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肺移植、または肺移植とは、片方または両方の肺をドナーの肺に置き換える外科手術です。ドナーの肺は、生体ドナーまたは死体ドナーから採取できます。生体ドナーは片方の肺葉しか提供できません。肺疾患によっては、レシピエントは片方の肺だけを受け取ればよい場合もあります。嚢胞性線維症などの他の肺疾患では、レシピエントは両方の肺を受け取らなければなりません。肺移植には一定のリスクが伴いますが、末期肺疾患の患者の平均余命を延ばし、生活の質を向上させることもできます。[ 1 ]
肺移植は、他のすべての治療法を試しても改善が見られない末期肺疾患患者に対する最後の手段である。このような手術が必要となる病態は多岐にわたる。肺移植の最も一般的な適応症は、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、および肺高血圧症や肺動脈性肺高血圧症を含む肺血管疾患である。[ 2 ]
患者の呼吸器疾患の重症度に関わらず、特定の既往症により、肺移植の適応とならない場合があります。肺移植を受ける絶対的禁忌には以下が含まれます。[ 2 ]
肺移植の候補者は、呼吸器専門医、移植外科医、プライマリケア医、呼吸リハビリテーション専門家を含む医療チームによって選考および評価されます。一般的に、肺移植の対象となるには、候補者は2年以内に肺疾患で死亡するリスクが50%以上と推定され、移植後の生存率が少なくとも80%である必要があります。[ 2 ]
臓器移植の歴史は、移植拒絶反応のために失敗に終わったいくつかの試みから始まった。1940年代と1950年代にウラジミール・デミホフやヘンリー・メトラス[ 3 ]を含むさまざまな研究者による動物実験により、この手順が技術的に可能であることが初めて実証された。ミシシッピ大学のジェームズ・ハーディは、 1963年6月11日に最初の人間の肺移植を行った[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。片肺移植後、後に殺人犯として有罪判決を受けたジョン・リチャード・ラッセル[ 7 ]と判明した患者は18日間生存した。1963年から1978年にかけて、拒絶反応と気管支吻合部の治癒（すなわち気管支通路の再接続）の問題により、肺移植の試みが複数回失敗した。人工心肺装置の発明と、シクロスポリンなどの免疫抑制剤の開発が相まって初めて、肺などの臓器移植が患者の回復の見込みがかなり高くなった。[ 8 ]
肺移植手術で最初に成功したのは、 1981年にスタンフォード大学のブルース・ライツ博士が特発性肺高血圧症の女性に対して行った心肺移植でした。[ 9 ] [ 10 ] 1980年代のその後の進歩により、胸部外科医のジョエル・クーパーが初の単肺移植と両肺移植を行いました。クーパーは1983年に初の長期単肺移植（患者のトム・ホール）、1986年に初の長期両肺移植（アン・ハリソン）、1988年に嚢胞性線維症患者に対する初の長期両肺移植を成功させました。[ 11 ] [ 12 ]
1988年、アイルランドのスライゴ県出身のヴェラ・ドワイヤーさんは、不可逆性の慢性線維性肺疾患と診断されました。同年、彼女は英国で片肺移植を受けました。2018年11月、ドワイヤーさんはダブリンのマター病院で行われたイベントで、片肺移植を受けた世界で最も長く生存している患者として認められました。[ 13 ] [ 14 ]彼女は移植から33年後の2021年に亡くなりました。[ 15 ]
2021年、カリフォルニア州ロサンゼルスのシダーズ・サイナイ医療センターのチームは、世界初のロボット支援肺移植手術を完了し、低侵襲手術を可能にした。[ 16 ]
ジェームズ・ハーディが行った最初の肺移植手術は、2023年に発行されたアメリカン・イノベーション・ダラー・ミシシッピ硬貨に記念として刻まれている。[ 17 ]
肺移植の理想的なドナー（生体または死体）は、55歳未満で、胸部X線検査が正常で、肺のガス交換が正常で、胸部外傷の既往がなく、誤嚥（胃の内容物が肺に漏れること）や敗血症がなく、肺疾患や肺の炎症の兆候がなく、活動性の肺感染症がなく、過去に心肺手術を受けておらず、喫煙していない（または喫煙歴が限られている（一部の施設では20パックイヤー未満と定義されている））人で、レシピエントとABO血液型が適合し、レシピエントと適切なサイズの肺（ドナーの肺がレシピエントの胸腔に収まる必要がある）を持っている人である。[ 2 ] 70歳以上のドナーから厳選された肺を使用した場合、若いドナーの肺を使用した場合と比較して、レシピエントの生存率と肺機能は同程度である。[ 2 ]ドナーの肺は、レシピエントに移植する前に外科的にサイズを小さくすることで、サイズを合わせることができる場合がある。ほとんどのドナーは理想的なドナーの基準をすべて満たしているわけではないが、それでも個々のケースに基づいて選ばれる。[ 2 ]
移植センターは移植候補者の基準を自由に設定できますが、いくつかの要件は一般的に合意されています。[ 18 ]
肺移植の対象となる患者は、全体的な健康状態と移植手術への適性を評価するために、広範な医学的検査を受ける。[ 21 ]
2005 年以前は、米国内のドナー肺は、臓器共有ネットワーク (UNOS)によって移植リストに登録されている患者に先着順で割り当てられていました。これは、12 歳以上の肺移植希望者に患者の健康状態のさまざまな指標を考慮した肺割り当てスコア(LAS) が割り当てられる現在のシステムに置き換えられました。新しいシステムでは、患者が移植リストに登録されている期間ではなく、必要性の緊急性に基づいてドナー肺が割り当てられます。12 歳未満の患者は、移植待機リストに登録されている期間に基づいて引き続き優先順位が与えられます。リストに登録されている期間の長さは、複数の患者が同じ肺割り当てスコアを持っている場合の決定要因にもなります。[ 22 ]
肺葉移植とは、生体または死体ドナーの肺の一部を切除し、レシピエントの病んだ肺と置き換える手術です。生体ドナーの場合、この手術では2人の異なるドナーから肺葉の提供を受け、レシピエントの両側の肺を置き換えます。適切なスクリーニングを受けたドナーは、肺容量の減少にもかかわらず、通常の生活の質を維持できるはずです。死体肺葉移植の場合、ドナーがレシピエントよりも大きい場合は、1人のドナーから両方の肺葉を提供できます。[ 23 ]
多くの患者は、健康な肺1個の移植によって救われる可能性がある。移植される肺は通常、脳死と宣告されたドナーから提供される。[ 24 ]
患者によっては両肺の移植が必要となる場合があります。これは特に嚢胞性線維症の患者に当てはまります。なぜなら、嚢胞性線維症患者の肺には細菌が繁殖していることが多く、片方の肺だけを移植した場合、元の肺に存在する細菌が移植された肺に感染する可能性があるからです。
呼吸器疾患の患者の中には、心臓移植が必要となる重度の心臓疾患を併発している場合もある。このような患者は、肺と心臓の両方をドナーからの臓器に置き換える手術によって治療することができる。[ 25 ]
この特に複雑な例として、メディアでは「ドミノ移植」と呼ばれているものがある。1987年に初めて行われたこのタイプの移植では、通常、レシピエントAに心臓と肺を移植し、レシピエントA自身の健康な心臓を摘出してレシピエントBに移植する。[ 26 ]
手術の詳細は移植の種類によって異なりますが、これらの手順すべてに共通する手順が多数あります。移植外科医は、レシピエントに手術を行う前に、ドナーの肺に損傷や疾患の兆候がないか検査します。肺が承認された場合、レシピエントはIVラインとパルスオキシメトリーを含むさまざまなモニタリング機器に接続されます。患者には全身麻酔が施され、機械が呼吸を代行します。[ 27 ]
患者の術前準備には約1時間かかります。片肺移植は約4～8時間、両肺移植は約6～12時間かかります。過去に胸部手術を受けたことがあると、手術が複雑になり、さらに時間がかかる場合があります。[ 27 ]
片肺移植では、肺機能の悪い方の肺が移植対象として選ばれます。両肺の機能が同等の場合、左肺を切除する場合のように心臓を迂回する必要がないため、通常は右肺が摘出対象として選ばれます。[ 18 ]
片肺移植では、ドナー肺の検査と患者へのドナー肺の受け入れ決定が下された後にプロセスが開始されます。一般的に、肩甲骨の下から胸部を一周する切開が行われ、胸骨の近くで終了します。別の方法として、胸骨の下を切開する方法もあります。[ 28 ]片肺移植の場合、肺は虚脱され、肺内の血管が結紮され、気管支管で肺が摘出されます。ドナー肺が配置され、血管と気管支管が再接続され、肺が再膨張されます。肺が満足できる状態であることを確認し、新しい肺に残っている血液や粘液を除去するために、気管支鏡検査が行われます。外科医が肺の機能に満足したら、胸部の切開部が閉じられます。
両肺移植（両側移植とも呼ばれる）は、順次、一括、または同時に行うことができます。順次の方が一括よりも一般的です。[ 18 ]
移植プロセスは、ドナー肺の検査と移植の決定が下された後に開始されます。次に、患者の脇の下から胸骨まで切開し、反対側の脇の下まで戻ります。これは、クラムシェル切開として知られています。別の方法として、両側前胸郭切開を行うこともできます。[ 29 ]手術中、肺移植は、体外式膜型人工肺、心肺バイパス（人工心肺装置）を使用するか、機械的循環補助なしで行うことができます。重度の肺高血圧、血行動態の不安定性、または片肺換気に耐えられない場合は、手術中の機械的循環補助が必要になることがあります。[ 30 ]連続移植の場合、最も肺機能の低いレシピエントの肺を虚脱させ、血管を結紮し、対応する気管支で切断します。次に新しい肺を移植し、血管を再吻合（再接続）します。もう一方の肺を移植する前に、気管支吻合が良好であることを確認するために気管支鏡検査を行います。
手術直後、患者は集中治療室に入院し、通常数日間モニタリングされます。呼吸を補助するために人工呼吸器が装着されます。栄養ニーズは通常、完全静脈栄養によって満たされますが、場合によっては経鼻胃管で栄養補給が十分です。余分な体液を排出するために胸腔ドレーンが挿入されます。患者はベッドに拘束されるため、尿道カテーテルが使用されます。モニタリングと薬剤投与のために、首と腕にIVラインが使用されます。 [ 27 ] 数日後、合併症がなければ、患者はさらなる回復のために一般病棟に移されることがあります。肺移植後の平均入院期間は通常1～3週間ですが、合併症がある場合はより長い期間が必要になる場合があります。[ 27 ]この段階の後、患者は通常、体力を回復するために約3か月間リハビリテーションジムに通う必要があります。軽いウェイト、エアロバイク、トレッドミル、ストレッチなどはすべてリハビリテーションプログラムの一部です。術後リハビリテーションは移植患者の転帰にとって非常に重要であり、20世紀後半から進化してきました。[ 31 ]
手術後には、いくつかの副作用が生じる可能性があります。手術中に肺への特定の神経接続が切断されるため、移植を受けた患者は咳をしたい衝動を感じたり、新しい肺がうっ血していることを感じたりすることができません。そのため、肺から分泌物を排出するために、意識的に深呼吸をして咳をする必要があります。 [ 32 ]通常は心拍数を調節する迷走神経が切断されるため、心拍数は運動に対する反応が遅くなります。 [ 33 ]また、声帯を調整する神経が損傷する可能性があるため、声の変化に気づく場合もあります。[ 33 ]
証拠によれば、運動は肺移植後の成人の身体的回復を早め、移植前と移植後の両方で身体活動不足による障害を最小限に抑えるのに役立つ可能性がある。[ 34 ]しかし、この種の集団でどのように運動を行うべきかについての詳細なガイドラインはない。[ 34 ]
2021年のシステマティックレビューの結果では、この集団における運動の効果は依然として非常に疑わしいと結論付けられています。[ 34 ]一部の研究では運動による効果が報告されていますが、他の研究では同じ結論には至っていません。[ 34 ]それにもかかわらず、このシステマティックレビューに含まれる論文では、筋力の向上、骨密度の増加、および6MWTの改善が報告されています。[ 34 ]
あらゆる外科手術と同様に、出血や感染のリスクがあります。移植された肺自体が適切に治癒して機能しない場合もあります。移植された肺の10%は、外科的気道接続部の部分的裂傷（離開）を起こします。[ 2 ]患者の体の大部分が外気にさらされているため、敗血症の可能性があり、予防的に抗生物質が投与されます。その他の合併症には、免疫抑制剤によるリンパ腫の一種である移植後リンパ増殖性疾患、胃や食道の炎症や潰瘍などの胃腸障害があります。
移植拒絶反応は、手術直後だけでなく、患者の生涯を通じて深刻な懸念事項です。移植された肺は他人から提供されたものであるため、レシピエントの免疫系はそれを侵入者とみなし、中和しようとします。[ 2 ]
拒絶の兆候には以下が含まれます: [ 28 ]
移植拒絶反応とそれに続く新しい肺または肺への損傷を防ぐために、患者は免疫抑制剤の投与を受ける必要があります。拒絶反応のリスクを軽減するために、通常は複数の免疫抑制剤を併用する必要があります。免疫抑制療法は通常、シクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬、低用量グルココルチコイド、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルなどの細胞周期阻害薬から構成されます。[ 2 ]肺移植後には、免疫介在性臓器拒絶反応を防ぐための維持免疫抑制が普遍的に行われます。[ 2 ]バシリキシマブは、移植直前および直後の期間における第一選択の免疫抑制剤です。[ 2 ]
臓器拒絶反応を防ぐために必要な免疫抑制剤には、いくつかのリスクも伴います。これらの薬剤は、体の免疫反応を起こす能力を低下させることで、感染症のリスクも高めます。このような感染症を治療または予防するために、抗生物質が処方されることがあります。逆に、感染症は拒絶反応のリスクを高める可能性があります。 [ 35 ]また、特定の薬剤には、腎毒性やその他の潜在的に有害な副作用がある場合もあります。これらの副作用を軽減するために、他の薬剤が処方されることもあります。患者が薬剤に対してアレルギー反応を起こすリスクもあります。これらの薬剤の利点と潜在的なリスクのバランスを取るために、綿密な経過観察が必要です。
移植手術後1年を超えて拒絶反応の症状が繰り返し起こる慢性拒絶反応は、患者の約50%にみられる。[ 36 ]このような慢性拒絶反応は、閉塞性細気管支炎、あるいは頻度は低いものの動脈硬化症として現れる。[ 36 ]
肺移植後の生存期間の中央値は 6.7 年です。[ 2 ]肺移植を受けた患者の 17% ががんで死亡し、最も多いのは肺がんまたはリンパ増殖性疾患です。慢性免疫抑制、過去の喫煙、および移植を受けた患者の慢性肺疾患はすべて、このがんリスクに寄与すると考えられています。[ 2 ]慢性肺移植片機能不全 (CLAD) は、移植された肺の免疫介在性炎症の一種であり、移植失敗、再肺移植の必要性、死亡など、肺移植後の予後不良と関連しています。[ 2 ] CLAD の発生率は、移植後 5 年以内に 50% です。[ 2 ]
虚弱は肺移植後の予後不良と関連しているが、移植前の肺リハビリテーションによってこのリスクは軽減される可能性がある。[ 2 ]肥満も肺移植後の合併症のリスク因子となる可能性があるが、体脂肪量（または体脂肪分布）の方が予後予測因子として優れていると主張する人もいる。[ 2 ]
2019年に米国で行われた約1万人の肺移植患者を対象としたコホート研究では、移植後1年目から開始する免疫抑制療法として、ミコフェノール酸モフェチル＋タクロリムス（生存期間中央値7.1年）の代わりにシロリムス＋タクロリムス（生存期間中央値8.9年）を使用した場合、長期生存率が有意に改善することが示されました。シロリムスは移植後少なくとも3～12ヶ月経過するまで投与されないため、これらの生存期間中央値の推定値は移植後1年間生存することを条件としています。[ 37 ] 周術期管理、手術手技、術後リハビリテーションの進歩により、20世紀後半以降、肺移植は改善され、5年生存率は60～70%にまで上昇しています。[ 38 ]