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外用薬とは、体の特定の部位に塗布する薬のことです。多くの場合、外用薬はクリーム、フォーム、ジェル、ローション、軟膏などの形で皮膚や粘膜に塗布されます。[ 1 ]多くの外用薬は経皮性で、皮膚に直接塗布されます。外用薬には、喘息薬のように吸入するものや、結膜に点眼する点眼薬、耳に入れる点耳薬、歯の表面に塗布する薬など、皮膚以外の組織の表面に塗布するものもあります。外用薬という言葉は、ギリシャ語のτοπικός topikos、「場所の」に由来します。
局所薬物送達は、皮膚を介して薬物を投与し、局所的な治療効果をもたらす経路です。皮膚は人体で最も大きく、最も表面にある臓器の1つであるため、薬剤師はさまざまな薬物を投与するために皮膚を利用します。このシステムは通常、体の特定の部位に局所的な効果をもたらします。古代では、人々は炎症効果を緩和したり、痛みを和らげたりするために、傷にハーブを塗布していました。局所薬物送達システムの使用は、禁煙から美容目的まで、現在でははるかに広くなっています。今日では、クリーム、軟膏、ローション、パッチ、粉末など、局所的に使用できるさまざまな剤形があります。 [ 2 ]この薬物送達システムには、初回通過代謝を回避することでバイオアベイラビリティを高めることができる、広い範囲に簡単に適用できる、薬を簡単に中止できる、胃腸刺激を回避できるなど、多くの利点があります。これらすべてが患者のコンプライアンスを高めることができます。しかし、このシステムにはいくつかの欠点があり、皮膚刺激を引き起こし、発疹やかゆみなどの症状が現れることがあります。また、皮膚を通過できるのは小さな粒子のみであるため、使用できる薬剤の種類が限られます。皮膚は局所薬物送達システムの主要な媒体であるため、皮膚の状態によって皮膚浸透速度が決まり、薬物の薬物動態に影響を及ぼします。皮膚の温度、pH値、乾燥度を考慮する必要があります。市場には、このシステムを最大限に活用できる新しい局所用薬剤がいくつかあります。
この局所システムは、皮膚、目、鼻、膣を介して局所的な治療効果を提供し[ 3 ] 、病気を治療します。最も一般的な用途は、局所的な皮膚感染症の問題です。皮膚科用製品にはさまざまな製剤があり、粘度も異なりますが、最も一般的な皮膚用製品は、局所治療を提供する半固形剤形です[ 4 ] 。
局所薬物の吸収は、生物学的特性と物理化学的特性という2つの主要な要因に依存する。
最初の要因は、薬物に対する身体構造の影響に関するものです。薬物の分解は、適用部位によって影響を受ける可能性があります。いくつかの研究では、異なる経皮吸収パターンが発見されています。場所以外にも、年齢も吸収に影響を与えます。皮膚の構造は加齢とともに変化するためです。加齢に伴い、コラーゲンが減少し、毛細血管網が広がります。これらの特徴は、皮膚表面下の角質層への親水性および親油性物質の両方の吸収効率を変化させます。 [ 5 ]皮膚表面の完全性も、毛包や汗腺の密度、炎症や脱水による崩壊など、薬物の透過性に影響を与える可能性があります。
もう一つの要因は、皮膚における薬剤の代謝です。経皮投与された薬剤が皮膚に塗布されると、徐々に皮膚から吸収されます。通常、薬剤が吸収されると、体内の様々な酵素によって代謝され、その量は減少します。標的作用部位に到達する正確な量が、薬剤の効力と生物学的利用能を決定します。濃度が低すぎると治療効果が阻害され、濃度が高すぎると薬剤毒性が生じ、副作用を引き起こしたり、体に害を及ぼす可能性があります。局所投与の場合、皮膚における薬剤の分解は肝臓に比べて非常に低くなります。薬剤の代謝は主に代謝酵素であるシトクロムP450によって行われますが、この酵素は皮膚では活性がありません。CYP450によって活性代謝された薬剤は、皮膚に塗布された際に高濃度を維持できます。CYP450酵素の作用にもかかわらず、分配係数（K）が局所投与薬剤の活性を決定します。薬剤粒子が皮膚層を通過する能力も、薬剤の吸収に影響を与えます。経皮作用に関しては、K値が高い薬剤は皮膚細胞の脂質層から除去されにくくなります。捕捉された分子は皮膚に浸透することができず、経皮薬の有効性が低下します。薬剤は皮膚の下の細胞を標的とするか、効果を発揮するために毛細血管に拡散する必要があります。一方、粒子のサイズはこの経皮プロセスに影響を与えます。薬剤分子が小さいほど、浸透速度は速くなります。薬剤の極性もこの拡散速度に影響を与える可能性があります。薬剤のイオン化度が低いほど極性が低くなり、吸収速度が速くなります。
局所投与経路の定義には、適用部位と薬力学的効果の両方が局所的であると記載されている場合がある。[ 6 ]
その他の場合、局所投与は、効果の部位に関係なく、体の局所領域または体の一部の表面に適用することと定義されます。[ 7 ] [ 8 ]この定義によれば、局所投与には、物質が皮膚に投与され、全身分布を達成するために体内に吸収される経皮投与も含まれます。このような薬剤は一般的に、ステロイドホルモンなどの疎水性化学物質です。具体的な種類としては、避妊、ホルモン補充療法、乗り物酔いの予防のために一部の薬剤を投与する一般的な手段となっている経皮パッチがあります。局所的に適用できる抗生物質の1つはクロラムフェニコールです。
局所的な効果を持つものと厳密に定義すれば、局所投与経路には、消化管からの吸収が乏しい薬剤の経腸投与も含まれる。吸収が乏しい抗生物質の1つにバンコマイシンがあり、重度のクロストリジオイデス・ディフィシル大腸炎の治療薬として経口投与が推奨されている。[ 9 ]
薬の効力は基剤によって変化することが多い。例えば、一部の外用ステロイドは、クリームから軟膏に変わると、効力が1つまたは2つ高くなる。一般的に、軟膏基剤は溶液やクリーム基剤よりも閉塞性が高く、薬を皮膚に速やかに浸透させる。[ 10 ]
各外用薬の製造元は、薬剤基剤の成分を完全に管理しています。同じ有効成分を含んでいても、製造元のクリームは酸性度が異なる場合があり、皮膚刺激を引き起こしたり、吸収速度が変わったりする可能性があります。例えば、ミコナゾール抗真菌クリームの膣用製剤は、ミコナゾールクリームの足白癬用製剤よりも皮膚刺激が少ない場合があります。これらの差異は、有効成分が同じであっても、臨床結果が異なる場合がある原因となります。外用ステロイドのブランド間で同等の有効性を保証する比較効力表示は存在しません（油分と水分の割合は、外用ステロイドの効力に大きく影響します）。一部の外用ステロイド製品の効力は、製造元またはブランドによって異なる可能性があることが研究で確認されています。その一例として、バリソンクリームとケナログクリームのブランド名が挙げられます。臨床試験では、これらのクリームは、ジェネリック医薬品メーカーが製造する同薬の一部よりも有意に優れた血管収縮作用を示しました。[ 10 ]しかし、軟膏のような単純な基剤では、製造業者間のばらつきははるかに少ないのが一般的です。
皮膚科領域では、外用薬の基剤は薬そのものと同じくらい重要な場合が多い。皮膚に塗布する前に、適切な基剤で薬を受け取ることが極めて重要である。薬剤師は軟膏をクリームに、あるいはその逆を代用してはならない。なぜなら、薬効が変わってしまう可能性があるからである。医師によっては、湿疹の治療において、炎症を起こした皮膚の防水バリアを補うために濃厚な軟膏を使用することがあり、クリームでは同じ臨床効果が得られない可能性がある。
類似の製剤間には明確な区分がなく、多くの一般的な分類が存在する。そのため、製造元のマーケティング部門が外用薬のラベルに記載する名称は、その製剤が通常呼ばれる名称とは全く異なる場合がある。
クリームは、油と水がほぼ等量で乳化したものです。皮膚壁の角質層に浸透します。クリームはローションよりも粘度が高く、容器から取り出した後も形状を維持します。保湿力は中程度です。局所ステロイド製品では、水中油型乳化が一般的です。クリームは防腐剤により免疫感作を引き起こすリスクが高く、患者に受け入れられやすいです。ジェネリックブランド間では、成分、組成、pH、耐性に大きなばらつきがあります。[ 11 ]
局所用コルチコステロイドフォームは、コルチコステロイドに反応するさまざまな皮膚疾患の治療に適しています。これらのフォームは通常簡単に塗布できるため、患者のコンプライアンスが向上し、より便利で清潔な局所オプションを好む患者にとって治療結果が改善される可能性があります。フォームは、頭皮用に販売されている局所ステロイドによく見られます。[ 12 ]
ジェルは液体よりも粘度が高い。ジェルは半固体のエマルジョンであることが多く、有効成分の溶剤としてアルコールが使用されることもある。一部のジェルは体温で液化する。ジェルはセルロースをアルコールまたはアセトンで希釈したものであることが多い。ジェルは自己乾燥する傾向があり、ブランドによって成分が大きく異なる傾向があり、香料や防腐剤によって過敏症を引き起こすリスクが高い。ジェルは毛深い部分や体のしわに有効である。ジェルを塗布する際は、アルコールベースの刺激作用のため、皮膚の亀裂を避けるべきである。ジェルは化粧品としての優美さから高い受容率を得ている。[ 11 ]
ローションは溶液に似ていますが、より粘度が高く、溶液よりも保湿効果が高い傾向があります。通常は油と水を混ぜ合わせたもので、溶液よりもアルコール含有量が少ない場合が多いです。アルコール含有量が多いローションは、肌を乾燥させることがあります。
軟膏は、均質で粘稠な半固形製剤であり、最も一般的には、高粘度の油中水型乳剤（油80％、水20％）で、皮膚または粘膜への外用を目的としています。軟膏には含水率があり、これは軟膏が含有できる最大水分量を示します。軟膏は、皮膚を保護、治療、または予防する目的で、またある程度の閉塞性が必要な場合に、皮膚に有効成分を塗布するための保湿剤として使用されます。
軟膏は、体のさまざまな部位に局所的に塗布されます。これには、皮膚、目の粘膜（眼軟膏）、胸部、外陰部、肛門、鼻などが含まれます。軟膏には薬効成分が含まれている場合と含まれていない場合があります。
軟膏は通常、非常に保湿効果が高く、乾燥肌に適しています。基剤となる油脂以外の成分が少ないため、感作のリスクが低く、刺激のリスクも低いです。一般的に、医薬品のブランド間のばらつきはほとんどありません。べたつきのため、患者に嫌われることが多いです。[ 11 ]
軟膏の基剤は軟膏基剤と呼ばれます。基剤の選択は、軟膏の臨床的適応症によって異なります。軟膏基剤には、以下のような種類があります。
薬剤は基剤中に分散しており、皮膚の生きた細胞に浸透した後に分散する。
軟膏の水分数とは、20 ℃において100gの基剤が含有できる水の最大量のことである。
軟膏は、疎水性、親水性、または乳化性基剤を用いて調製され、皮膚分泌物と混和しない、混和する、または乳化する製剤となる。また、炭化水素（脂肪性）、吸収性、水溶性、または水溶性基剤から調製することもできる。
軟膏の評価：
軟膏基剤の選択に影響を与える特性は以下のとおりです。
軟膏の調製方法：
ペーストは、油、水、粉末の3つの成分を組み合わせたものです。粉末が懸濁した軟膏の一種です。
粉末[ 13 ]は、純粋な薬剤そのもの（タルク粉末）であるか、コーンスターチやトウモロコシの穂軸粉末などの担体に薬剤を混合したもの（ゼオソルブAF - ミコナゾール粉末）である。吸入局所用として使用できる（鼻の手術で使用されるコカイン粉末）。
シェイクローションとは、時間の経過とともに2つまたは3つの成分に分離する混合物のことです。多くの場合、油と水性溶液が混合されているため、使用前に振ってよく混ぜる必要があり、「使用前によく振ってください」という指示が記載されています。
薬剤は固形の形で投与されることがある。例えば、消臭剤、制汗剤、収斂剤、止血剤などが挙げられる。一部の固形物は体温に達すると溶ける（例：坐剤）。
避妊方法の中には、液体状の薬をスポンジに染み込ませる方法がある。レモン汁をスポンジに染み込ませたものは、一部の文化圏で原始的な避妊法として用いられてきた。
コルドランテープは、テープで密封して塗布する外用ステロイド剤の一例です。これにより、外用ステロイド剤の効力と吸収率が大幅に向上し、炎症性皮膚疾患の治療に用いられます。
チンキ剤とは、アルコールを高濃度に含む皮膚用製剤のことです。通常、患部を乾燥させたい場合に、薬剤の基剤として使用されます。
外用液は、滴剤、リンス、スプレーとして販売され、一般的に粘度が低く、基剤としてアルコールまたは水がよく使用されます。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]これらは通常、アルコール、水、場合によっては油に溶解した粉末ですが、外用ステロイドのように基剤としてアルコールを使用する溶液は皮膚の乾燥を引き起こす可能性があります。[ 17 ]ブランドによって大きく異なり、基剤に使用される防腐剤や香料によっては、刺激を引き起こす溶液もあります。
局所用溶液の例を以下に示します。
経皮パッチは、薬剤を非常に精密な時間制御で投与できる方法です。パッチを半分に切ると、投与量に影響が出る可能性があります。経皮投与システム（パッチ）からの有効成分の放出は、パッチ全体を覆う粘着剤を通じた拡散、パッチの縁にのみ粘着剤が付いている膜を通じた拡散、またはポリマーマトリックスからの放出によって制御されます。パッチを切ると、薬剤基剤が急速に脱水し、拡散速度に影響が出る可能性があります。
軟膏やゲル状の薬剤の中には、蒸気によって粘膜に到達するものがあります。例えば、鼻腔用局所充血除去剤や嗅ぎ塩などが挙げられます。
局所用薬剤分類システム（TCS）はFDAによって提案されています。これは、数十年にわたり非常に成功している経口即時放出固形製剤の生物薬剤分類システム（BCS）に基づいて設計されています。評価すべき3つの側面と合計4つのクラスがあります。3つの側面には、定性的（Q1）、定量的（Q2）、およびin vitro放出（IVR）速度の類似性（Q3）が含まれます。[ 20 ]
1970年代初頭、アルザ社は創業者アレハンドロ・ザファロニを通じて、スコポラミン、ニトログリセリン、ニコチンの経皮送達システムを記述した米国初の特許を出願した。[ 21 ]人々は、薬を体表面に塗布することが多くの点で有益であることを発見した。皮膚薬は、表面クリームが肝臓や腸管代謝などの初回通過代謝を回避できるため、より速い発現と局所的な効果を体にもたらすことができる。吸収に加えて、皮膚薬は、吐き気や嘔吐、薬の不快な味による器具の不備など、経口投与の制限を効果的に回避する。局所塗布は、患者が痛みを伴わず非侵襲的な方法で皮膚感染症に対処する簡単な方法である。患者の視点から見ると、皮膚に薬を塗布することで、最適な生物学的利用能と治療効果が得られるように、血中の投与量が安定する。過剰摂取や望ましくない副作用が発生した場合、患者はパッチを剥がして薬の放出を止めるだけで、毒性を速やかに除去するために薬を剥がしたり洗い流したりすることができる。 [ 22 ]
外用薬のパッチを貼る部位は、刺激を受けて発疹やかゆみが生じることがあります。そのため、禁煙補助薬であるニコチンパッチなど一部の外用薬では、皮膚への継続的な刺激を避けるため、貼る場所を毎回変えることが推奨されています。また、薬剤は皮膚に浸透する必要があるため、一部の薬剤は皮膚を通過できない場合があります。その結果、薬剤が「無駄」になり、薬剤の生物学的利用能が低下します。
皮膚浸透は、あらゆる外用剤形における最大の課題です。薬剤は、その機能を発揮するために、皮膚を透過して体内に入る必要があります。薬剤は、フィックの第一拡散法則に従います。[ 23 ]フィックの第一拡散法則の最も一般的な形式の1つは次のとおりです。
どこ
Dはストークス・アインシュタイン方程式で記述される。その方程式は次のとおりである。
どこ
新たに塗布されたすべての局所薬の濃度勾配が一定であり、温度が一定（通常の体温：37℃）であると仮定すると、薬の粘度と半径が拡散流束を決定します。薬の粘度 が高いほど、または薬の半径が大きいほど、薬の拡散流束は低くなります。 [ 23 ]
医薬品開発者が新しい外用製剤を開発する際には、考慮すべき要素が数多く存在する。
1つ目は、薬物担体の影響です。局所用薬物を運ぶ媒体は、薬物の有効成分の浸透と有効性に影響を与える可能性があります。たとえば、この担体は、毛のある部分にゲルやローションを塗布するなど、適用部位の必要な条件に合わせて、冷却作用、乾燥作用、軟化作用、または保護作用を持つことができます。一方、科学者は、製剤の種類を病変の種類に合わせる必要があります。たとえば、急性滲出性皮膚炎には油性軟膏を避ける必要があります。化学者はまた、局所適用が保管および輸送中に安定して有効性を維持できるように、刺激性または感作の可能性を考慮する必要があります。 [ 21 ]もう1つの潜在的な材料は、有効成分の皮膚への接着性を向上させるためのナノファイバーベースの分散です。[ 2 ]
皮膚への薬剤浸透性を高めるために、科学者たちは化学的、生化学的、物理的、および過飽和促進を利用して目的を達成するいくつかの方法を持っています。先進的なエマルゲル技術は、鎮痛外用薬における画期的な技術です。この技術は、ゲルが皮膚層の奥深くまで浸透し、痛みの部位へのジクロフェナクの送達を強化し、上記の特性を変化させることでより良い治療効果を得るのに役立ちます。[ 21 ]
