PDB ID: 3KQ0を使用してChimeraXでレンダリングされたヒトα-1酸性糖タンパク質（AGP1）の構造
PDB ID: 3APUを使用してChimeraXでレンダリングされたヒトα-1酸性糖タンパク質（AGP2）の構造オロソムコイド（ORM）またはアルファ-1酸性糖タンパク質（α 1 AGp、[ 1 ] AGPまたはAAG）は、血漿中に存在する急性期タンパク質です。オロソムコイドは70年以上前に発見され、リポカリンタンパク質ファミリーに属します。[ 2 ] AGPにはAGP1とAGP2と呼ばれる2つのアイソフォームがあります。[ 2 ]これはアルファグロブリン糖タンパク質であり、2つの多型遺伝子によって調節されます。主に肝細胞で合成され、正常な血漿濃度は0.6～1.2 mg/mL（血漿タンパク質の1～3%）です。[ 3 ]最近の研究では、特定の生理的条件下では、脳と脂肪組織もこのタンパク質を合成できることが示されています。[ 2 ] AGPの血漿レベルは、妊娠、火傷、特定の薬剤、および特定の疾患、特にHIVによって影響を受けます。[ 3 ] APGは炎症や薬物動態においても重要な役割を果たし、血流中の主要な輸送タンパク質として作用する。[ 4 ] [ 5 ]
構造
オロソムコイドは、分子量34～54 kDaの高度に糖鎖修飾されたタンパク質で、その質量の約45%が糖鎖側鎖です。[ 6 ]アイソフォームAGP1とAGP2は、9番染色体のORM1遺伝子とORM2遺伝子によってコードされており、アミノ酸が22個しか違いません。[ 2 ]これにより、AGP2のβバレルがわずかに小さくなります。[ 7 ] AGP1とAGP2の構造的な違いにより、アルファ1酸性糖タンパク質はより多様なリガンドに結合できるようになり、AGPの機能範囲が広がります。[ 2 ]これらの鎖は、分子の安定性と、重要な薬剤を含む他の分子との相互作用の可能性に大きく貢献しています。[ 8 ]全身性炎症中、AGP濃度が増加し、その糖鎖修飾パターンが変化し、異なる、時には相反する生物学的活性を持つさまざまな糖鎖型が生成されます。[ 4 ]ある研究では、少なくとも5つの異なる機能がヘテログリカン側鎖の変化と関連付けられることが示されています。[ 9 ]これらの側鎖は、二分岐、三分岐、または四分岐アンテナ型であり、リガンドへの結合強度に寄与します。[ 9 ]急性炎症時には、二分岐ユニットを持つAGP糖鎖型が増加することが証明されており、これはI型糖鎖修飾の変化です。[ 9 ]慢性炎症状態では、AGPは二分岐ヘテログリカンを含む糖鎖型の減少を示すことが多く、これはII型糖鎖修飾の変化です。[ 9 ]同様の糖鎖修飾パターンの変化は、妊娠、エストロゲン療法、および肝障害中にも観察されています。[ 9 ]
X線結晶構造解析（PDB ID: 3KQ0）によって決定されたAGPの三次構造は、特徴的なβバレル構造を示している。ChimeraXを用いた可視化により、その立体構造と結合ポケットに関する貴重な知見が得られた。[ 7 ]
関数
免疫調節作用
AGPは免疫調節に関与しており、白血球の活性や病原体の結合など、多くの炎症関連プロセスを調節します。[ 4 ]ヒトAGPが免疫応答を調節する例として、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激による末梢血リンパ球の増殖反応の阻害が挙げられます。[ 7 ]これらの免疫調節効果は可逆的であり、リンパ球表面の立体構造変化やプロテインキナーゼとの相互作用によるものと考えられます。[ 7 ]総じて、AGPは長期にわたる炎症の有害な影響から保護すると考えられています。[ 4 ]
急性炎症患者と慢性炎症患者の異なるグリコシル化部位を比較する研究が行われた。[ 10 ]急性炎症患者の血清では、AGP のほとんどのグリコシル化部位で、二分岐構造の増加と三分岐および四分岐構造の減少、および α1,3-フコシル化の増加が認められた。[ 10 ]慢性炎症患者の血清では、部位 3 および 4 での三分岐 α1,3-フコシル化と部位 3、4、および 5 での四分岐 α1,3-フコシル化の濃度が高いことが検出された。[ 10 ]さまざまな病態生理学的状態 (炎症、関節リウマチ、癌) で Asn 結合グリカンの変化が報告されている。[ 10 ]
薬物動態学および薬力学
ORMの主要な確立された機能は、特に塩基性および中性の親油性化合物のキャリアとして機能することです。医学では、塩基性（正電荷）薬物（アルブミンは酸性（負電荷）および中性薬物を運ぶ）、ステロイド、およびプロテアーゼ阻害剤の主要なキャリアとして知られています。[ 3 ] [ 11 ] ZsilaとIwaoによると、AGPは強力なリガンド結合能力により、多くの治療薬の薬物動態効果に大きく影響します。[ 8 ]酸性タンパク質であるAGPは、主に塩基性（正電荷）薬物に結合しますが、場合によっては中性または酸性分子にも結合できます。[ 2 ]グリコシル化、特にフコシル化は、この薬物結合親和性に影響を与えるようです。[ 2 ]
AGPはキラルで構造的に非対称な結合ポケットを持つため、さまざまな薬剤のエナンチオマーと異なる相互作用をすることができる。研究により、プロトンポンプ阻害剤や抗炎症薬アプレミラストなど、いくつかの医薬品に対する立体選択的結合が示されている。これらの場合、AGPは両方のエナンチオマーと高親和性複合体を形成するが、安定性と相互作用の強さにわずかな違いがあり、このタンパク質がキラルな薬剤分子を識別できることを示している。[ 12 ] [ 13 ]
注目すべき例として、抗がん剤である7-ヒドロキシスタウロスポリンに対するAGPの高い結合親和性が挙げられます。[ 14 ] AGPはヒトではこの薬剤の有効性を制限しますが、ラットやウシでは制限しません。[ 14 ] AGPとの強い結合を示す他の薬剤には、ワルファリン、ピノメトスタット、アリピプラゾール、イマチニブ、ボリコナゾール、ONO-2160、ブリガチニブなどがありますが、これらに限定されません。[ 14 ]
臨床的意義
AGPの血漿濃度は、さまざまな病状によって変動します。閉塞性黄疸では増加し、肝細胞性黄疸や腸管感染症では減少する傾向があります。また、アルブミン、VLDL粒子サイズ、クエン酸とともに、全死因死亡の5年リスクを推定するのに有用な循環バイオマーカーとしても特定されています。[ 7 ]
加齢により血漿アルブミン濃度がわずかに低下することが証明されていますが、血漿中に存在するα-1酸性糖タンパク質には変化が見られない傾向があります。薬物タンパク質結合および薬物送達に対する変化の影響は最小限であるようです。[ 15 ] 20歳から90歳までの個人の血漿アルブミンとα-1酸性糖タンパク質をモニタリングした研究では、アルブミン濃度は有意に低下しましたが、AGP濃度はほぼ変化しませんでした。[ 16 ]
AGPは甲状腺恒常性と複雑な相互作用を示します。低濃度のAGPは甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体を刺激し、細胞内にサイクリックAMPを蓄積することが観察されています。しかし、高濃度のAGPはTSHシグナル伝達を阻害します。[ 17 ] [ 18 ]このAGPの特定の機能は依然としてほとんど不明であり、研究が不十分です。
アルファ-1酸性糖タンパク質は、全死因死亡の5年リスクを推定するための潜在的に有用な循環バイオマーカー4つのうちの1つとして特定されています（他の3つはアルブミン、超低密度リポタンパク質粒子サイズ、およびクエン酸です）。[ 19 ]研究では、アルファ-1酸性糖タンパク質は入院中の死亡の独立した予測因子であることが示されています。[ 20 ] 73歳から92歳までの433人の患者を対象とした研究では、全員が老年医学のリハビリテーション部門に入院しており、ベースラインのアルファ-1酸性糖タンパク質をベースライン時と退院時または死亡時に収集しました。[ 20 ]この研究では、退院した患者群のベースラインのα1酸性糖タンパク質レベルは、入院期間が死亡で終わった患者群よりも高かったことが示された（1691 ± 69 mg/l 対 1340 ± 456 mg/l）。[ 20 ]
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