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| 臨床データ | |
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| 商号 | オプスミット |
| その他の名前 | ACT-064992 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615033 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 加水分解、酸化（CYP3A4） |
| 排泄 | 2/3 尿、1/3 便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 20 Br 2 N 6 O 4 S |
| モル質量 | 588.28 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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マシテンタンはオプスミットというブランド名で販売されており、アクテリオン社が開発し、肺動脈性高血圧症（PAH）の治療薬として承認されているエンドセリン受容体拮抗薬です。 [5]マシテンタンは二重エンドセリン受容体拮抗薬であり、2つのエンドセリン（ET）受容体サブタイプ、ET AとET Bの拮抗薬として作用します。[5]ただし、マシテンタンはET Bサブタイプと比較して、 ET Aサブタイプに対する選択性が50倍高くなっています。[6]
マシテンタンは2013年10月に米国で医療用として承認されました。[3] [7]マシテンタンはジェネリック医薬品として入手可能です。[8]
副作用
FDAの処方箋ラベルには、胎児毒性に関する警告が記載されている。リスク評価および軽減戦略（REMS）プログラムを通じて、米国では女性にのみ利用可能である。[3]
作用機序
エンドセリンとエンドセリン受容体
エンドセリン（ET）は、内皮細胞から分泌される極めて強力な血管収縮物質です。[9]肺では、放出される最も一般的なET形態はET-1です。[9] ET-1の放出は、構成的経路と非構成的経路の両方で起こります。[9]放出されると、ET-1は肺の動脈平滑筋細胞と線維芽細胞に発現しているET受容体に結合します。[9] ET受容体はGタンパク質共役受容体であり、活性化されると、Gαqシグナル伝達経路を介して細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こします。[9]エンドセリンが結合する受容体サブタイプには、ETAとETBの2つがあります。ETAは細胞増殖と血管収縮に関連し、ETBは細胞の抗増殖、血管拡張、ET-1のクリアランスを担っています。細胞内カルシウムの上昇は動脈平滑筋の収縮と細胞増殖による血管リモデリングにつながる。[9]長期にわたる収縮と線維化はPAHの発症因子である。[5]
マシテンタンの役割
マシテンタンは、ET-1 と ET 受容体の結合を阻害することで、ET1 依存性の細胞内カルシウムの上昇を阻止します。肺動脈平滑筋細胞には ETA 受容体の数が ETB 受容体の数より多いため、PAH の治療では ETA 受容体サブタイプの阻害の方が ETB の阻害よりも重要であると考えられます。[9]エンドセリン 1 の阻害は血管拡張を引き起こし、動脈の血管内の細胞の増殖を減少させます。これが狭窄に寄与し、肺動脈性高血圧につながります。
薬物動態
マシテンタンは、1日1回10mgを経口投与する。[5]ヒトにおける半減期は約16時間で、投与3日目までに定常状態に達する。[10]ゆっくりと血漿に吸収される。[11]マシテンタンは脱アルキル化されて活性代謝物アプロシテンタン（ACT-132577）となり、初回投与後約30時間で血漿中濃度のピークに達し、半減期は約48時間である。[11]アプロシテンタンは親化合物よりもET受容体に対する親和性が低いが、[6]マシテンタンよりも高い血漿中濃度を維持する。[11]両化合物とも尿または便を通して体外に排出される。[10]
シクロスポリンとの併用はマシテンタンとその活性代謝物の濃度にわずかな影響しか与えないが、リファンピシンは薬物の血漿濃度の曲線下面積（AUC）を79％減少させ、ケトコナゾールはそれを約2倍にする。これは、マシテンタンが主に肝臓酵素CYP3A4を介して代謝されるという知見と一致している。[12]
実験的薬物動態
マシテンタンは緩やかな会合速度を示す。[9]肺動脈平滑筋細胞と10分間プレインキュベートした場合と比較して、120分間プレインキュベートした場合、その効力は6.3倍に増加する。[9]マシテンタンはまた、ボセンタン（約70秒）やアンブリセンタン（約40秒）と比較して、受容体占有半減期が長い（約17分）。[9]この受容体占有半減期の延長により、マシテンタンはET受容体の非競合的拮抗薬として作用することができる。[9]ボセンタンとアンブリセンタンはどちらも競合的拮抗薬である。[9]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2014年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月10日閲覧。
- ^ abc 「オプスミット-マシテンタン錠、フィルムコーティング」。DailyMed。2020年9月22日。 2020年10月24日閲覧。
- ^ 「Opsumit EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2011年9月27日。 2024年8月6日閲覧。
- ^ abcd Hong IS, Coe HV, Catanzaro LM (2014年4月). 「肺動脈性高血圧症の治療におけるマシテンタン」. The Annals of Pharmacotherapy . 48 (4): 538–47. doi :10.1177/1060028013518900. PMID 24458948. S2CID 24720486.
- ^ ab Iglarz M, Binkert C, Morrison K, Fischli W, Gatfield J, Treiber A, et al. (2008年12月). 「経口活性組織標的デュアルエンドセリン受容体拮抗薬マシテンタンの薬理学」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 327 (3): 736–45. doi :10.1124/jpet.108.142976. PMID 18780830. S2CID 6315900.
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ 「Actelion 社、肺動脈性高血圧症の治療薬としてオプスミット（マシテンタン）の米国 FDA 承認を取得」（プレスリリース）。Actelion。2013 年 10 月 23 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013 年10 月 22 日閲覧。
- ^ 「マシテンタン：FDA承認医薬品」。米国食品医薬品局（FDA） 。 2021年6月19日閲覧。
- ^ abcdefghijkl Gatfield J、Mueller Grandjean C、Sasse T、Clozel M、Nayler O (2012)。「肺動脈平滑筋細胞におけるマシテンタンと他のエンドセリン受容体拮抗薬の相違は受容体解離速度が遅いことによる」。PLOS ONE。7 ( 10 ): e47662。Bibcode : 2012PLoSO ...747662G。doi : 10.1371 / journal.pone.0047662。PMC 3471877。PMID 23077657。
- ^ ab Bruderer S, Hopfgartner G, Seiberling M, Wank J, Sidharta PN, Treiber A, et al. (2012 年 9 月). 「ヒトにおけるマシテンタン (エンドセリン受容体二重拮抗薬) の吸収、分布、代謝、排泄」. Xenobiotica; 生物系における外来化合物の運命. 42 (9): 901–10. doi :10.3109/00498254.2012.664665. PMID 22458347. S2CID 38365884.
- ^ abc Sidharta PN、van Giersbergen PL、Halabi A 、 Dingemanse J (2011 年 10 月)。「マシテンタン: 新規エンドセリン受容体拮抗薬のヒトへの導入研究」。European Journal of Clinical Pharmacology。67 ( 10 ): 977–84。doi : 10.1007 /s00228-011-1043-2。PMC 3169777。PMID 21541781。
- ^ Bruderer S, Aänismaa P, Homery MC, Häusler S, Landskroner K, Sidharta PN, et al. (2012 年 3 月). 「シクロスポリンとリファンピシンが組織標的デュアルエンドセリン受容体拮抗薬マシテンタンの薬物動態に及ぼす影響」. The AAPS Journal . 14 (1): 68–78. doi :10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.
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