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| エイリアス | PDE5A、CGB-PDE、CN5A、PDE5、ホスホジエステラーゼ5A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603310; MGI : 2651499;ホモロジーン: 842;ジーンカード：PDE5A; OMA :PDE5A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 3.1.4.35 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ5型は、ホスホジエステラーゼクラスの酵素（EC 3.1.4.17）です。この酵素はさまざまな組織に存在し、最も顕著なのは陰核海綿体と陰茎海綿体、および網膜です。[5]また、最近では心血管系において重要な役割を果たしていることも発見されました。
網膜の桿体と錐体の光受容細胞を含むいくつかの組織に存在するホスホジエステラーゼ（PDE）アイソザイムは、 cAMPとcGMPの加水分解を触媒する環状ヌクレオチドPDEの大きなファミリーに属します。[6] [7]
薬物作用の分子標的としてのPDEへの関心は、テオフィリンなどの非選択的阻害剤に起因する副作用なしに選択されたアイソザイムの強力な阻害を提供するアイソザイム選択的PDE阻害剤の開発とともに高まっています。[8] [9]
シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アバナフィルは、ザプリナストやその他の初期の PDE5 阻害剤よりもはるかに強力で選択性の高い PDE5 阻害剤です。
PDE5の作用
PDE5 は cGMP を受容して分解する酵素です。シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルは、PDE5 の触媒部位に結合するこの酵素の阻害剤です。両方の阻害剤は高い親和性と特異性で結合し、アロステリック部位への cGMP の結合は、触媒部位での PDE5 阻害剤の結合を刺激します。阻害剤の結合と触媒阻害の速度論は、 2 つの PDE5コンフォーマーの存在を示唆しており、ネイティブゲル電気泳動の結果は、 PDE5 が 2 つの明らかに異なるコンフォーマー、つまり拡張コンフォーマーとよりコンパクトなコンフォーマーで存在することを明らかにしています。
PDE5 活性は、急速に可逆的な酸化還元スイッチによって調整されます。PDE5 の化学的還元により、酵素機能の自己阻害が緩和され、アロステリック cGMP 結合活性は 10 倍、触媒活性は約 3 倍増加します。アロステリック cGMP 結合に対する酸化還元効果は、分離された調節ドメインで発生します。PDE5 または分離された調節ドメインの還元状態の変化は、リン酸化によって引き起こされるものと同様の明らかな構造変化と関連しています。
PDE5の組織分布
PDE5 はヒトの大腸細胞および腸組織で発現しており、その活性はこれらの細胞内の cGMP レベルによって制御されます。このレベルは GCC 活性化によって増加します。これはおそらく、cGMP が PDE5 の N 末端の GAF ドメインに結合することで起こり、酵素のアロステリック活性化を引き起こします。
E4021 の作用機序は、桿体 PDE6 の非活性化型と活性化型の両方に及びます。これは、両方の状態が、PDE5 選択的阻害剤が光受容細胞のシグナル伝達経路をどのように変化させるかを理解する上で関連しているためです。PDE5 選択的阻害剤は、PDE5 を他のほとんどの PDE アイソフォームから適切に区別する可能性があります。
PDE5 は、ヒト海綿体平滑筋に加えて、血小板、血管および内臓平滑筋、骨格筋などの他の組織にも低濃度で存在します。シルデナフィルによるこれらの組織での PDE5 の阻害は、in vitro で観察される一酸化窒素の血小板抗凝集活性の増強、in vivo での血小板血栓形成の阻害、in vivo での末梢動脈静脈拡張の阻害の根拠である可能性があります。
免疫組織学的には、PDE5 は心臓細胞の筋節 Z ディスクに局在することが示されていますが、細胞質にも拡散して存在しています。[10] PDE5 の発現増加は肥大性疾患でも測定されており、酸化ストレスと関連付けられており、PDE5 阻害は心不全に有益な効果を示しています。[11] ある実験では、マウスの心筋細胞が心筋梗塞を起こした後、PDE5 過剰発現が病理学的リモデリングの悪化に寄与していることがわかりました。[12]心不全における PDE5 の役割と、PDE5 阻害剤を含む心臓治療は、実験室研究と臨床研究の両方で主要な焦点となっています。[13]
PDE5阻害薬
最も一般的に使用されているPDE5阻害剤は、シルデナフィル（バイアグラ）[14] 、 バルデナフィル（レビトラ）[15] 、 タダラフィル（シアリス）[16]、アバナフィル（ステンドラ） [17]です。
PDE5阻害剤は、勃起不全の第一選択治療薬として日常的に処方されるものではありません。これは、脱毛、頭痛、吐き気などの望ましくない副作用を引き起こすためです。勃起不全は、多くの場合、病気の心因性原因を特定して対処することで、非薬理学的に治療することができます。[18]
HIV の治療に使用されるアタザナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を服用している患者に勃起不全の治療薬として PDE5 阻害剤を処方する場合は、特に注意が必要です。プロテアーゼ阻害剤と PDE5 阻害剤を併用すると、PDE5 阻害剤の濃度が大幅に上昇することが予想され、低血圧、視覚変化、持続勃起症など、PDE5 阻害剤に関連する有害事象が増加する可能性があります。[要出典]
PDE5阻害薬は、血管疾患、神経障害、さらには心理的原因など、勃起不全の原因に関係なく、男性に有効です。 [要出典] PDE5阻害薬は、頭痛、ふらつき、めまい、顔面紅潮、鼻づまり、視覚変化など、多くの副作用を引き起こす可能性があります。[要出典] 2011年、米国食品医薬品局（FDA）は、cGMP製造および包装に関連する規制に関する追加のガイダンスを発行しました。[19]
シルデナフィル
シルデナフィル（バイアグラとして販売）は、市場で最初のPDE5阻害剤でした。1989年に高血圧の治療薬として最初に開発されましたが、効果的なPDE5阻害剤としての二次的な用途があることが判明し、これを使用すると男性が興奮後に勃起が強くなることを可能にしました。FDAは1998年3月27日にバイアグラを承認しました。 [20]ファイザー社 が発見したシルデナフィルは、陰茎海綿体中のcGMPの分解を担うcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の強力かつ選択的な阻害剤です。つまり、シルデナフィルが体内に存在すると、通常の性的刺激によって海綿体中のcGMPレベルが上昇し、勃起が良くなるということです。性的刺激がなく、NO/cGMPシステムが活性化しなければ、シルデナフィルは勃起を引き起こしません。
試験管内試験では、シルデナフィルがPDE5に選択的であることが示されている。[21]その効果は、他の既知のホスホジエステラーゼよりもPDE5に対して強力である（PDE6に対しては10倍、PDE1に対しては80倍以上、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、およびPDE11に対しては700倍以上）。PDE3は心臓収縮力の制御に関与しているため、PDE5に対するPDE3に対する約4,000倍の選択性は重要である。シルデナフィルは、網膜の光変換経路に関与する網膜に見られる酵素であるPDE6と比較して、PDE5に対する効力は約10倍に過ぎない。この選択性の低さが、高用量または高血漿レベルで観察される色覚に関連する異常の原因であると考えられている。[22]
バルデナフィル
バルデナフィル（レビトラ、スタキシン、ビバンザとして販売）は、2003 年 8 月に FDA に承認された勃起不全治療薬として 2 番目に経口投与可能な PDE-5 阻害剤でした。[引用が必要]
タダラフィル
タダラフィル（シアリスとして販売）は、勃起不全[23]および肺動脈性高血圧症[ 24 ]の治療に使用されるPDE5阻害剤です。 シルデナフィルよりも半減期が17.5時間長いため、1日1回の服用が可能です。 [24]タダラフィル「毎日」（5mg）は、良性前立腺肥大症の治療にも使用されます。[25]
肺動脈性高血圧症の患者では、タダラフィルは症状を改善し、この病態で見られる息切れの進行性悪化を遅らせます。[24]研究では、タダラフィルはシルデナフィルやバルデナフィルよりもPDE6よりもPDE5に対して選択的であることが示されています。[26]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000138735 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000053965 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ダマティ G、ディ ジョイア CR、ボローニャ M、ジョルダーノ D、ジョルジ M、ドルチ S、ジャニーニ EA (2002)。 「ヒトの膣における5型ホスホジエステラーゼの発現」。泌尿器科。60 (1): 191–195。土井：10.1016/s0090-4295(02)01663-1。PMID 12100961。
- ^ Uzunov P, Weiss B (1972年9月). 「ラット小脳における環状アデノシン-3′,5′-一リン酸ホスホジエステラーゼの複数の分子形態のポリアクリルアミドゲル電気泳動による分離」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology . 284 (1): 220–6. doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
- ^ Weiss B ( 1975). 「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの複数の形態の異なる活性化と阻害」。環状ヌクレオチド研究の進歩。5 : 195–211。PMID 165666。
- ^ Fertel R, Weiss B (1976年7月). 「ラット肺の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの特性と薬剤応答性」（抄録） .分子薬理学. 12 (4): 678–87. PMID 183099.
- ^ Weiss B、 Hait WN (1977)。「潜在的な治療薬としての選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤」。薬理学および毒性学年次レビュー。17 :441–77。doi :10.1146/annurev.pa.17.040177.002301。PMID 17360 。
- ^ Nagayama T, Zhang M, Hsu S, Takimoto E, Kass DA (2008年8月). 「持続性可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激は一酸化窒素合成酵素阻害を相殺し、シルデナフィルによる急性心筋調節を回復させる」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 326 (2): 380–7. doi :10.1124/jpet.108.137422. PMID 18456872. S2CID 10202683.
- ^ Lu Z、Xu X、Hu X、Lee S、Traverse JH、Zhu G、Fassett J、Tao Y、Zhang P、dos Remedios C、Pritzker M、Hall JL、Garry DJ、Chen Y (2010 年 4 月)。「酸化ストレスは心不全における左室 PDE5 発現を制御する」。Circulation。121 ( 13 ) : 1474–83。doi : 10.1161 /CIRCULATIONAHA.109.906818。PMC 3110701。PMID 20308615。
- ^ ポクライシュ P、ヴァンデンワインガート S、ビトー V、ヴァン デン バーグ A、レナーツ I、ブッシュ C、マーズブーム G、ガイセンス O、フェルメールシュ P、ビーズマンス L、リュー X、ギリンス H、ペレンス M、ファン ロンメル A、バイズ E、スーンジャンスL、ヴァンハッケ J、フェルベケン E、シピド K、 Herijgers P、Bloch KD、Janssens SP (2009 年 1 月)。 「心室ホスホジエステラーゼ 5 の発現は進行性心不全患者で増加しており、マウスの心筋梗塞後の有害な心室リモデリングに寄与しています。」循環。119 (3): 408-16。土井：10.1161/CIRCULATIONAHA.108.822072。PMC 3791110。PMID 19139381。
- ^ Hutchings DC 、Anderson SG、Caldwell JL、Trafford AW（2018年3月）。「ホスホジエステラーゼ5阻害剤と心臓：複合心臓保護？」Heart . 104（15）：1244–1250。doi ：10.1136/ heartjnl -2017-312865。PMC 6204975。PMID 29519873。
- ^ 「シルデナフィル」。英国国立医療技術評価機構。2018年8月7日。 2024年5月18日閲覧。
- ^ 「バルデナフィル」。英国国立医療技術評価機構。2011年10月15日。 2024年5月18日閲覧。
- ^ 「タダラフィル」。英国国立医療技術評価機構。2012年7月15日。 2024年5月18日閲覧。
- ^ 「アバナフィル」。英国国立医療技術評価機構。2017年8月24日。 2024年5月18日閲覧。
- ^ 「勃起不全：ホスホジエステラーゼ5（PDE-5）阻害剤」。英国国立医療技術評価機構。2023年4月4日。 2024年5月18日閲覧。
- ^ 「FDA が栄養補助食品 cGMP 規制に関するガイダンスを発行」。The National Law Review。Duane Morris LLP。2011 年 2 月 7 日。2012年 1 月 19 日閲覧。
- ^ 「バイアグラ」。医薬品承認パッケージ。米国食品医薬品局。1998年3月27日。
- ^ 「シルデナフィル50mgフィルムコーティング錠」。Medicines.org.uk 。 2015年11月4日閲覧。
- ^ 「バイアグラ - シルデナフィルクエン酸塩錠」。Daily Med - 米国国立医学図書館。 2015年11月5日閲覧。
- ^ Khera M、Goldstein I ( 2011 年 6 月)。「勃起不全」。BMJ Clinical Evidence。2011年。PMC 3217797。PMID 21711956。
- ^ abc Henrie AM、Nawarskas JJ、Anderson JR (2015)。「肺動脈性高血圧症の治療におけるタダラフィル の臨床的有用性：エビデンスに基づくレビュー」。Core Evidence。10：99–109。doi：10.2147 / CE.S58457。PMC 4636095。PMID 26587013。
- ^ Hatzimouratidis K (2014年8月). 「勃起不全のある男性とない男性の良性前立腺肥大症の治療におけるタダラフィルの使用に関するレビュー」. Therapeutic Advances in Urology . 6 (4): 135–47. doi :10.1177/1756287214531639. PMC 4054509. PMID 25083163 .
- ^ Bischoff E (2004 年 6 月). 「PDE 阻害の効力、選択性、および非選択性の結果」. International Journal of Impotence Research . 16 (Suppl 1): S11-4. doi :10.1038/sj.ijir.3901208. PMID 15224129. S2CID 22178197.
外部リンク
- cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型酵素
- ファイザー製薬
- バイアグラと女性の「Gスポット」に関するニューサイエンティストの記事 2008-10-06ウェイバックマシンにアーカイブ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト PDE5A ゲノムの位置と PDE5A 遺伝子の詳細ページ。
