Loading article…
 | |
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | アデムパス |
| その他の名前 | ベイ63-2521 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
|
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 94% |
| タンパク質結合 | 95% |
| 代謝 | CYP1A1、CYP3A4、CYP2C8、CYP2J2 |
| 代謝物 | N-デスメチルリオシグアト（活性）、グルクロン酸抱合体（不活性） |
| 消失半減期 | 12時間（患者）；7時間（健常者）[4] |
| 排泄 | 腎臓経由33～45% 、胆管 経由48～59% |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェビ |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| ECHA 情報カード | 100.169.606 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 20 H 19 F N 8 O 2 |
| モル質量 | 422.424 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
  （これは何ですか？）（確認） | |
リオシグアトは、アデムパスというブランド名で販売されており、バイエル社が販売する可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬です。慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）と肺動脈性肺高血圧症（PAH）という2種類の肺高血圧症（PH）の治療に使用されます。リオシグアトは、sGC刺激薬クラスの最初の薬剤です。[5]この薬剤の半減期は12時間で、肺動脈性肺高血圧症に伴う 呼吸困難を軽減します。
ジェネリック医薬品として入手可能である。[6]
禁忌
リオシグアトは胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊婦には禁忌である。[4]
この物質は、特発性間質性肺炎（PH-IIP）を併発する肺高血圧症にも禁忌である。この目的でリオシグアトを試験した臨床試験は、プラセボと比較して、特発性間質性肺炎による肺高血圧症患者の重篤な副作用と死亡率が増加したため、途中で中止された。[7]
副作用
臨床試験で報告された重篤な副作用には出血などがある。低血圧、頭痛、胃腸障害も発生した。[4]
インタラクション
硝酸塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤（PDE5阻害剤を含む）はリオシグアトの降圧（血圧降下）効果を増強する。したがって、これらの薬剤との併用は禁忌である。リオシグアトの血中濃度は、喫煙および肝臓酵素CYP3A4の強力な誘導剤によって低下し、強力なシトクロム阻害剤によって上昇する。[4]
化学と作用機序
健康な人では、一酸化窒素（NO）は血管平滑筋細胞上でシグナル分子として働き、血管拡張を誘発します。NO は可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）に結合し、二次メッセンジャーである環状グアノシン一リン酸（cGMP）の合成を媒介します。sGC は、より大きなアルファサブユニットとより小さなヘム結合ベータサブユニットからなるヘテロ二量体を形成します。合成された cGMP は二次メッセンジャーとして働き、 cGMP 依存性タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼ G）を活性化して細胞質 カルシウムイオン濃度を調節します。これによりアクチン-ミオシン 収縮性が変化し、血管拡張が起こります。NO は、酵素内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）によって生成されます。肺動脈性高血圧症の患者では、eNOS レベルが低下します。その結果、内皮細胞由来のNOレベルが全体的に低下し、平滑筋細胞の血管拡張が減少します。NOはまた、PAHの発症に重要な役割を果たす因子である肺平滑筋細胞の増殖を抑制し、血小板阻害に拮抗します。[8]シナシグアト などのNOおよびヘム非依存性sGC活性化剤とは対照的に、sGC刺激剤リオシグアトはNOに依存せずにsGC活性を直接刺激し[9]、NOと相乗的に作用して抗凝集、抗増殖、血管拡張効果を生み出します。[10] [11]
薬理学
リオシグアトは、濃度0.1～ 100μMで 用量依存的にsGC活性を最大73倍刺激します。さらに、NO供与体であるジエチルアミン/NOと相乗的に作用し、in vitroでのsGC活性を最大112倍まで増加させます。[12]第I相試験では、リオシグアトは急速に吸収され、0.5～1.5時間で最大血漿濃度に達することが示されました。[13]平均消失半減期は5～10時間のようです。[13]リオシグアトの血漿濃度は患者間でかなり変動することが示されており、臨床使用では各個人に合わせて薬剤を滴定する必要がある可能性が高いことを示しています。
歴史
発見
最初の一酸化窒素（NO）非依存性、ヘム依存性のsGC刺激剤、合成ベンジルインダゾール誘導体YC-1は1978年に記載されました。[14] 20年後の特性評価では、sGC活性を高めるだけでなく、YC-1はNOと相乗的に作用してsGCを刺激することが実証されました。しかし、YC-1は比較的弱い血管拡張剤であり、副作用がありました。[曖昧]そのため、より強力でより特異的なsGC刺激剤である新しいインダゾール化合物の探索が始まりました。その結果、BAY 41-2272とBAY 41–8543が特定されました。[15]両方の化合物は、異なる動物モデルでのさまざまな前臨床研究でテストされ、全身動脈の酸素化を改善するようでした。薬理学的および薬物動態学的プロファイルを改善するために、さらに1000の化合物がスクリーニングされ、リオシグアトの発見につながりました。[9] [16]リオシグアトはマウスとラットの疾患モデルで試験され、肺高血圧症を効果的に軽減し、関連する右心肥大と心室リモデリングを逆転させた。
リオシグアトのさまざまな側面を調査・評価するためにいくつかの臨床試験が行われており、そのうちのいくつかは現在も進行中である。[17]
フェーズI臨床試験
最初の研究の1つは、リオシグアト（0.25～5 mg）の単回経口投与の安全性プロファイル、薬物動態、薬力学を試験するために設計されました。58人の健康な男性被験者に、ランダム化プラセボ対照試験でリオシグアト（経口液剤または即放性錠剤）を経口投与しました。リオシグアトの用量は段階的に増加され、リオシグアトは2.5 mgまで忍容性が良好でした。[13]
フェーズII臨床試験
ギーセン大学肺センターが報告した概念実証研究は、安全性、忍容性、薬物動態、有効性パラメータを調査する最初の小規模研究（PAH患者4名を対象に実施）でした。[10]この薬剤は忍容性が高く、有効性と持続期間においてNOよりも優れていました。
リオシグアトの非盲検非対照第 II 相試験では、成人患者 75 名 (CTEPH 患者 42 名、PAH 患者 33 名、いずれも世界保健機関(WHO) 機能クラス II または III) を対象に、安全性と忍容性、血行動態、運動能力、機能クラスへの影響を評価しました。リオシグアトは 1 日 3 回、12 週間投与されました。用量は 2 週間間隔で 1 日 3 回 1.0 mg から最大 1 日 3 回 2.5 mg まで増量されました。リオシグアトの安全性プロファイルは良好で、運動能力や、肺血管抵抗、心拍出量、肺動脈圧などの血行動態パラメータもベースライン値と比較して大幅に改善しました。[18]
さらに、間質性肺疾患（PH-ILD）に関連するPHなどの他の形態のPH患者を対象に、リオシグアトの第II相試験が進行中です。[19]
フェーズIII臨床試験
リオシグアトの第III相試験は多施設共同研究です。研究プログラムには、大規模ランダム化二重盲検プラセボ対照ピボタル試験フェーズ（CHEST-1およびPATENT-1）と、これらの研究の非盲検延長（CHEST-2およびPATENT-2）が含まれています。これらの研究の詳細は、国立衛生研究所（NIH）が管理する研究登録簿であるClinicalTrials.govで報告されています。[17]
胸
慢性血栓塞栓性肺高血圧症sGC刺激薬試験（CHEST）は、CTEPH患者におけるリオシグアトの有効性と安全性を分析することを目的としたランダム化プラセボ対照試験でした。[20] 16週間のリオシグアト治療後、患者の運動能力は、6分間歩行テスト（6-MWT）の変化を測定することによって評価されました。[21] CHEST-1を完了した患者は、延長試験であるCHEST-2への参加を勧められました。CHEST-2の最初の中間解析では、リオシグアトはCTEPH患者において忍容性が高く、長期安全性プロファイルが良好であることが示されました。[22]
特許
肺動脈性高血圧sGC刺激装置試験（PATENT）は、 PAH患者におけるリオシグアトの有効性と安全性を調査するランダム化プラセボ対照試験であった。12週間の治療後、患者の運動能力は6-MWTの変化を測定することによって評価された。[23] PATENT-1を完了した患者は、延長試験であるPATENT-2への参加を勧められた。[24] PATENT-2の最初の中間解析では、1年後の時点で、長期リオシグアトはPAH患者において忍容性が良好であり、6MWDとWHO FCにおいて持続的な利益を示したことが示された。PATENT-2におけるリオシグアトの安全性プロファイルは、PATENT-1で観察されたものと同様であった。
その他の研究
リオシグアトの骨代謝への影響
このランダム化二重盲検プラセボ対照第I相試験では、リオシグアトを即放性（IR）錠2.5mgを1日2回、14日間投与した場合の骨代謝に対する効果を調査した。[25]骨形成への影響は、成長期、幼若期、青年期のラットで確認されている。幼若期のラットでは、変化は海綿骨の肥厚、骨端骨および骨幹端骨の骨増殖およびリモデリングであったのに対し、青年期のラットでは全体的な骨量の増加が観察された。一方、成体ラットではそのような影響は観察されなかった。
シルデナフィルとの相互作用研究
この研究では、PAH患者およびシルデナフィル（20mgを1日3回）の安定した治療中の患者を対象に、非ランダム化非対照試験でリオシグアト0.5mgおよび1mgの単回投与の安全性、忍容性、薬物動態、肺および全身血行動態への影響を調査しました。[26]この研究では、シルデナフィルとリオシグアトの併用で潜在的に好ましくない安全性シグナルが示され、肯定的なベネフィット/リスク比の証拠はありませんでした。したがって、リオシグアトとホスホジエステラーゼ5阻害剤の併用は禁忌です。
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2014年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月10日閲覧。
- ^ “アデムパスEPAR”.欧州医薬品庁 (EMA)。 2007 年 12 月 20 日。2024 年8 月 10 日に取得。
- ^ abcd リオシグアトFDA プロフェッショナル医薬品情報
- ^ 「リオシグアトの背景」。バイエルヘルスケア。2011年7月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年12月15日閲覧。
- ^ “2022年初のジェネリック医薬品承認”.米国食品医薬品局(FDA) . 2023年3月3日. 2023年6月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年6月30日閲覧。
- ^ 「アデムパスは特発性間質性肺炎による肺高血圧症患者には使用不可」欧州医薬品庁2016年6月24日。
- ^ Giaid A、Saleh D (1995 年7 月)。「肺高血圧症患者の肺における内皮型一酸化窒素合成酵素の発現低下」。ニューイングランド医学ジャーナル。333 (4): 214–21。doi : 10.1056 /NEJM199507273330403。PMID 7540722 。
- ^ ab Evgenov OV、Pacher P、Schmidt PM、 Haskó G、Schmidt HH、Stasch JP (2006 年 9 月)。「NO 非依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子および活性化因子: 発見と治療の可能性」。Nature Reviews 。薬物発見。5 (9): 755–68。doi :10.1038/nrd2038。PMC 2225477。PMID 16955067。
- ^ ab Grimminger F, Weimann G, Frey R, Voswinckel R, Thamm M, Bölkow D, et al. (2009年4月). 「肺高血圧症における可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬リオシグアトの最初の急性血行動態研究」.欧州呼吸器ジャーナル. 33 (4): 785–92. doi : 10.1183/09031936.00039808 . PMID 19129292.
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ Stasch JP、Hobbs AJ (2009)。「NO非依存性、ヘム依存性可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤」。CGMP ：ジェネレーター、エフェクター、および治療への影響。実験薬理学ハンドブック。第191巻。pp. 277–308。doi ： 10.1007 / 978-3-540-68964-5_13。ISBN 978-3-540-68960-7. PMID 19089334。
- ^ Schermuly RT、Stasch JP、Pullamsetti SS、Middendorff R、Müller D、Schlüter KD、他 (2008 年 10 月)。「肺動脈性高血圧症における可溶性グアニル酸シクラーゼの発現と機能」。 欧州呼吸器ジャーナル。32 (4): 881–91。doi : 10.1183/09031936.00114407。PMID 18550612。
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ abc Frey R, Mück W, Unger S, Artmeier-Brandt U, Weimann G, Wensing G (2008 年 12 月). 「健康な男性ボランティアにおける可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤シナシグアト (BAY 58-2667) の薬物動態、薬力学、忍容性、安全性」. Journal of Clinical Pharmacology . 48 (12): 1400–10. doi :10.1177/0091270008322906. PMID 18779378. S2CID 206433961.
- ^ 吉名 誠・田中 章・郭 誠 (1978年3月). 「複素環式化合物の研究. XXXVI. フロ[3,2-c]ピラゾール誘導体の合成. (4) 1,3-ジフェニルフロ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボキシアルデヒドおよびその誘導体の合成（筆者訳）」.薬学雑誌. 98 (3): 272–9. doi : 10.1248/yakushi1947.98.3_272 . PMID 650406.
- ^ Stasch JP、Becker EM、Alonso-Alija C、Apeler H、Dembowsky K、Feurer A、et al. (2001 年 3 月)。「可溶性グアニル酸シクラーゼの NO 非依存性調節部位」。Nature . 410 ( 6825 ): 212–5。Bibcode :2001Natur.410..212S。doi : 10.1038 /35065611。PMID 11242081。S2CID 4402074 。
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alija C, Bischoff E, Feurer A, Gerisch M, et al. (2009年5月). 「リオシグアト（BAY 63-2521）の発見：肺高血圧症の治療のための強力な経口可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤」ChemMedChem . 4 (5): 853–65. doi :10.1002/cmdc.200900014. PMC 3313366. PMID 19263460 .
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ ab ClinicalTrials.gov : リオシグアト
- ^ 「ATS International conference」。アメリカ胸部学会。2009年。2009年12月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ ClinicalTrials.govの「間質性肺疾患 (ILD) 関連肺高血圧症患者における BAY 63-2521 の複数回投与の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学への影響」の臨床試験番号NCT00694850
- ^ Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. (2013年7月). 「慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療におけるリオシグアト」(PDF) . The New England Journal of Medicine . 369 (4): 319–29. doi :10.1056/NEJMoa1209657. hdl : 10044/1/19669 . PMID 23883377.
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ ClinicalTrials.govの「CTEPH 患者における経口 BAY63-2521 の有効性と安全性を評価する研究」の臨床試験番号NCT00855465
- ^ ClinicalTrials.govの「BAY63-2521 - 慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者を対象とした長期延長試験」の臨床試験番号NCT00910429
- ^ ClinicalTrials.govの「肺動脈性高血圧症 (PAH) 患者における経口 BAY63-2521 の有効性と安全性を評価する研究」の臨床試験番号NCT00810693
- ^ ClinicalTrials.govの「BAY63-2521:肺動脈性高血圧症患者を対象とした長期延長試験」の臨床試験番号NCT00863681
- ^ ClinicalTrials.govの「リオシグアトの骨代謝に対する効果」の臨床試験番号NCT00855660
- ^ ClinicalTrials.govの「肺高血圧症患者とシルデナフィル 20 mg TID の安定治療の相互作用研究」の臨床試験番号NCT00680654
