Loading article…
| ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 3 つのリン酸化部位の周囲の領域は赤で示されています。部位 1 は左下隅、部位 2 は右上隅、部位 3 は右下隅にあります。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.11.2 | ||||||||
| CAS番号 | 2620256 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ピルビン酸脱水素酵素複合体キナーゼ、PDC キナーゼ、またはPDKとも呼ばれる; EC 2.7.11.2）は、ATP を使用してピルビン酸脱水素酵素をリン酸化する ことで不活性化する働きを持つキナーゼ 酵素です。
PDK はこのようにピルビン酸脱水素酵素複合体の調節に関与しており、ピルビン酸脱水素酵素はその第一成分です。PDK とピルビン酸脱水素酵素複合体は両方とも真核生物のミトコンドリアマトリックスに存在します。複合体はピルビン酸(細胞質での解糖の産物) をアセチル CoAに変換する働きがあり、その後クエン酸回路でミトコンドリアで酸化されてエネルギーが生成されます。PDK はこの複合体の活性をダウンレギュレーションすることで、ミトコンドリアでのピルビン酸の酸化を減らし、細胞質でのピルビン酸から乳酸への変換を増やします。
PDK の逆の作用、すなわちピルビン酸脱水素酵素の脱リン酸化と活性化は、ピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼと呼ばれるリンタンパク質ホスファターゼによって触媒されます。
(ピルビン酸脱水素酵素キナーゼは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ 1 (PDK1 とも呼ばれる) と混同しないでください。)
リン酸化部位
PDK は、ピルビン酸脱水素酵素のセリン残基を3 つの部位でリン酸化することができます。いくつかの証拠によると、部位 1 でのリン酸化は酵素をほぼ完全に不活性化しますが、部位 2 と 3 でのリン酸化は複合体の不活性化にほとんど寄与しません。[1]したがって、ピルビン酸脱水素酵素の不活性化の原因は部位 1 でのリン酸化です。
アイソザイム
ヒトには PDK の アイソザイムが 4 つ知られています。
4つのアイソザイム間の一次配列は70%の同一性で保存されている。最も大きな違いはN末端付近で発生する。[2]
PDK1 は 436残基で 4 つの中で最大であり、PDK2、PDK3、PDK4 はそれぞれ 407、406、411 残基です。アイソザイムは、各部位で異なる活性とリン酸化速度を持っています。部位 1 では、最速から最遅の順に、PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3 です。部位 2 では、PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1 です。PDK1 だけが部位 3 をリン酸化できます。ただし、これらの活性はpHのわずかな変化に敏感であることが示されているため、PDK アイソザイムの微小環境によって反応速度が変化する可能性があります。[3] [4]
アイソザイムの豊富さも組織特異性があることが示されています。PDK1は心臓細胞に豊富です。PDK3は精巣に最も豊富です。PDK2はほとんどの組織に存在しますが、脾臓と肺の細胞には少ないです。PDK4は主に骨格筋と心臓組織に見られます。[5]
機構
ピルビン酸脱水素酵素は、PDKによってリン酸化されると不活性化されます。通常、ピルビン酸脱水素酵素の活性部位は、水素結合のネットワークによって支えられた安定した秩序だった構造になっています。しかし、サイト1でのPDKによるリン酸化は、リン酸化残基のサイズの増加と負電荷の両方のために、近くの別のセリン残基との立体的衝突を引き起こします。 [6]これにより、水素結合ネットワークが破壊され、2つのリン酸化ループの構造が乱れます。これらのループは還元アセチル化ステップを妨げ、酵素の全体的な活性を停止させます。[7]現時点では、サイト2と3でのリン酸化の構造変化と不活性化のメカニズムはわかっていません。
規制
ピルビン酸脱水素酵素キナーゼはATP、NADH、アセチルCoAによって活性化される。ADP 、NAD+、CoA-SH、ピルビン酸によって阻害される。[9]
各アイソザイムは、これらの因子に対してわずかに異なる反応を示します。NADH は PDK1 の活性を 20%、PDK2 の活性を 30% 刺激します。アセチル CoA を含む NADH は、これらの酵素の活性をそれぞれ 200% と 300% 増加させます。同様の条件では、PDK3 は NADH に反応せず、アセチル CoA を含む NADH によって阻害されます。PDK4 は NADH によって 200% の活性増加を示しますが、アセチル CoA を追加しても活性はそれ以上増加しません。[5]
疾患の関連性
PDKアイソフォームは、肥満、糖尿病、心不全、癌で増加します。[10]いくつかの研究では、インスリンを欠く（またはインスリンに反応しない）細胞がPDK4を過剰発現していることが示されています。[11]その結果、解糖から生成されたピルビン酸は酸化できず、血液中のグルコースが効率的に使用されないという事実により高血糖につながります。そのため、いくつかの薬は、 2型糖尿病の治療を期待してPDK4を標的としています。[12]
PDK1は、HIF-1の存在により、低酸素癌細胞で活性が上昇することが示されている。PDK1はピルビン酸をクエン酸回路から遠ざけ、低酸素細胞を生存させる。[13]したがって、PDK1はこれらの癌細胞のアポトーシスを防ぐため、PDK1阻害は抗腫瘍療法として提案されている。 [14]同様に、PDK3は結腸癌細胞株で過剰発現していることが示されている。[15]提案されている3つの阻害剤は、PDK1に結合するAZD7545とジクロロ酢酸、およびPDK3に結合するラジシコールである。[16]
PDK3遺伝子の変異は、X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX6）のまれな原因である。[17] [18]
犬、特にドーベルマン・ピンシャーでは、PDK4遺伝子の変異が拡張型心筋症（DCM）と関連している。[19] [20] [21]
参考文献
- ^ Yeaman SJ、Hutcheson ET、Roche TE、Pettit FH、Brown JR、Reed LJ、Watson DC、Dixon GH (1978 年 6 月)。「ウシ腎臓および心臓由来ピルビン酸脱水素酵素のリン酸化部位」。生化学。17 ( 12 ): 2364–70。doi :10.1021/bi00605a017。PMID 678513 。
- ^ Popov KM、Kedishvili NY、Zhao Y、Gudi R、Harris RA (1994年11月)。「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼのp45サブユニットの分子クローニング」。The Journal of Biological Chemistry。269 ( 47): 29720–4。doi : 10.1016 /S0021-9258(18)43940-3。PMID 7961963。
- ^ Korotchkina LG、Patel MS (2001 年 10 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素の 3 つのリン酸化部位に対する 4 つのピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソザイムの部位特異性」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 40): 37223–9。doi : 10.1074/ jbc.M103069200。PMID 11486000。
- ^ Kolobova E、Tuganova A、Boulatnikov I、Popov KM (2001 年 8 月)。「複数部位でのリン酸化によるピルビン酸脱水素酵素活性の調節」。The Biochemical Journal。358 ( Pt 1): 69–77。doi : 10.1042 / 0264-6021 :3580069。PMC 1222033。PMID 11485553。
- ^ ab Bowker-Kinley MM、Davis WI、 Wu P、Harris RA、Popov KM (1998 年 1 月)。「哺乳類ピルビン酸脱水素酵素複合体の組織特異的調節の存在の証拠」。生化学 ジャーナル。329 ( 1): 191–6。doi : 10.1042/bj3290191。PMC 1219031。PMID 9405293。
- ^ Korotchkina LG、Patel MS (2001 年 2 月)。「3 つの部位のリン酸化 によるヒトピルビン酸脱水素酵素の不活性化メカニズムの調査」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 8): 5731–8。doi : 10.1074/ jbc.M007558200。PMID 11092882。
- ^ Kato M、Wynn RM、Chuang JL、Tso SC、Machius M、Li J、Chuang DT（2008年12月）。「リン酸化によるヒトピルビン酸脱水素酵素複合体の不活性化の構造的基礎：不規則なリン酸化ループの役割」。構造。16 （12 ）：1849–59。doi ： 10.1016 /j.str.2008.10.010。PMC 2849990。PMID 19081061。
- ^ Roche TE、Reed LJ（1974年8月）。「ピルビン酸脱 水素酵素キナーゼのADP阻害における一価カチオン要件」。生化学および生物物理学的研究通信。59 （4）：1341–8。doi ： 10.1016 /0006-291X（74）90461-6。PMID 4370205。
- ^ Sugden MC、Holness MJ (2003 年 5 月)。「PDK によるピルビン酸脱水素酵素複合体レベルでのグルコース酸化を制御するメカニズムの最近の進歩」。American Journal of Physiology. 内分泌学と代謝. 284 (5): E855-62. doi :10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID 12676647。
- ^ Park S, Jeon JH, Lee IK (2018). 「代謝リモデリングにおけるピルビン酸脱水素酵素複合体の役割：代謝におけるピルビン酸脱水素酵素複合体の異なる機能」.糖尿病医学ジャーナル. 42 (4): 270–281. doi :10.4093/dmj.2018.0101. PMC 6107359. PMID 30136450 .
- ^ Majer M、Popov KM、Harris RA、Bogardus C、Prochazka M (1998 年 10 月)。「インスリンはピルビン酸脱水素酵素キナーゼ (PDK) mRNA をダウンレギュレートする: インスリン抵抗性被験者の脂質酸化増加に寄与する可能性のあるメカニズム」。分子遺伝学と代謝。65 (2): 181–6。doi :10.1006/ mgme.1998.2748。PMID 9787110 。
- ^ Holness MJ、 Sugden MC (2003 年 12 月)。「可逆的リン酸化によるピルビン酸脱水素酵素複合体活性の調節」。生化学協会誌。31 (Pt 6): 1143–51。doi :10.1042/bst0311143。PMID 14641014 。
- ^ Kim JW、Tchernyshyov I、Semenza GL、Dang CV (2006 年 3 月)。「HIF-1 によるピルビン酸脱水素酵素キナーゼの発現: 低酸素状態への細胞適応に必要な代謝スイッチ」。細胞 代謝。3 ( 3): 177–85。doi : 10.1016/ j.cmet.2006.02.002。PMID 16517405。
- ^ Bonnet S、Archer SL、Allalunis-Turner J、Haromy A、Beaulieu C、Thompson R、Lee CT、Lopaschuk GD、Puttagunta L、Bonnet S、Harry G、Hashimoto K、Porter CJ、Andrade MA、Thebaud B、Michelakis ED (2007 年 1 月)。「ミトコンドリア-K+ チャネル軸は癌で抑制され、その正常化はアポトーシスを促進し、癌の増殖を阻害する」。Cancer Cell。11 ( 1 ) : 37–51。doi : 10.1016/ j.ccr.2006.10.020。PMID 17222789。
- ^ Lu CW、Lin SC、Chien CW、Lin SC、Lee CT、Lin BW、Lee JC、Tsai SJ (2011 年 9 月)。「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ 3 の過剰発現は結腸がんの薬剤耐性と早期再発を増加させる」。アメリカ 病理学ジャーナル。179 ( 3): 1405–14。doi :10.1016/j.ajpath.2011.05.050。PMC 3157210。PMID 21763680。
- ^ Kato M, Li J, Chuang JL, Chuang DT (2007 年 8 月). 「AZD7545、ジクロロ酢酸、およびラジシコールによるピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム阻害の異なる構造メカニズム」. Structure . 15 (8): 992–1004. doi :10.1016/j.str.2007.07.001. PMC 2871385. PMID 17683942 .
- ^ OMIM（ オンラインメンデル遺伝学）：シャルコー・マリー・トゥース病、X連鎖優性、6; CMTX6 - 300905
- ^ Kennerson ML、Yiu EM、Chuang DT、Kidambi A、Tso SC、Ly C、Chaudhry R、Drew AP、Rance G、Delatycki MB、Züchner S、Ryan MM、Nicholson GA (2013 年 4 月)。「X 連鎖優性シャルコー・マリー・トゥース病 (CMTX6) の新しい遺伝子座は、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソザイム 3 (PDK3) 遺伝子の変異によって引き起こされます」。Human Molecular Genetics . 22 (7): 1404–16. doi :10.1093/hmg/dds557. PMC 3596851 . PMID 23297365。
- ^ Bolfer L, Estrada AH, Larkin C, Conlon TJ, Lourenco F, Taggart K, et al. (2020年3月). 「ドーベルマン・ピンシャー線維芽細胞におけるPDK4欠損の機能的影響」. Scientific Reports . 10 (1): 3930. Bibcode :2020NatSR..10.3930B. doi :10.1038/s41598-020-60879-6. PMC 7054397. PMID 32127618 .
- ^ Taggart K、Estrada A、Thompson P、Lourenco F、Kirmani S、Suzuki-Hatano S、Pacak CA (2017)。「PDK4欠損は、拡張型心筋症のドーベルマン・ピンシャーの線維芽細胞における飢餓への反応として内因性アポトーシスを誘導する」。BioResearch Open Access。6 ( 1 ) : 182–191。doi : 10.1089 /biores.2017.0023。PMC 5745584。PMID 29285418。
- ^ Meurs KM、Lahmers S、Keene BW、White SN、Oyama MA、Mauceli E、Lindblad-Toh K (2012 年 8 月)。「ミトコンドリアタンパク質 PDK4 をコードする遺伝子のスプライス部位変異は、ドーベルマン ピンシャーの拡張型心筋症の発症と関連している」。Human Genetics。131 ( 8 ) : 1319–25。doi : 10.1007 /s00439-012-1158-2。PMID 22447147。S2CID 253975177 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるピルビン酸+脱水素酵素+キナーゼ
- EC2.7.11.2翻訳
