原因のGSDは、炭水化物代謝の先天異常（遺伝的に欠陥のある酵素または輸送タンパク質）によって引き起こされます。家畜の場合、環境的原因のGSDはアルカロイドであるカスタノスペルミンの中毒によって引き起こされます。^[2]

しかし、筋肉や肝臓に影響を及ぼすことが分かっている場合でも、すべての先天性炭水化物代謝異常に GSD 番号が割り当てられているわけではありません。たとえば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症(遺伝子 PGK1) にはミオパシー型があります。

また、ファンコニ・ビッケル症候群（遺伝子 SLC2A2）とダノン病（遺伝子 LAMP2）は、酵素ではなく輸送タンパク質の欠陥であるため、GSD から分類解除されました。ただし、GSD-1サブタイプ b、c、および d は輸送タンパク質（遺伝子 SLC37A4、SLC17A3）の欠陥が原因であるにもかかわらず、依然として GSD と見なされています。

ホスホグルコムターゼ欠損症（遺伝子PGM1）は、N-グリカンの形成にも影響を及ぼすため、GSDから分類外となったが、グリコーゲン分解と糖化の両方に影響を及ぼすため、GSD-XIVとして再指定すべきであると提案されている。^[3]

（グリコーゲン合成、グリコーゲン分解、またはグルコース分解に影響を及ぼす遺伝性疾患の完全なリストについては、先天性炭水化物代謝異常を参照してください。）

• 一部のGSDには、乳児型、若年型、成犬型（後発型）など、さまざまな形態があります。^[要出典]
• 一部のGSDには異なるサブタイプがあり、例えばGSD1a / GSD1b、GSD9A1 / GSD9A2 / GSD9B / GSD9C / GSD9Dなどです。^[4]
• GSD 0 型:グリコーゲン合成酵素欠損症では肝臓に余分なグリコーゲンが蓄積されることはありませんが、グリコーゲン貯蔵の別の欠陥であり、同様の問題を引き起こす可能性があるため、GSD とともに 0 型として分類されます。^{[引用が必要]}
• GSDタイプVIII（GSD 8）：過去には、肝臓ホスホリラーゼβキナーゼ欠損症は別の病気と考えられていましたが^{[35]、 GSDタイプVI [22]}およびGSD IXa1 ^[36]に分類され、 X連鎖劣性遺伝と説明されています。^[37] GSD IXは、ホスホリラーゼβキナーゼ欠損症の他のアイソザイムとともにグループ化され、この疾患の主な分類となっています。^[38]
• GSD XI型（GSD 11）：ファンコニ・ビッケル症候群（GLUT2欠損）、腎ファンコニ症候群を伴う肝腎グリコーゲン症。もはやグリコーゲン貯蔵疾患ではなく、グルコース輸送の欠陥と考えられている。^{[4] GSD XI型（GSD 11）の名称は、}筋肉乳酸脱水素酵素欠損症（LDHA）に再利用されている。^[要出典]
• GSD タイプ XIV (GSD 14): もはや GSD として分類されず、グリコシル化の先天性疾患1T 型 (CDG1T) として分類され、ホスホグルコムターゼ酵素 (遺伝子 PGM1) に影響を与えます。^[4] ホスホグルコムターゼ 1 欠損症は、グリコーゲン症とグリコシル化の先天性疾患の両方です。^[39]この疾患の患者は、筋肉グリコーゲンが分解されないため解糖阻害と、血清トランスフェリン異常 (完全な N グリカンの喪失) の両方を示します。^[39]グリコーゲン分解に影響を与えるため、GSD-XIV として再指定することが提案されています。^[3]
• ラフォラ病は複雑な神経変性疾患であると同時にグリコーゲン代謝障害でもあると考えられています。^[40]
• ポリグルコサン貯蔵ミオパチーはグリコーゲン代謝の異常と関連している^[41]
• (マッカードル病ではない、同じ遺伝子だが症状が異なる) ミオホスホリラーゼ a 活性障害: PYGM 遺伝子の常染色体優性変異。AMP 非依存性ミオホスホリラーゼ活性が障害されているが、AMP 依存性活性は保持されている。運動不耐性なし。成人発症の筋力低下。患者の筋線維における中間径フィラメントデスミンの蓄積。^{[42] [43]}ミオホスホリラーゼには 2 つの形態がある。形態 'a' はホスホリラーゼキナーゼによってリン酸化され、形態 'b' はリン酸化されない。両方の形態には、活性 (R または緩和) と不活性 (T または緊張) の 2 つの立体配座状態がある。形態 'a' または 'b' のいずれかが活性状態にある場合、酵素はグリコーゲンをグルコース-1-リン酸に変換する。ミオホスホリラーゼ b は、AMP が ATP および/またはグルコース-6-リン酸よりも高濃度になることによってアロステリックに活性化される。 （グリコーゲンホスホリラーゼ§調節を参照）。
• ジストロフィー遺伝子欠失に関連する原因不明のグリコーゲン症：患者は、ベッカー型筋ジストロフィーと原因不明のグリコーゲン貯蔵障害の両方に関連する、これまで説明されていないミオパシーを患っている。^[44]

グリコーゲン貯蔵疾患の診断方法には、関連症状の病歴および身体検査、関連代謝障害の血液検査、および疑われる変異の遺伝子検査などがある。^{[16] [45]}また、非虚血性前腕テスト、運動負荷テスト、または12分間歩行テスト（12MWT）が含まれることもある。^{[45]遺伝子検査の進歩により、生検の必要性は徐々に減少しているが、} VUSおよび結論の出ない運動テストの場合、診断を確定するために生検が必要となる。^[45]

骨格筋に関係するグリコーゲン貯蔵疾患は、典型的には、固定された筋力低下（静的）症状ではなく、早期の筋肉疲労などの運動誘発性（動的）症状を示す。 ^[46]特に近位筋の固定された筋力低下を伴うグリコーゲン貯蔵疾患の鑑別診断は、炎症性ミオパシーまたは肢帯型筋ジストロフィーである。^[46]

運動不耐性および/または近位筋の筋力低下がある人は、内分泌障害を考慮する必要がある。^{[47] [48] [49]運動不耐性の症状、例えば筋肉疲労やけいれんのタイミングは、}脂肪酸代謝障害などの他の代謝性ミオパチーとの区別をするために重要である。^[50]

筋肉自体ではなく循環器系に原因がある問題では、筋肉への血流不足 (虚血) が原因で、運動による筋肉疲労、痛み、および安静にすると軽減するけいれんが生じることがあります。脚の筋肉に症状を引き起こすことが多い虚血には、間欠性跛行、膝窩動脈絞扼症候群、および慢性静脈不全があります。

神経筋接合部を破壊する疾患は、自己免疫疾患である重症筋無力症などの異常な筋肉疲労を引き起こす可能性がある。 ^{[51]同様の疾患には、}ランバート・イートン筋無力症候群（自己免疫性）と先天性筋無力症候群（遺伝性） がある。

疾患は、原疾患に続発してグリコーゲン代謝を阻害することがある。甲状腺機能の異常（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）は、運動誘発性筋肉疲労、けいれん、筋肉痛の症状を伴うミオパシーとして現れることがあり、近位筋の衰弱または筋肥大（特にふくらはぎ）が含まれることがある。 ^{[52] [ 48]} 甲状腺機能低下症はグリコーゲン合成をアップレギュレーションし、グリコーゲン分解および解糖をダウンレギュレーションする。逆に、甲状腺機能亢進症はその逆で、グリコーゲン分解および解糖をアップレギュレーションし、グリコーゲン合成をダウンレギュレーションする。^{[53] [54] [55] [48] [56]}

長期にわたる甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症によるミオパチーは、II型（速筋/解糖性）筋線維の萎縮と、I型（遅筋/酸化性）筋線維の優位につながる。^{[54] [48] [49]}筋生検では、筋グリコーゲンの異常が認められ、甲状腺機能低下症では蓄積が高く、甲状腺機能亢進症では蓄積が低い。^{[56] [53] [54]}甲状腺機能低下症によるミオパチーには、コッヘル・ドブレ・セメラーニュ症候群（小児期発症）、ホフマン症候群（成人期発症）、筋無力症候群、萎縮型が含まれる。^[56]

成長ホルモンが増加した患者では、筋生検で過剰なグリコーゲン沈着などの所見が確認される。^[57]

EPG5関連ヴィチ症候群は多臓器疾患であり、先天性のオートファジー障害であり、筋生検では過剰なグリコーゲン蓄積などの筋障害の特徴がみられる。^[58]

甲状腺機能低下性ミオパチーと比較して興味深いのは、マッカードル病（GSD-V）が筋肉型GSDの中で圧倒的に多く診断され、最も研究されていることです^{[59] [45] [60 ]。マッカードル病の2番目に多い}合併症は内分泌疾患（主に甲状腺機能低下症）です^{[61] [45]。}また、マッカードル病の患者の中にはふくらはぎの筋肉の肥大を伴う人もいます^[21] 。遅発性ポンペ病（GSD-II）もふくらはぎの肥大と甲状腺機能低下症を合併症として有します^{[14] [62] [63] 。}

不適切な食事や吸収不良疾患（セリアック病など）は、筋細胞内のグリコーゲン代謝に必要な必須ビタミンの栄養失調につながる可能性があります。栄養失調は通常、全身症状を呈しますが、まれにミオパシーのみに症状が限定されることもあります。^[64] ビタミンD欠乏性ミオパシー（ビタミンDとカルシウムの相互作用により骨軟性ミオパシーとも呼ばれる）は、主に近位筋の筋力低下を引き起こします。筋生検では、異常なグリコーゲン蓄積、タイプII（速筋/解糖性）筋線維の萎縮、筋小胞体（筋収縮に必要）によるカルシウム取り込みの低下が見られます。^{[65] [66] [67]}ビタミンD欠乏性ミオパシーには通常、筋萎縮が含まれますが、^[65]まれにふくらはぎの筋肉肥大が報告されています。^{[68] [69]}

運動誘発性の電気的に無症状の筋肉のけいれんおよび硬直（一過性筋拘縮または「偽ミオトニア」）は、GSD V、VII、IXd、X、XI、XII、XIII型だけでなく、ブロディ病、リッピン筋疾患1型および2型、CAV3関連高CK血症（血清クレアチンホスホキナーゼの上昇）でも見られます。^[26]他のミオパシーとは異なり、ブロディ病では筋肉のけいれんに痛みはありません。^{[70] [71]} GSD II、III、V型と同様に、ブロディ病およびリッピン筋疾患の一部では、筋肉肥大の偽運動症状も見られます。^{[70] [72] [73]}

赤血球乳酸トランスポーター欠損症（以前は乳酸トランスポーター欠損症、によるミオパシーと呼ばれていました）には、運動誘発性の電気的に無症状で痛みを伴う筋肉のけいれんや一過性の拘縮、運動誘発性の筋肉疲労も含まれます。^{[26] [74]}ただし、筋肉ではなく運動中の筋肉から乳酸の蓄積を除去する赤血球に欠陥があるため、筋電図や筋肉生検は正常です。^[74]

ほとんどの筋ジストロフィーは、運動誘発性の筋肉疲労やけいれんではなく、固定された筋力低下を呈しますが、例外もいくつかあります。四肢帯型筋ジストロフィー常染色体劣性23（LGMD R23）では、ふくらはぎの肥大と運動誘発性のけいれんがみられます。^[75]筋原線維性ミオパチー10（MFM10）では、運動誘発性の筋肉疲労、けいれん、硬直がみられ、頸部と肩甲帯の筋肉が肥大します。^[76] LGMD R28では、ふくらはぎの肥大と運動誘発性の筋肉疲労と疼痛がみられます。^[77] LGMD R8では、ふくらはぎの偽肥大と運動誘発性の筋力低下（疲労）と疼痛がみられます。^[78] LGMD R15（別名MDDGC3）では、筋肥大、近位筋の筋力低下、筋疲労がみられます。^[79]

デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーのDMD関連ミオパチーは、固定した筋力低下と偽性肥大ふくらはぎの筋肉で知られていますが、二次的な筋肉ミトコンドリア障害も伴い、ATP産生が低下します。また、II型（速筋/解糖性）筋線維が減少し、I型（遅筋/酸化性）筋線維が優位になります。^[80] DMD関連の小児期発症の軽度表現型は、運動誘発性の筋肉のけいれん、硬直、疼痛、疲労、およびCKの上昇を呈します。^[81]ベッカー型筋ジストロフィーは、成人発症の運動誘発性の筋肉のけいれん、疼痛、およびCKの上昇を呈します。^[82]

尿細管凝集性ミオパチー（TAM）1型および2型は、運動誘発性の筋肉痛、疲労、硬直を呈し、近位筋の筋力低下およびふくらはぎの筋肉の偽肥大を伴います。TAM1型は安静時のけいれんを呈し、TAM2型は運動中のけいれんを呈します。^{[83] [84] [85] [86]}ストーモーケン症候群はTAMの症状を含みますが、低身長やその他の異常を含むより重篤な症状を呈します。^[84] 里吉症候群は、運動誘発性の有痛性筋けいれん、筋肥大、および低身長を呈します。^[87]ジメチルグリシン脱水素酵素欠損症は、筋肉疲労、CK上昇、および魚のような体臭を呈します。^[88]筋痛、血清クレアチンキナーゼ上昇を伴うミオパチー（MMCKR）は、運動誘発性の筋けいれん、疼痛、および疲労を呈し、近位筋の筋力低下を呈する場合もあります。^[89]

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HNF4A変異またはMODY1（若年発症型糖尿病1型）による先天性高インスリン血症のグリコーゲン症様表現型。MODY1のこの表現型は、巨大児および乳児発症型高インスリン血症性低血糖、生理的3-OH酪酸、トリグリセリド血清レベル上昇、肝臓および赤血球中のグリコーゲンレベル上昇、肝トランスアミナーゼ上昇、一過性肝腫大、腎ファンコニ症候群を呈し、後に肝硬変、コハク酸依存性呼吸低下（ミトコンドリア機能不全）、くる病、腎石灰化症、慢性腎臓病、および糖尿病を発症する。^{[90] [91] [92]}

治療法は糖原病の種類によって異なります。フォン・ギールケ病（GSD-I ）は、低血糖を防ぐために、変性コーンスターチ療法と呼ばれる、炭水化物とコーンスターチの少量の食事を頻繁に摂取することで治療されますが、その他の治療法としては、アロプリノールやヒト顆粒球コロニー刺激因子などがあります。^[93]

コリ/フォーブス病（GSD-III）の治療では、複合炭水化物を優先した高タンパク質食である改良コーンスターチ療法が用いられることがある。しかし、GSD-Iとは異なり、糖新生は機能的であるため、単糖（スクロース、フルクトース、ラクトース）は禁止されていない。^[16]

ケトン食はマッカードル病（GSD-V）に有益であることが実証されています。これは、ケトンが容易にアセチルCoAに変換されて酸化リン酸化されるのに対し、遊離脂肪酸がアセチルCoAに変換されるのには数分かかるためです。^{[94] [95]}

ホスホグルコムターゼ欠損症（旧称GSD-XIV）では、D-ガラクトースのサプリメントと運動トレーニングにより、徴候と症状が良好に改善することが示されています。^[30]運動トレーニングに関しては、ホスホグルコムターゼ欠損症の患者の中には「セカンドウィンド」を経験する人もいます。^{[30] [32]}

マッカードル病（GSD-V）では、筋肉を有酸素的に鍛えられる「セカンドウィンド」を活用した定期的な有酸素運動と、筋肉損傷を起こさないように活動適応に従った無酸素運動（筋力トレーニング）が、運動不耐性症状の改善と全体的な健康の維持に役立ちます。^{[45] [60] [96] [97]}研究では、定期的な低～中程度の有酸素運動は、マッカードル病患者の最大出力、最大酸素摂取量（V̇O _2ピーク）を増加させ、心拍数を低下させ、血清CKを低下させることが示されています。^{[96] [97]}

患者が筋肉痛、筋肉疲労、またはけいれんの症状を経験するかどうかに関わらず、セカンドウィンドが達成されたという現象は、トレッドミル上で同じ速度を維持しながら心拍数の増加が減少する兆候によって実証されます。 ^[97]活動していない患者は、低中程度の有酸素運動（ウォーキングまたは早歩き）を行っているときに、典型的な症状の緩和と心拍数の増加が減少する兆候によって実証されたセカンドウィンドを経験しました。^[97]

逆に、定期的に活動していた患者は、低～中程度の有酸素運動（ウォーキングや早歩き）中には典型的な症状は見られなかったが、心拍数の増加と低下の兆候によってセカンドウィンドを示した。^{[97] [98]}定期的に活動していた患者の場合、典型的な症状とその緩和、およびセカンドウィンドを示す心拍数の増加と低下の兆候の両方を経験するには、より激しい運動（非常に早歩き／ジョギングまたはサイクリング）が必要であった。^{[97] [98] [99]}

マッカードル病（GSD-V）の幼児（10歳未満）では、セカンドウィンド現象を検出することがより困難な場合があります。彼らは正常な心拍数を示し、正常または正常以上の最大心肺機能（V̇O _2max）を示します。^{[45] [100]}とはいえ、マッカードル病の患者は典型的には10歳になる前に運動不耐性の症状を経験し、^[45]症状発現年齢の中央値は3歳です。^{[59] [101]}

樽井病（GSD-VII）患者は「セカンドウィンド」現象を経験しないが、代わりに「アウトオブウィンド」と呼ばれる。^{[45] [60] [102]}しかし、ウォームアップ後の有酸素運動中に遊離脂肪酸の脂質代謝から最大限の利益を得ることができる。^[45]

全体的に、ブリティッシュコロンビア州の研究によると、出生10万人あたり約2.3人（43,000人に1人）が何らかのグリコーゲン貯蔵病を患っています。^[103]米国では、出生20,000～25,000人に1人の割合で発症すると推定されています。^[10]オランダの発生率は出生40,000人に1人と推定されています。一方、メキシコでは男児1000人あたり6.78人でした。^{[12] [104]}

筋糖原病（筋GSD）のカテゴリーの中では、マッカードル病（GSD-V）が圧倒的に最も多く診断されています。^[59]

• 代謝性ミオパチー
• 先天性炭水化物代謝異常

• AGSD - グリコーゲン貯蔵疾患協会。米国を拠点とする非営利の親と患者向けのサポート グループで、さまざまな種類のグリコーゲン貯蔵疾患の最善の利益を促進することに専念しています。
• AGSD-UK - グリコーゲン貯蔵病協会 (英国)。英国を拠点とする慈善団体で、グリコーゲン貯蔵病に罹患した個人や家族を、人々との連絡、情報やサポートの提供、雑誌の発行、会議、ワークショップ、コース、家族向けイベントの開催などを通じて支援しています。
• IamGSD - 国際筋グリコーゲン貯蔵疾患協会。世界中の研究者や医療専門家、国内支援グループ、個々の患者による取り組みを奨励する、非営利の患者主導の国際グループです。
• IPA - 国際ポンペ協会 (ポンペ病は GSD-II とも呼ばれます)。世界中のポンペ病患者グループの非営利連合です。さまざまなグループ間で活動を調整し、経験と知識を共有することを目指しています。
• EUROMAC - EUROMAC は、マッカードル病やその他のまれな神経筋グリコーゲン症に罹患した患者のヨーロッパ登録です。
• CoRDS - サンフォード希少疾患コーディネーション (CoRDS) は、あらゆる希少疾患を集中的に扱う国際的な患者登録機関です。CoRDS は、IamGSD などの患者支援団体、個人、研究者と協力しています。
• CORD - カナダ希少疾患協会 (CORD) は、希少疾患を持つすべての人々を代表する組織のためのカナダ全国ネットワークです。CORD は、希少疾患を持つ人々に役立つ健康政策と医療制度を推進するための強力な共通の声を提供します。
• NORD - 全米希少疾患協会 (NORD) は、希少疾患を持つ人々と彼らにサービスを提供する組織を支援する、アメリカの全国的な非営利患者擁護団体です。
• EURODIS - Rare Diseases Europe (EURODIS) は、ヨーロッパ全土の 700 を超える希少疾患患者団体が連携して、ヨーロッパで希少疾患を抱えて生きる 3,000 万人の生活を改善するために活動する、ユニークな非営利連合です。