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| HTR2C | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HTR2C、5-HT2C、5-5HTR1C、5-HT1C、5-HT2C 受容体、5-ヒドロキシトリプタミン受容体 2C | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：312861; MGI : 96281;ホモロジーン: 20242;ジーンカード：HTR2C; OMA :HTR2C - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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5-HT 2C受容体は、内因性神経伝達物質セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）に結合する5- HT2 受容体のサブタイプです。すべての5-HT2 受容体と同様に、 G q /G 11に結合して興奮性神経伝達を媒介するGタンパク質共役受容体（GPCR）です。HTR2Cは受容体をコードするヒト遺伝子を示し、[4] [5]ヒトではX染色体上にあります。男性は遺伝子のコピーを1つ持ち、女性は遺伝子の2つのコピーのうち1つが抑制されているため、この受容体の多型は両性に異なる程度に影響を及ぼします。
構造
細胞表面では受容体はホモ二量体として存在する。[6]結晶構造は2018年から知られている。[7]
分布
5-HT 2C受容体は主に脈絡叢に存在し、[8]ラットでは海馬、前嗅核、黒質、いくつかの脳幹核、扁桃体、視床下核、外側手綱など、他の多くの脳領域にも高濃度で存在します。5-HT 2C受容体は、脳室の内側を覆う上皮細胞にも存在します。[9]
関数
5-HT 2C受容体はセロトニンの多くの結合部位の1つです。セロトニンによるこの受容体の活性化は、脳の特定の領域でのドーパミンとノルエピネフリンの放出を抑制します。 [10]
5-HT 2C受容体は気分、不安、摂食、生殖行動を著しく調節すると言われています。[11] 5-HT 2C受容体は線条体、前頭前野、側坐核、海馬、視床下部、扁桃体など でドーパミンの放出を調節します。
研究によると、自殺者の中には前頭皮質の5-HT 2C受容体の数が異常に多い人がいることが分かっています。 [12] アゴメラチンは5-HT 2Cおよび5-HT 2B 拮抗薬であり、 MT 1およびMT 2作動薬でもあるため、効果的な抗うつ薬です。[13] [14]アゴメラチンによる5-HT 2C受容体の拮抗作用により前頭皮質のドーパミンとノルエピネフリンの活動が増加するため、ノルエピネフリン・ドーパミン脱抑制薬と呼ばれています。 [要出典]逆に、多くのSSRI （5-HT 2C拮抗薬であるフルオキセチンを除く[15] ）は、シナプス内のセロトニン濃度を上昇させることによって間接的に5-HT 2C活動を刺激するが、SSRIに典型的にみられる気分の高揚の遅延は、通常、5-HT 2C受容体のダウンレギュレーションと並行している。[16]多くの非定型抗精神病薬は5-HT 2C受容体を阻害するが、様々な神経伝達物質や受容体に対する複数の望ましくない作用により、臨床使用は制限されている[要出典] 。フルオキセチンは、セロトニン再取り込み阻害に加えて、直接的な5-HT 2C拮抗薬として作用するが、この作用の臨床的意義はさまざまである。[15]ミルタザピンを含むいくつかの四環系抗うつ薬は、強力な5-HT 2C拮抗薬である。この作用はそれらの有効性に寄与する可能性がある。[17] [18] [19]
5-HT 2C受容体の過剰活動は、特定の患者集団における抑うつ症状や不安症状の一因となる可能性がある。セロトニンによる 5-HT 2Cの活性化は、セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシンなどのSSRI およびSNRI薬の多くの副作用の原因である。SSRI によって引き起こされる初期の不安の一部は、5-HT 2Cでの過剰なシグナル伝達によるものである。1～2 週間かけて、受容体はダウンレギュレーションを開始し、5-HT 2A、5-HT1A 、およびその他のセロトニン受容体のダウンレギュレーションも開始する。このダウンレギュレーションは、SSRI の臨床的利点の発現と並行している。5-HT 2C受容体は生体内で恒常的な活性を示し、リガンド占有がない場合でも神経伝達に影響を与える能力を保持している可能性がある。したがって、5-HT 2C受容体は、神経伝達に影響を与えるためにリガンド（セロトニン）による結合を必要としません。5-HT 2C構成活性を完全に消失させるには逆作動薬が必要な場合があり、典型的なセロトニン活性がない場合の5-HT 2C媒介性疾患の治療に有効である可能性があります。 [16]うつ病症状における5-HT 2C受容体刺激の役割に関する証拠に加えて、 5-HT 2C受容体の活性化がうつ病の特定の側面に有益な効果をもたらす可能性があるという証拠もあります。ある研究者グループは、5-HT 2C 作動薬による 5-HT 2C 受容体の直接刺激により、TPH2 機能喪失変異を持つマウスの認知障害が軽減されることを発見しました。 [ 20 ]
5-HT 2C受容体は、カフェイン、ニコチン、アンフェタミン、モルヒネ、コカインなど多くの薬物に対する反応として細胞外ドーパミンの放出と増加を媒介します[ 21] [22] 。5-HT 2C拮抗作用は、強化薬物や多くのドーパミン刺激に対する反応としてドーパミン放出を増加させます。摂食、社会的交流、性的活動はすべて、5-HT 2Cの阻害を受けてドーパミンを放出します。5-HT 2C発現の増加は、刺激の有無にかかわらずドーパミン放出を減少させます。
人体内のサイトカインレベルが上昇する状態は、脳内の 5-HT 2C遺伝子発現を高める可能性があります。これは、ウイルス感染とそれに伴ううつ病との関連を構成する可能性があります。サイトカイン療法は 5-HT 2C遺伝子発現を増加させ、脳内の5-HT 2C受容体の活性を高めることが示されています[引用が必要]。
内分泌学
セロトニンは、主に受容体サブタイプ5-HT 2Aおよび5-HT 2Cの作用を介して、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、バソプレシン、オキシトシンなどの視床下部および下垂体ホルモンの基礎的およびストレス誘発性の調節に関与している。[23]したがって、5-HT 2C受容体は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA 軸）の重要な調節因子である。[24] HPA 軸は、闘争・逃走反応に関連する急性交感神経ストレス反応の主な制御因子である。 HPA 軸の長期にわたる活性化と障害は、多くの精神病理学的状態に見られるうつ病および不安症状の一因となる。
5-HT 2C受容体の刺激により、室傍核の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン ( CRH ) とバソプレシン mRNAが増加し、下垂体前葉のプロオピオメラノコルチンが増加します。ラットでは、拘束ストレス (慢性の場合はうつ症状を引き起こす可能性があります) により、プロラクチン、ACTH、バソプレシン、および 5-HT 2C受容体を部分的に介したオキシトシンの分泌が誘発されます。脱水や出血などの状態での反応により、5-HT 2C を部分的に介したセロトニン反応を介してオキシトシンが放出されます。さらに、バソプレシンの末梢放出には、5-HT 2Cを部分的に介したセロトニン反応が関与しています。
中枢神経系における5-HT 2C受容体の発現は、女性ホルモンであるエストラジオールとプロゲステロンによって調節される。これらのホルモンの組み合わせはラットの腹側 海馬における受容体濃度を低下させ、気分に影響を与える可能性がある。[25]
遺伝学
5-HT 2Cの発現に影響を及ぼすヒト多型が多数特定されている。特にうつ病、OCD、不安関連症状などの精神疾患との関連で、有意な相関関係が示唆されている。多型はまた、物質使用障害や肥満など多くの疾患に対する感受性とも相関している。5-HT 2C受容体の選択的スプライシングはSNORD115と呼ばれるsnoRNAによって制御されており、その欠失はプラダー・ウィリー症候群と関連しているという兆候がある。[26] [27]ヒト遺伝子はX染色体に位置するため、男性は遺伝子のコピーを1つしか持たないのに対し、女性は2つ持つため、遺伝子の変異は、対立遺伝子が本質的に劣性であっても男性の表現型に影響を与えることを意味する。女性は遺伝子のコピーを 2 つ持っていますが、各細胞で発現される対立遺伝子は 1 つだけなので、多型のモザイクになります。つまり、1 つの遺伝子変異が 1 つの組織で優勢であり、別の変異が別の組織で優勢である可能性があります (他のすべての X 連鎖遺伝子変異と同様)。
リガンド
アゴニスト
部分作動薬
敵対者
- アゴメラチン
- CEPC [30]
- クロザピン
- エルトプラジン
- エトペリドン
- フリバンセリン[31]
- フルオキセチン
- FR-260,010
- テダチオキセチン
- メチセルジド
- ミルタザピン
- ネファゾドン
- ノルフルオキセチン
- O-デスメチルトラマドール
- オランザピン
- プロメタジン
- RS-102,221
- SB-200,646
- SB-221,284
- SB-228,357
- SB-242,084
- SDZ SER-082
- トラマドール
- トラゾドン
末梢選択的拮抗薬
逆作動薬
- 抗うつ薬 [要出典]
- 抗ヒスタミン薬（シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、ラトレピルジンなど）
- 抗精神病薬
- シナンセリン
- デラムシクラン
- ケタンセリン
- LY-53,857
- メテルゴリン
- メチオテピン
- ピゾチフェン
- リタンセリン
- S-32212 [33]
- SB-206,553
- SB-228,357
- SB-243,213
- SB-242,084
アロステリックモジュレーター
外因性PAM [34]は受容体前庭に結合する
- CYD-1-79 [35]
- CTW-0415 [36]
インタラクション
5-HT2C受容体はMPDZと相互作用することが示されている。[37] [38]
RNA編集
5HT2CR pre-mRNAはRNA編集の対象となる可能性がある。[39]これは編集されることが知られている唯一のセロトニン受容体であり、7つの膜貫通受容体（7TMR）の大きなファミリーの唯一のメンバーである。編集のレベルが異なると、受容体の機能にさまざまな影響が及ぶ。
タイプ
5HT2CR の pre-mRNAで発生する RNA 編集のタイプは、アデノシンからイノシン (A から I) への編集です。
A から I への RNA 編集は、RNA に作用するアデノシンデアミナーゼ(ADAR)のファミリーによって触媒され、これは pre-mRNA の二本鎖領域内のアデノシンを特異的に認識し、それらを脱アミノ化してイノシンにします。イノシンは、細胞の翻訳機構によってグアノシンとして認識されます。ADAR ファミリーにはADAR 1 ～ 3 の 3 つのメンバーがあり、酵素的に活性なメンバーは ADAR1 と ADAR2 のみです。ADAR3は脳で調節的な役割を果たしていると考えられています。ADAR1 と ADAR2 は組織で広く発現していますが、ADAR3 は脳に限定されています。RNA の二本鎖領域は、編集部位の近くの領域にある残基と、通常は隣接するイントロン内の残基との塩基対形成によって形成されますが、エクソン配列の場合もあります。編集領域と塩基対を形成する領域は、編集相補配列 (ECS) として知られています。
ADAR は、二本鎖 RNA 結合ドメインを介して dsRNA 基質と直接結合し、相互作用します。編集部位がコーディング配列内に発生すると、コドンの変更につながる可能性があります。これにより、主要なタンパク質構造の変化により、タンパク質アイソフォームの翻訳につながる可能性があります。したがって、編集によってタンパク質の機能も変化する可能性があります。A から I への編集は、イントロン、非翻訳領域(UTR)、LINE、SINE (特に Alu リピート) などの非コーディング RNA 配列で発生します。これらの領域での A から I への編集の機能には、スプライス サイトの作成や RNA の核内保持などが含まれると考えられています。
位置
編集は、最終タンパク質の 2 番目の細胞内ループに対応するエクソン 5 内の 5 つの異なる近接した部位で発生します。これらの部位は A、B、C′ (以前は E と呼ばれていました)、C、および D として知られており、アミノ酸位置 156、158、および 160 内で発生すると予測されています。これらの部位での A から I への編集により、いくつかのコドン変更が発生する可能性があります。32 の異なる mRNA バリアントが発生し、24 の異なるタンパク質アイソフォームが発生する可能性があります。
- アミノ酸位置 157,161 のイソロイシンからバリン (I/V)。
- アミノ酸位置157のイソロイシンからメチオニン(I/M)
- 159番のアスパラギン酸からセリン（N/S）へ
- 159のアスパラギン酸からアスパラギン(N/D)
- 159 のアスパラギンをグリシン (N/G) に変換します。
これらの部位でのAからIへの編集により発生するコドンの変化は、最大32の異なるmRNA変異体をもたらし、24の異なるタンパク質アイソフォームにつながる可能性がある。一部のアミノ酸は複数のコドンでコードされているため、タンパク質アイソフォームの数は32未満である。[40]別の編集部位である部位Fも、イントロン5のエクソン相補配列（ECS）に位置している。[41]二本鎖RNA構造の形成に必要なECSは、イントロン5内に存在する。[39]
保全
この受容体のRNA編集はラットの4か所で起こる。[39]マウスでも編集が起こる。[42]ラットにおけるRNA編集の最初の実証。[39]ラットの脳で優勢なアイソフォームはVNVであり、これはヒトで見られる最も一般的なタイプとは異なる。[39] [43]編集相補配列は哺乳類全体で保存されていることが知られている。
規制
5-HT 2c受容体は、他のファミリーメンバーとの配列類似性が高いにもかかわらず、編集される唯一のセロトニン受容体です。[43] 5HT2CRは、エクソン5の終わりとイントロン5の始めに不完全な逆位反復を持ち、ADARが編集するために必要なdsRNAを生成するRNA二重鎖の形成を可能にする点で異なります。この逆位反復を破壊すると、すべての編集が停止することが実証されています。[39]異なる5HT2CR mRNAアイソフォームは脳全体で異なって発現しますが、組織特異的な発現または特定のタイプの低頻度編集のため、24種類すべてが検出されているわけではありません。全く発現しない、または非常に低い頻度で発現するアイソフォームは、サイト C' および/またはサイト B でのみ編集され、サイト A では編集されないことでリンクされています。5HT2CR の人間の脳のさまざまな部分での編集頻度と編集されたサイトの違いの例として、小脳では編集頻度が低く、ほぼすべての編集がサイト D で行われるのに対し、海馬では編集頻度が高く、サイト A が主な編集サイトであることが挙げられます。サイト C' は視床でのみ編集されています。人間の脳で最も一般的なアイソフォームは VSV アイソフォームです。[40] [43] [44]
マウスノックアウトやその他の研究は、どのADAR酵素が編集に関与しているかを決定するために使用されてきた。AおよびBサイトでの編集はADAR1編集によるものであることが実証されている。[45] [46] [47]また、ADAR1発現はインターフェロンαの存在に反応して増加するため、AおよびBサイトでの編集もこれによって増加することが観察されている。[45] C'およびDサイトにはADAR2が必要であり、ADAR1の存在により編集が減少し、C'サイトの編集はADAR1ダブルノックアウトマウスでのみ観察された。[48] Cサイトは主にADAR2によって編集されることが示されているが、ADAR1の発現が上昇すると、このサイトの編集が増加し、酵素の存在によりADAR 2ノックアウトマウスでの編集が制限されることもある。[45] [48]これは、2つのAからIへの編集酵素の間に何らかの形の相互作用があるに違いないことを示しています。また、このような相互作用と ADAR 相互作用の組織特異的な発現は、脳のさまざまな領域における編集パターンの多様性を説明する可能性があります。
結果
第二に、編集パターンは、選択的スプライス部位選択の調節を通じて、完全長タンパク質の発現につながる 5-HT2CR mRNA の量を制御します 76,77。3 つの選択的スプライスドナー部位 (GU1 ～ GU3、図 4C) のうち、GU2 は、機能的な完全長 5-HT2CR タンパク質を生成する成熟 mRNA を形成する唯一の部位です。編集されていない pre-mRNA は GU1 部位でスプライスされる傾向があり、翻訳されると切断された非機能的なタンパク質になります 76,77。ただし、複数の位置で編集された pre-mRNA のほとんどは GU2 でスプライスされます 77。したがって、編集が非効率的な場合、GU1 でのスプライシングの増加は、5-HT2CR-INI の生合成を減少させ、それによってセロトニン応答を制限する制御メカニズムとして機能する可能性があります。第三に、RNA編集は5-HT2CRの細胞表面発現に影響を与えることで、恒常活性受容体の最終的な生理学的出力を制御します。最も低いレベルの恒常活性を示す5-HT2CR-VGVは、基底条件下で細胞表面に完全に発現し、アゴニスト78の存在下で急速に内在化されます。さらに、in vitroでは、LSDはこのアイソフォームで無視できるほどの活性を示します。[49]対照的に、5-HT2CR-INIは恒常的に内在化され、エンドソーム78に蓄積します。
構造
前述のように、編集はいくつかのコドンの変更をもたらします。編集部位はタンパク質の2番目の細胞内ドメインにあり、これは受容体のGタンパク質結合ドメインでもあります。したがって、これらの部位の編集は、受容体のGタンパク質結合親和性に影響を与える可能性があります。[39]
関数
編集により特定の G タンパク質に対する親和性が低下し、それがセカンドメッセンジャー (ホスホリパーゼ C シグナル伝達システム) を介した内部シグナル伝達に影響します。完全に編集されたアイソフォーム VGV は、編集されていないタンパク質アイソフォーム INI と比較して、5-HT 効力、G タンパク質結合、アゴニスト結合を大幅に低下させます。72–76。編集が機能に与える影響に関する証拠のほとんどは、受容体活性、放射性リガンド結合、機能研究の下流測定から得られます。阻害効果は編集の程度に関連しています。編集レベルが高いアイソフォームでは、ホスホリパーゼ C 経路を活性化するために、より高いレベルのセロトニンが必要です。編集されていない INI フォームは、G タンパク質とより容易に相互作用できる活性フォームに異性化する傾向が強いです。これは、ここでの RNA 編集が、受容体シグナル伝達を安定化させることによってニューロンの興奮性を制御するメカニズムである可能性を示しています。[39] [43]
編集は受容体サブタイプの細胞表面発現にも機能すると考えられている。構成活性が最も低い完全に編集されたVGVは細胞表面で完全に発現するが、編集されていないINIは内部化されエンドソームに蓄積する。[50]
編集はスプライシングにも影響を及ぼすと考えられている。受容体には3つの異なるスプライスアイソフォームが存在する。編集は5HT2CR mRNAの量を制御し、代替スプライス部位の選択による全長タンパク質の翻訳につながる。t76,77。これらのスプライス部位はGu1、Gu2、GU3と呼ばれる。GU2部位のスプライシングのみが全長受容体の翻訳をもたらし、GU1での編集は短縮されたタンパク質の翻訳をもたらすことが知られている。これは、編集が非効率的な場合にセロトニン応答を制限するために編集されていないアイソフォームINIの量を減らすための調節メカニズムであると考えられている。編集されるpre-mRNAのほとんどはGU2部位でスプライシングされる。[41] [44]
調節不全
セロトニンファミリーの受容体は、統合失調症、不安障害、双極性障害、大うつ病など、いくつかの人間の精神状態の病理と関連していることが多い。[51] 5HT2CRの代替編集パターンとこれらの状態の影響については、特に統合失調症に関連する結果に大きなばらつきがある実験的調査がいくつか行われてきた。[52]いくつかの研究では、うつ病の自殺者のサイトAでのRNA編集が増加していることが指摘されている。[12] [52] Eサイトの編集は、大うつ病の個人で増加していることが観察された。[53]ラットモデルでもこの増加が観察され、フルオキセチンで逆転することができ、Eサイトの編集が大うつ病に関連している可能性があるという示唆もある。[54] [55]
参照
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外部リンク
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