ホスホジエステラーゼ

ホスホジエステラーゼ( PDE ) は、ホスホジエステル結合を切断する酵素です。通常、ホスホジエステラーゼは、臨床的に大きな意義を持つ環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを指し、以下で説明します。ただし、ホスホジエステラーゼには、ホスホリパーゼCおよびD、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、DNase、RNase、制限エンドヌクレアーゼ(すべてDNAまたはRNAのホスホジエステル骨格を切断します) など、他にも多くのファミリーがあり、あまりよく特徴付けられていない小分子ホスホジエステラーゼも多数あります。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、セカンドメッセンジャー分子cAMPおよびcGMPのホスホジエステル結合を分解する酵素のグループです。これらは、細胞内ドメイン内での環状ヌクレオチドシグナル伝達の局在、持続時間、および振幅を制御します。したがって、PDE は、これらのセカンドメッセンジャー分子によって媒介されるシグナル伝達の重要な制御因子です。

これらの複数の形態（アイソフォームまたはサブタイプ）のホスホジエステラーゼは、1970年代初頭にワイスと同僚によってポリアクリルアミドゲル電気泳動法を用いてラットの脳から単離され、^{[1] [2]その後すぐに、}ワイスと同僚によって脳や他の組織においてさまざまな薬剤によって選択的に阻害されることが示されました。^{[3] [4]}

選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤が治療薬として使用される可能性は、 1970年代にワイスとその同僚によって予測されました。^[5]この予測は現在、さまざまな分野で実現しています（例：PDE5阻害剤としてのシルデナフィル、PDE4阻害剤としてのロリプラム）。

PDEの命名法では、PDEファミリーをアラビア数字で表し、次に大文字でそのファミリー内の遺伝子を示し、2番目で最後のアラビア数字で単一の遺伝子に由来するスプライスバリアントを示します（例：PDE1C3：ファミリー1、遺伝子C、スプライシングバリアント3）。^[6]

PDE酵素のスーパーファミリーは、哺乳類ではPDE1～PDE11の11のファミリーに分類されます^[7]。分類は以下の基準に基づいています。

• アミノ酸配列
• 基質特異性
• 規制特性
• 薬理学的特性
• 組織分布

同じファミリーの異なるPDEは、アミノ酸配列がかなり異なる可能性があるにもかかわらず、機能的に関連しています。[ ^8] PDEはそれぞれ異なる基質特異性を持っています。いくつかはcAMP選択的加水分解酵素（PDE4、7、8）であり、その他はcGMP選択的（PDE5、6、9）です。その他はcAMPとcGMPの両方を加水分解できます（PDE1、2、3、10、11 ）。PDE3はcGMP阻害ホスホジエステラーゼと呼ばれることもあります。PDE2は両方の環状ヌクレオチドを加水分解できますが、cGMPが調節性GAF - Bドメインに結合すると、cAMP親和性と加水分解が増加し、cGMPが損なわれます。このメカニズムは、他のメカニズムと同様に、cAMPとcGMPの経路の相互制御を可能にします。 PDE12は、5'-三リン酸化オリゴアデニル酸のアデノシンを連結する2',5'-ホスホジエステル結合を切断する。^{[9] [10]} PDE12は、PDE1からPDE11までを含む環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼスーパーファミリーのメンバーではない。

ホスホジエステラーゼ酵素は、正常リンパ球や白血病リンパ球など、さまざまな種類の細胞で異なることが示されており^[11]、その独特な組織分布、構造特性、機能特性のために薬理学的阻害の対象となることがよくあります^{[12] 。}

PDE阻害剤は、 PDEによるcAMPまたはcGMPの分解を阻害することで、cAMPまたはcGMPが媒介する生理学的プロセスの効果を延長または増強することができる。 ^[13]

シルデナフィル（バイアグラ）は、海綿体におけるcGMPの血管拡張作用を高めるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型の阻害剤であり、勃起不全の治療に使用されます。シルデナフィルは現在、筋保護作用と心臓保護作用についても研究されており、デュシェンヌ型筋ジストロフィー^[14]と良性前立腺肥大症^[15]の治療における治療価値に特に注目が集まっています。

カフェインの主な代謝物であるパラキサンチンは、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤であり、cGMPを好むホスホジエステラーゼであるPDE9を阻害する。^[16] PDE9は海綿体でPDE5と同程度に発現している。^[17]

PDE 阻害剤は、肺動脈性高血圧症、冠状動脈性心疾患、認知症、うつ病、喘息、COPD、原生動物感染症 (マラリアを含む) 、統合失調症などの領域における新たな治療薬として注目されています。^[要出典]

PDEは発作の発生にも重要です。例えば、PDEはアデノシンの抗てんかん作用を弱めます。さらに、ペンチレンテトラゾール誘発性発作にPDE阻害剤（ペントキシフィリン）を使用すると、生体内で発作発生までの潜伏時間が増加し、発作持続時間が短縮することで抗てんかん効果が示されました。^[18]

シロスタゾール（プレタール）はPDE3を阻害します。この阻害により、赤血球は曲がりやすくなります。これは、狭くなった静脈や動脈を赤血球がより容易に通過できるようになるため、間欠性跛行などの症状に有効です。^[要出典]

ジピリダモールはPDE-3とPDE-5を阻害します。これにより血小板内にcAMPやcGMPが蓄積し、血小板凝集が阻害されます。^[19]

ザプリナストは、試験管内で無性生殖血液期マラリア原虫（熱帯マラリア原虫）の増殖をED ₅₀値35μMで阻害し、熱帯マラリア原虫cGMP特異的ホスホジエステラーゼであるPfPDE1をIC ₅₀値3.8μMで阻害する。^[20]

カフェインやテオブロミンなどのキサンチンはcAMPホスホジエステラーゼ阻害剤です。ただし、キサンチンのホスホジエステラーゼに対する阻害効果は、人が通常摂取する量よりも高い用量でのみ見られます。^{[引用が必要]}

シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルはPDE-5 阻害剤であり、勃起不全の治療に広く使用されています。

最近、洗濯物に付着した人体の汚れを分解して放出するPDEが発見されました。この新しく発見されたヌクレアーゼの助けを借りて、従来の洗剤では衣類に残ってしまう黄色いシミや臭いを簡単に取り除くことができます。^[21]

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のリン酸 + ジエステル + 加水分解酵素