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スコポラミンは、ヒヨスチン[ 9 ]またはデビルズブレス[ 10 ]としても知られ、乗り物酔い[ 11 ]や術後の吐き気や嘔吐[ 12 ] [ 1 ]の治療に使用されるムスカリン拮抗薬およびトロパンアルカロイドです。また、唾液を減らすために手術前に使用されることもあります[ 1 ]。注射で使用した場合、効果は約20分後に現れ、最大8時間持続します[ 1 ]。経皮バイオアベイラビリティがあることが古くから知られているため、経口および経皮パッチとしても使用できます[ 1 ] [ 13 ]。
スコポラミンはムスカリン性アセチルコリン拮抗薬に分類され、中枢神経系および末梢組織におけるアセチルコリンの結合を阻害することによって作用する。[ 1 ]
スコポラミンは1881年に初めて文献に記載され、 1900年頃から麻酔薬として使用され始めました。[ 14 ] [ 15 ]スコポラミンは、ナス科の特定の植物によって生成される主要な活性成分でもあり、歴史的には、高用量で抗ムスカリン作用による幻覚作用があるため、せん妄剤として知られる精神活性薬として使用されてきました。[ 12 ]これらの文脈では、その精神変容作用は娯楽やオカルト目的で使用されてきました。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] : 277–282スコポラミンという名前は、 Scopoliaとして知られるナス科の植物の一種に由来し、ヒヨスチンという名前は、 Hyoscyamus niger、または黒ヒヨスとして知られる別の種類の植物に由来しています。 [ 19 ] [ 20 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 21 ]
スコポラミンは現代医学において、単離された形で低用量で以下の治療に使用されるなど、多くの正式な用途がある。[ 22 ] [ 23 ]
手術前投薬として、特に手術中の呼吸器分泌物を減らすために使用されることがあり、最も一般的には注射によって投与されます。[ 22 ] [ 23 ]一般的な副作用には、眠気、かすみ目、瞳孔散大、口渇などがあります。[ 1 ]閉塞隅角緑内障や腸閉塞のある人には推奨されません。[ 1 ]妊娠中の使用が安全かどうかは不明であり、授乳中の使用は医療従事者や製薬会社によって依然として注意喚起されています。[ 30 ]
スコポラミンは、経口、皮下、眼内、静脈内投与のほか、経皮パッチを介して投与することができる。[ 31 ]
スコポラミンは分泌によって母乳中に移行する。授乳中のスコポラミンの安全性を実証するヒトでの研究は存在しないが、製造元は授乳中の女性にスコポラミンを投与する場合は注意するよう推奨している。[ 30 ]
副作用の発生率：[ 6 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
まれな（発生率0.1～1%）副作用には以下が含まれます。
まれな（発生率0.1%未満）副作用には以下が含まれます。
頻度不明の副作用には以下が含まれます。
血液脳関門を容易に通過するコリン作動薬であるフィゾスチグミンは、スコポラミンの過剰摂取による中枢神経抑制症状の治療薬として使用されてきました。 [ 35 ]この支持療法の他に、経口過剰摂取の治療として、胃洗浄と誘発嘔吐が通常推奨されます。[ 34 ]過剰摂取の症状には以下が含まれます。[ 33 ] [ 34 ]
スコポラミンの薬理作用は、末梢および中枢のムスカリン性アセチルコリン受容体に対する薬剤の競合的拮抗作用を介して発揮される。スコポラミンは、4つの受容体部位（ M 1、M 2、M 3、およびM 4）すべてにおいて非特異的なムスカリン拮抗薬として作用する。 [ 36 ] [ 37 ]
医療用途で想定されている用量を超えると、幻覚による意識の変化、特にせん妄は、この化合物のM 1ムスカリン受容体における活性に関連している。M 1受容体は主に中枢神経系に存在し、知覚、注意、認知機能に関与している。せん妄はシナプス後M 1受容体の拮抗作用のみに関連しており、現在までに他の受容体サブタイプは関与していない。[ 38 ]
末梢ムスカリン受容体は自律神経系の一部である。M 2受容体は脳と心臓に、M 3受容体は唾液腺に、M 4受容体は脳と肺に存在する。[ 38 ]この薬は様々なシグナル伝達経路を阻害するため、アセチルコリンシグナル伝達の減少が、精神活性用量に関連する多くの認知障害、精神障害、およびせん妄の原因となる。薬効は主に末梢受容体の活性化と関連しており、アセチルコリンシグナル伝達のわずかな減少によるものではないと考えられる。[ 39 ]
スコポラミンは一般的に「抗コリン作用」と広く呼ばれることが多いが、例えばニコチン受容体を遮断することは知られていないため、抗ムスカリン作用という用語の方がより具体的で正確である。[ 38 ]
スコポラミンは初回通過代謝を受け、約2.6%が未変化体のまま尿中に排泄されます。バイオアベイラビリティは20～40%で、血漿中濃度は45分ほどでピークに達し、健康な被験者では平均半減期は5時間（観察範囲は2～10時間）です。[ 7 ]スコポラミンは主にCYP3A4酵素によって代謝され、グレープフルーツジュースはスコポラミンの代謝を低下させ、結果として血漿中濃度を上昇させます。[ 8 ]
スコポラミンは、ヒヨス（Hyoscyamus niger）、チョウセンアサガオ（Datura）、エンジェルズトランペット（Brugmansia） 、ベラドンナ（ Belladonna ） 、マンドラゴラ（Mandragora officinarum）、コルクウッド（Duboisia ）など、ナス科（ Solanaceae）の植物の二次代謝産物の一つです。[ 40 ] [ 19 ]
スコポラミンの生合成は、オルニチン脱炭酸酵素によるL-オルニチンのプトレシンへの脱炭酸から始まる。プトレシンは、プトレシンN-メチルトランスフェラーゼによってN-メチルプトレシンにメチル化される。[ 41 ]
メチル化プトレシンを特異的に認識するプトレシンオキシダーゼは、この化合物の脱アミノ化を触媒して4-メチルアミノブタナールを生成し、その後、自発的に環化してN-メチル-ピロリウムカチオンを生成する。次の段階で、ピロリウムカチオンはアセト酢酸と縮合してヒグリンを生成する。この反応を触媒する酵素活性は確認されなかった。ヒグリンはさらに転位してトロピノンになる。[ 41 ]
続いて、トロピノン還元酵素 I がトロピノンをトロピンに変換し、それがフェニルアラニン由来のフェニル乳酸と縮合してリトリンになる。Cyp80F1 [ 42 ]に分類されるシトクロム P450がリトリンを酸化および転位させてヒヨスチアミンアルデヒドにする。最終段階では、ヒヨスチアミンは6β-ヒドロキシヒヨスチアミンエポキシダーゼによって触媒されるエポキシ化を受け、スコポラミンを生成する。[ 41 ]
アトロパベラドンナ（ベラドンナ）、ブルグマンシア（エンジェルズトランペット）、ダチュラ（チョウセンアサガオ）、ヒヨスチアムス・ニゲル、マンドラゴラ・オフィシナラム、スコポリア・カルニオリカ、ラトゥア、デュボイシア・ミオポロイデスなど、スコポラミンを天然に含む植物は、古代から新旧両世界で知られ、さまざまな目的で使用されてきました。[ 43 ] [ 18 ] [ 44 ]スコポラミンは、植物由来のアルカロイドとして最初に分離されたものの1つであり、1880年にドイツの科学者アルベルト・ラーデンブルクによって正式に分離されて以来、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩などのさまざまな塩などの精製された形で使用されてきました。[ 45 ]また、古代、おそらく先史時代から、植物由来のさまざまな製剤としても使用されてきました。
1899年、シュナイデルリンは外科麻酔にスコポラミンとモルヒネの使用を推奨し、この目的で散発的に使用されるようになった。[ 14 ] [ 46 ]産科麻酔（出産）におけるこの組み合わせの使用は、1902年にリヒャルト・フォン・シュタインブッヘルによって初めて提案され、1903年からドイツのフライブルクでカール・ガウスによって取り上げられ、さらに発展した。 [ 47 ]スコポラミンとモルヒネの薬物相乗効果に基づくこの方法は、Dämmerschlaf（「薄明の眠り」）または「フライブルク法」として知られるようになった。 [ 46 ] [ 47 ]この方法はかなりゆっくりと広まり、さまざまなクリニックでさまざまな投与量と成分が試された。1915年、カナダ医師会誌は、「この方法は実際にはまだ開発段階にある」と報告した。[ 46 ] 1960年代まで米国では広く使われていたが、化学療法恐怖症の高まりとより自然な出産への願望により、その使用は廃れていった。[ 48 ]
ヒヨスチン臭化水素酸塩は国際一般名であり、スコポラミン臭化水素酸塩は米国採用名である。その他の名称には、レボデュボアシン、デビルズブレス、ブルンダンガなどがある。[ 17 ] [ 49 ]
オーストラリア東部の先住民が柔らかいコルクの木（Duboisia myoporoides）から開発した薬草は、第二次世界大戦中、連合国軍がノルマンディー上陸作戦でフランスへ向かう途中、イギリス海峡を航行する兵士の船酔いを防ぐために使用されました。その後、同じ物質が眼科手術で使用されるスコポラミンとヒヨスチアミンの製造に使用できることがわかり、この物質を基にクイーンズランド州で数百万ドル規模の産業が築かれました。[ 50 ]
幻覚作用を目的として娯楽目的で使用されることもありますが、その体験は精神的にも肉体的にも不快な場合が多いです。また、身体的に危険であり、公式にはせん妄誘発薬に分類されているため、娯楽目的で繰り返し使用されることは稀です。[ 51 ] 2008年6月、ノルウェーでスコポラミンを含む偽造フルニトラゼパム錠を服用した20人以上が精神病で入院しました。[ 52 ] 2018年1月、西オーストラリア州パースでスコポラミンを服用したとされる9人が入院しました。[ 53 ]
アルカロイドであるスコポラミンは、その精神活性作用を目的として娯楽的に摂取される場合、通常はダチュラ属またはブルグマンシア属の植物から作られた製剤の形で摂取され、多くの場合、ムスカリン拮抗作用によって誘発される幻覚や意識状態の変化を得るために、青年や若年成人によって摂取される。[ 54 ] [ 55 ]このような状況では、中毒は通常、アトロピンやヒヨスチアミンを含む植物中の追加のアルカロイドの相乗的だがさらに毒性の強い混合物に基づいている。
歴史的に、スコポラミンを生成するさまざまな植物は、特に西洋文化の魔女やチュマシュ族などのアメリカ大陸の先住民グループによって、精神的および魔術的な目的で精神活性的に使用されてきました。 [ 18 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]これらの植物の幻覚剤が使用される場合、スコポラミンは主要な精神活性化合物と考えられており、特にその製剤が局所軟膏、最も有名なフライング軟膏に作られた場合に、幻覚作用の主な原因でした。[ 59 ]
スコポラミンは、これらの植物に含まれる唯一の活性アルカロイドであり、皮膚を通して効果的に吸収されて効果を発揮すると報告されている。[ 13 ]これらの軟膏のさまざまな処方は、少なくとも近世初期まで遡るヨーロッパの魔術で研究されており、動物性脂肪など、スコポラミンの経皮吸収を助ける複数の成分や、その有害で不快な効果を打ち消す可能性のある他の成分が含まれていた。[ 59 ]
聖書には、スコポラミンを含む精神活性作用と幻覚作用のある植物の根であるマンドラゴラについて何度も言及されている。それは豊穣と（性的な）欲望に関連付けられており、不妊であったが妊娠しようとしていたラケルが切望していた。 [ 60 ] [ 61 ]
20世紀初頭には、尋問中に自白剤としてスコポラミンを使用する可能性についての調査が行われましたが[ 62 ]、副作用のために最終的に中止されました[ 63 ] 。 2009年には、チェコスロバキア国家保安秘密警察が、反体制派とされる人物から自白を得るために、少なくとも3回スコポラミンを使用したことが証明されました[ 64 ]。
スコポラミンを摂取すると、24時間以上意識不明になることがあります。大量に摂取すると、呼吸不全や死に至ることもあります。乱用が最も多く発生しているのはコロンビアのようです。コロンビアにおけるスコポラミン中毒の年間発生件数は、非公式の推定では約5万件とされています。 2012年に米国海外安全保障諮問委員会（OSAC）が発表した渡航勧告には、次のように記されています。
犯罪者が被害者から金品を奪う際に用いる、一般的で特に危険な手口の一つに、薬物の使用があります。スコポラミンは、液体または粉末の形で食品や飲料に混ぜて投与されることがほとんどです。こうした事件の大部分はナイトクラブやバーで発生し、通常、裕福に見える男性が若くて魅力的な女性に狙われます。スコポラミンの被害者にならないためには、見知らぬ人や知り合ったばかりの人から提供された食べ物や飲み物を決して受け取らず、また、そのような人の前で食べ物や飲み物を放置しないことが推奨されます。スコポラミンやその他の薬物の被害者は、直ちに医師の診察を受ける必要があります。[ 65 ]
1998年から2004年の間に、ボゴタの診療所で「犯罪目的の中毒」で救急外来を受診した患者のうち、13%がスコポラミン、44%がベンゾジアゼピンによるものとされています。[ 17 ]最もよくあるケースは、強盗が被害者にスコポラミン入りの飲み物を与え、被害者が意識を失ったり、強盗に効果的に抵抗できなくなったりすることを期待して、被害者を中毒させたケースです。[ 17 ]
強盗の他に、この組織は誘拐や性的暴行にも関与しているとされている。[ 66 ] 2008年、スペインのバルセロナにあるクリニク病院は、医療従事者が症例を特定するのに役立つプロトコルを導入した。2015年2月、マドリードの病院は同様の作業文書を採用した。[ 66 ]クリニク病院はこの使用を裏付ける科学的証拠はほとんど見つかっておらず、結論を出すには被害者の証言に頼っている。[ 66 ]
スコポラミンによる中毒は、強姦、誘拐、殺人、強盗の手段としてメディアで頻繁に取り上げられるが、この薬物の効果や犯罪者による使用方法（経皮注射、トランプや紙への塗布など）は誇張されることが多い。[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]特に皮膚への曝露は誇張されており、皮膚から吸収される量は効果を発揮するには少なすぎる。[ 66 ]スコポラミン経皮パッチは数時間から数日間使用する必要がある。[ 31 ]
スコポラミンの犯罪における使用には、他にもいくつかの側面がある。粉末状のスコポラミンは「悪魔の息」と呼ばれている。大衆メディアやテレビでは、人々を洗脳したり、攻撃者に騙されるように操ったりする方法として描かれている。[ 70 ]これらの主張が真実かどうかは議論の余地がある。[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
スコポラミンは、記憶符号化の研究ツールとして使用されています。当初、ヒトの試験では、ムスカリン受容体拮抗薬であるスコポラミンの比較的低用量で一時的な認知障害が誘発されることが分かりました。[ 74 ]それ以来、スコポラミンは動物の認知障害を実験的に誘発するための標準的な薬剤となっています。[ 75 ] [ 76 ]霊長類での結果は、アセチルコリンが新しい情報を長期記憶に符号化することに関与していることを示唆しています。[ 77 ]スコポラミンは、ジフェンヒドラミン（抗コリン薬および抗ヒスタミン薬）と比較して、エピソード記憶、事象関連電位、記憶保持、および自由想起に大きな障害を引き起こすことが示されています。[ 78 ]
スコポラミンは、短期記憶、記憶獲得、学習、視覚認識記憶、視空間行為、視空間記憶、視覚知覚機能、言語想起、および精神運動速度に悪影響を及ぼします。[ 79 ] [ 75 ] [ 76 ]ただし、認識と記憶の想起を損なうようには見えません。[ 76 ]長期増強の媒介に不可欠な海馬ニューロンのアセチルコリン投射は、スコポラミンによって阻害されます。[ 76 ] [ 80 ]スコポラミンは、脱分極、活動電位の増強、およびシナプス抑制を助ける海馬ニューロンのコリン作動性グルタミン酸放出を阻害します。海馬におけるアセチルコリンとグルタミン酸放出に対するスコポラミンの効果は、想起優位の認知機能に有利です。[ 76 ]スコポラミンは、アルツハイマー病、認知症、脆弱X症候群、ダウン症候群のモデルにおけるコリン作動性機能の欠陥をモデル化するために使用されてきた。 [ 76 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]
スコポラミンは、単回投与で迅速かつ持続的な神経可塑性を促進する化合物であるサイコプラストゲンとして同定されている。 [ 84 ]スコポラミンは、速効性抗うつ薬として研究されており、多くの小規模研究で、特に女性被験者において肯定的な結果が得られている。[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]
NASAは鼻腔投与法の開発に同意した。正確な投与量により、NASAのスプレー製剤は乗り物酔いの治療において経口剤よりも速く、より確実に作用することが示されている。[ 89 ]
医学分野ではスコポラミンに関する研究がかなり行われているものの、その幻覚作用（精神活性作用）や他の抗ムスカリン性せん妄剤の精神活性作用は、精神変容植物製剤におけるスコポラミンの長い使用の歴史にもかかわらず、サイケデリック化合物や解離性化合物などの他のタイプの幻覚剤と比較して、十分に研究されておらず、理解も十分ではない。[ 90 ]
タイプは関与していない。
スコポラミンに関するメディアは、ウィキメディア・コモンズで閲覧できます。