量的形質遺伝子座

量的形質遺伝子座 （QTL ）は、生物集団の表現型における量的形質の変異と相関する遺伝子座（ DNAの一部）です。^{[1] QTLは、どの分子マーカー（} SNPやAFLPなど）が観察された形質と相関するかを特定することによってマッピングされます。これは、形質の変異を引き起こす実際の遺伝子を特定するための初期段階となることがよくあります。

量的形質遺伝子座( QTL )は、特定の表現型形質と関連するDNA領域であり、その程度はさまざまで、多遺伝子効果、つまり 2 つ以上の遺伝子とその環境の産物に起因する可能性があります。 ^[2]これらの QTL は、異なる染色体上に見つかることがよくあります。表現型形質の変動を説明する QTL の数は、形質の遺伝的構造を示しています。これは、植物の高さが、効果の小さい多数の遺伝子によって制御されていること、または効果の大きい少数の遺伝子によって制御されていることを示している可能性があります。^{[引用が必要]}

通常、QTL は、離散形質 (2 つ以上の形質値を持つ形質、たとえば人間の赤毛、劣性形質、メンデルが実験で使用した滑らかなエンドウ豆としわのあるエンドウ豆など) ではなく、連続形質(連続的に変化する形質、たとえば身長など) の基礎となります。

さらに、1つの表現型特性は通常、多くの遺伝子によって決定されます。その結果、多くのQTLが1つの特性に関連付けられます。QTLのもう1つの用途は、特性の基礎となる候補遺伝子を特定することです。この領域内の任意の遺伝子のDNA配列は、機能がすでにわかっている遺伝子のDNAデータベースと比較することができ、この作業はマーカー支援による作物の改良に不可欠です。^[3]

メンデルの遺伝は20世紀初頭に再発見された。メンデルの考えが広まるにつれ、遺伝学者たちはメンデルの単一因子の遺伝の法則をダーウィンの進化論と結び付け始めた。初期の遺伝学者にとって、体の大きさなどの形質の滑らかな変異（すなわち不完全優性）が単一遺伝因子の遺伝によって引き起こされることはすぐには明らかではなかった。ダーウィン自身は、観賞用鳩の近親交配された特徴がメンデルの法則に従って遺伝することを観察していたが（ダーウィンは観察したときにメンデルの考えを実際に知っていたわけではないが）、観賞用鳩の飼育者によって選択されたこれらの特徴が同様に自然界の量的変異を説明できるかどうかは明らかではなかった。^[4]

ウィリアム・アーネスト・キャッスルがメンデルの遺伝法則とダーウィンの種分化理論を統合しようとした初期の試みでは、種が新しいメンデル因子を獲得すると、種は互いに異なるようになるという考えが引き合いに出された。 ^[5]キャッスルの結論は、実験室で研究でき、メンデルの遺伝パターンを示す新しい形質は野生型からの大きな逸脱を反映しているという観察に基づいており、キャッスルはそのような特徴の獲得が種分化を特徴付ける「不連続な変異」の基礎であると信じていた。^[5]ダーウィンは類似した突然変異の特徴の遺伝について論じたが、それを種分化の要件として引き合いに出したことはなかった。^[4]その代わりに、ダーウィンは繁殖集団におけるそのような特徴の出現を、繁殖集団内で突然変異がランダムに起こり得る証拠として用いた。これは、自然界における彼の選択モデルの中心的前提である。^[4]キャッスルはその後、キャリアの中で、小さな変異が時間の経過とともに種分化に寄与することを許容するように種分化モデルを改良した。彼はまた、実験室でラットの集団を選択的に繁殖させ、数世代にわたってフード付きの表現型を獲得することによってこの点を実証することができた。^[6]

キャッスルの試みは、おそらく科学文献において、連続的な基礎的変異を持つ形質を人工的に選択することによって進化を誘導する最初の試みであったが、この手法は、体の大きさや穀物の収量などの形質に量的変異を示す集団から好ましい特徴を持つ家畜や植物を得るために、農業の発展において以前から広く採用されていた。^[要出典]

キャッスルの研究は、最近再発見されたメンデル遺伝の法則とダーウィンの進化論を統合しようとした最初の研究の 1 つでした。それでも、複雑な形質の進化に関する理論的枠組みが広く公式化されるまでには、ほぼ 30 年かかりました。^{[7]キャッスルのもとで訓練を受けた大学院生の}セウォール・ライトは、連続変異の進化理論の初期の要約で、量的自然変異の遺伝的基礎に関する当時の考えを次のように要約しています。「遺伝学の研究が進むにつれて、より小さな違いがメンデル化することがわかり、十分に調査されたあらゆる形質は、多くの要因によって影響を受けることが判明しました。」^[7]ライトらは、過去 30 年間にわたって研究されてきた集団遺伝学の理論を公式化し、そのような形質がどのように遺伝し、独自の特徴を持つ安定した繁殖集団を生み出すのかを説明しました。今日の量的形質遺伝学は、家族や集団における遺伝子型と表現型の統計的関係に関するライトの観察を活用して、特定の遺伝的特徴が自然集団と派生集団の変異にどのように影響するかを理解しています。^[要出典]

多因子遺伝とは、2つ以上の遺伝子に起因し、定量的に測定できる表現型特性（形質）の遺伝を指します。多因子遺伝とは、環境との相互作用も含む多因子遺伝を指します。単一遺伝子形質とは異なり、多因子形質はメンデル遺伝（離散カテゴリ）のパターンに従いません。代わりに、その表現型は通常、ベル曲線で示される連続勾配に沿って変化します。^[8]

多遺伝子形質の例としては、人間の肌の色のバリエーションが挙げられます。人の自然な肌の色を決定する要因となる遺伝子は複数あるため、そのうちの 1 つの遺伝子のみを変更すると、肌の色がわずかに変化したり、SLC24A5などの場合には中程度に変化したりすることがあります。遺伝的要素を伴う疾患の多くは多遺伝子性であり、自閉症、がん、糖尿病など、数多くの疾患が含まれます。ほとんどの表現型特性は、複数の遺伝子の相互作用の結果です。^[要出典]

多因子遺伝性疾患は、入院や何らかの特別なケアを必要とするヒトの遺伝性疾患の大部分を占めると言われている。^{[9] [10]}

環境と遺伝的要因の両方によって制御される形質は、多因子形質と呼ばれます。通常、病気以外の多因子形質は、身長、 ^[9]、肌の色、体重など、生物、特に人間の生物において連続的な特徴として見られるものになります。 ^[11]これらの表現型はすべて、遺伝子と環境の影響の間の多大なやり取りによって複雑になっています。^[9]上記の身長や肌の色などの形質の連続的な分布は、優性および劣性の典型的なパターンを示さない遺伝子の作用を反映しています。代わりに、関係する各遺伝子座の寄与は加算的であると考えられています。著者は、この種の遺伝を多遺伝子性、または量的遺伝と区別しています。^[12]

したがって、多遺伝子形質の性質上、遺伝は単純な一元交雑種や二元交雑種と同じパターンには従いません。^[10]多遺伝子遺伝は、多くの遺伝子座におけるメンデル遺伝として説明でき、^[9]正規分布する形質をもたらします。n が関与する遺伝子座の数である場合、 ( a + b ) ²ⁿの二項展開の係数は、すべてのn個の対立遺伝子の組み合わせの分布頻度を与えます。n の値が十分に高い場合、この二項分布は正規分布に似始めます。この観点から、病気の状態は、ある閾値を超えると分布の端の 1 つに明らかになります。閾値を超えて平均から離れるほど、病気の状態の重症度が増すことが予想されます。^[12]

疾患状態を引き起こす突然変異は劣性であることが多いため、疾患が表現型として発現するには、両方の対立遺伝子が突然変異している必要があります。疾患または症候群は、複数の遺伝子座における突然変異対立遺伝子の発現の結果である場合もあります。環境要因の有無にかかわらず、複数の遺伝子が関与している場合、その疾患は多因子遺伝の結果であると言えます。^{[引用が必要]}

交配に関与する遺伝子の数が多いほど、遺伝子型の分布は正規分布、つまりガウス分布に近くなります。 ^{[9]これは、多因子遺伝が多遺伝子性であり、遺伝子頻度は多雑種}メンデル交配によって予測できることを示しています。表現型頻度は、特に環境要因によって複雑化している場合は、別の問題です。^{[引用が必要]}

多因子疾患を定義するために多遺伝子遺伝のパラダイムが使われてきたが、これには多くの異論があった。ターンペニー（2004）は、単純な多遺伝子遺伝ではI型糖尿病の発症などの一部の疾患を説明できないこと、そしてこのような場合にはすべての遺伝子が同等の寄与をしているとは考えられないことを論じている。^[12]

多遺伝子遺伝の仮定は、関係するすべての遺伝子座が病気の症状に等しく寄与するというものである。この結果、遺伝子型の正規分布（ガウス分布）がもたらされるはずである。そうでない場合、その病気に対して多遺伝子遺伝の考えは支持されない。^{[引用が必要]}

上記は遺伝的要素と環境的要素の両方を持つ疾患のよく知られた例です。他の例としては、湿疹や皮膚炎などのアトピー性疾患、^[9] 二分脊椎（開いた背骨）、無脳症（開いた頭蓋骨）などがあります。^[13]

統合失調症は生物精神科医によって多因子遺伝であると広く信じられているが、確実に特定された特徴的な遺伝子マーカーはない。^[要出典]

患者の兄弟姉妹が病気にかかっていることが判明した場合、その病気は遺伝性である可能性が高く^{[引用が必要]}、患者も遺伝キャリアである可能性があります。これだけでは十分ではなく、遺伝のパターンがメンデル遺伝ではないことも証明する必要があります。多因子遺伝の結論を出すには、数十、数百の異なる家系図を調べる必要があります。これには数年かかることがよくあります。^{[引用が必要]}

もし多因子遺伝が事実であるならば、いとこや遠い親戚にその病気がある場合のみ、患者が病気にかかる可能性は低くなります。^{[13]多因子遺伝性疾患は家族内で発生する傾向がありますが、遺伝は単純な}一元交雑や二元交雑と同じパターンには従いません。^[10]

遺伝的原因が疑われ、病気について他にほとんど何も分かっていない場合、病気の表現型発現に関与する遺伝子の数は正確には不明です。それが判明したら、次の疑問に答えなければなりません。2 人の人物が必要な遺伝子を持っている場合、なぜ両者の発現に違いがあるのでしょうか。一般的に、2 人の個人を区別するものは環境要因である可能性が高いです。このような遺伝パターンを判定するために必要な遺伝子調査は複雑な性質を持っているため、病因を判定するために最初に選択される調査方法ではありません。^{[引用が必要]}

ゲノムが知られている生物の場合、特定された領域内の遺伝子のうち、その機能が問題の形質と関連がないことがある程度確実であることがわかっている遺伝子を除外しようとするかもしれません。ゲノムが利用できない場合は、特定された領域の配列を決定し、通常は他のゲノム内の既知の機能を持つ遺伝子との類似性によって遺伝子の推定機能を決定するという選択肢があります。これは、ユーザーが一次配列を入力し、さまざまな生物の遺伝子のBLASTデータベース内で類似の配列を検索できるオンラインツールであるBLASTを使用して行うことができます。表現型形質の基礎となるのは実際の遺伝子ではなく、むしろ遺伝子と密接に関連するDNA領域であることがよくあります^[14]

QTLマッピングを使用する統計遺伝学者のもう一つの関心は、表現型特性の根底にある遺伝子構造の複雑さを決定することです。例えば、彼らは表現型が多くの独立した遺伝子座によって形作られているのか、それとも少数の遺伝子座によって形作られているのか、そしてそれらの遺伝子座が相互作用しているかどうかを知ることに興味があるかもしれません。これにより、表現型がどのように進化しているかに関する情報が得られます。^[15]

最近の開発では、古典的なQTL解析がDNAマイクロアレイによる遺伝子発現プロファイリングと組み合わされました。このような発現QTL（eQTL）は、多くの場合、疾患関連遺伝子の発現に対するシスおよびトランス制御要素を記述します。 ^[16]観察されたエピスタシス効果は、代謝経路および科学文献データベースと相互作用する遺伝子座内の遺伝子のクロス検証によって原因遺伝子を特定するために有益であることがわかりました。^[要出典]

QTL マッピングの最も簡単な方法は、マーカー遺伝子座における分散分析 ( ANOVA 、"マーカー回帰" と呼ばれることもある) です。この方法では、戻し交配において、2 つのマーカー遺伝子型グループの平均を比較するためにt 統計量を計算します。2 つ以上の遺伝子型が考えられる他の種類の交配 (インタークロスなど) では、より一般的な形式の ANOVA を使用し、いわゆるF 統計量を提供します。QTL マッピングの ANOVA アプローチには、3 つの重要な弱点があります。まず、QTL の位置と QTL 効果の推定値が別々に得られないことです。QTL の位置は、どのマーカーが遺伝子型グループ平均間で最大の差を与えるかを調べることによってのみ示され、マーカーでの見かけの QTL 効果は、マーカーと QTL 間の組み換えの結果として、真の QTL 効果よりも小さくなります。次に、マーカーで遺伝子型が欠落している個体を除外する必要があります。第三に、マーカーの間隔が広い場合、QTL はすべてのマーカーからかなり離れている可能性があり、QTL 検出の力が低下します。^{[引用が必要]}

ランダーとボットスタインは、マーカー遺伝子座における分散分析の3つの欠点を克服する区間マッピングを開発した。^{[17]区間マッピングは現在、実験的交配におけるQTLマッピングの最も一般的なアプローチである。この方法は、分類されたマーカーの}遺伝子地図を利用し、分散分析と同様に、単一のQTLの存在を前提とする。区間マッピングでは、各遺伝子座が一度に1つずつ考慮され、特定の遺伝子座が真のQTLであるというモデルのオッズ比の対数（LODスコア）が計算される。オッズ比は、実験的交配における各個体の表現型とマーカー遺伝子型との間のピアソン相関係数に関連している。^[18]

「区間マッピング」という用語は、2 つのマーカー (「マーカー ブラケット」と表示されることが多い) 内の QTL の位置を推定するために使用されます。区間マッピングは、もともと最大尤度に基づいていますが、単純回帰法でも非常に良好な近似値が得られます。^{[引用が必要]}

QTLマッピングの原則は以下のとおりです。1) 表現型とマーカー遺伝子型に関する観測データから、特定のパラメータセット（特にQTL効果とQTL位置）の尤度を計算できます。2) 尤度が最も高いパラメータの推定値が得られます。3) 有意性閾値は順列検定によって確立できます。^[19]

量的形質遺伝子座 (QTL) を検出する従来の方法は、単一の QTL モデルと QTL がないと仮定したモデルの比較に基づいています。たとえば、「区間マッピング」法^[20]では、単一の推定 QTL の可能性がゲノム上の各位置で評価されます。ただし、ゲノム上の他の場所にある QTL は干渉効果を持つ可能性があります。その結果、検出力が損なわれ、QTL の位置と効果の推定に偏りが生じる可能性があります (Lander および Botstein 1989、Knapp 1991)。存在しないいわゆる「ゴースト」QTL が出現することもあります (Haley および Knott 1992、Martinez および Curnow 1992)。したがって、複数の QTL モデルを使用することで、複数の QTL をより効率的かつ正確にマッピングできます。^[21]複数のQTLが形質に寄与するQTLマッピングを扱うための一般的なアプローチの1つは、ゲノムを繰り返しスキャンし、QTLが特定されるたびに既知のQTLを回帰モデルに追加することである。複合区間マッピングと呼ばれるこの方法は、単一QTLアプローチよりもQTLの位置と効果サイズの両方をより正確に決定し、特にマッピング集団内の遺伝子型間の相関の影響が問題となる可能性のある小さなマッピング集団では特に有効である。^[要出典]

この方法では、マーカー遺伝子座のサブセットを共変量として使用して区間マッピングを実行します。これらのマーカーは、リンクされた QTL を考慮し、残差変動を減らすことで、区間マッピングの解像度を高めるために他の QTL のプロキシとして機能します。CIM の主な問題は、共変量として機能する適切なマーカー遺伝子座の選択に関するものです。これらを選択すると、CIM はモデル選択問題を 1 次元スキャンに変換します。ただし、マーカー共変量の選択は解決されていません。当然のことながら、適切なマーカーは真の QTL に最も近いものであり、これらを見つけることができれば、QTL マッピング問題はいずれにしても完了します。

包括的複合間隔マッピング（ICIM）もQTLマッピングの潜在的な方法として提案されている。^[22]

ファミリーベースのQTLマッピング、またはファミリー家系図ベースのマッピング（連鎖と関連性マッピング）は、単一のファミリーではなく複数のファミリーを対象とします。ファミリーベースのQTLマッピングは、実験的な交配が難しい遺伝子のマッピングの唯一の方法でした。しかし、いくつかの利点があるため、現在、植物遺伝学者はヒト遺伝学で開拓された方法のいくつかを取り入れようとしています。^[23]ファミリー家系図ベースのアプローチの使用が議論されています（Bink et al. 2008）。ファミリーベースの連鎖と関連性は、成功裏に実装されています（Rosyara et al. 2009）^[24]

• Bink MCAM、Boer MP、ter Braak CJF、Jansen J、Voorrips RE、van de Weg WE: 血統のある植物集団における複雑な形質のベイズ分析。

ユーフィティカ2008、161：85–96。

• Rosyara UR、JL Gonzalez-Hernandez、KD Glover、KR Gedye、JM Stein。2009。小麦の Fusarium 斑点病に対する耐性を持つ植物育種集団における量的形質遺伝子座の家族ベースマッピングの実例 Theoretical Applied Genetics 118:1617–1631
• ガルニエ、ソフィー、トゥルオン、ヴィン、単球におけるシス発現量的形質遺伝子座のゲノムワイドハプロタイプ解析 [1]

• eXtension.org の植物育種とゲノミクス
• INTERSNP – 症例対照SNPデータのゲノムワイド相互作用解析（GWIA）と量的形質の解析のためのソフトウェア
• 量的形質遺伝子座の精密マッピング
• QTL 地図製作者
• 複合特性コンソーシアム
• 定量的形質マッピングのための統計的枠組み
• ジーンネットワーク
• グリッドQTL
• QTLディスカッションフォーラム
• QTL解析を含む遺伝子解析用コンピュータプログラムのリスト
• 量的形質遺伝子座 (QTL) 分析 @ Scitable
• 量的形質遺伝子座のマッピング
• 量的形質遺伝子座とは何か？ –ウォーリック大学