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| 臨床データ | |
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| 商号 | アンティリリウム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、筋肉内、眼科 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 主な代謝物:エセロリン |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.302 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ |
| モル質量 | 275.352 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
フィゾスチグミン（カラバル豆の西アフリカ名であるéséréからエセリンとも呼ばれる）は、毒性の強い副交感神経刺激アルカロイドで、具体的には可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤です。カラバル豆とマンチニールの果実に天然に含まれています。
この化学物質は、1935年にパーシー・ラヴォン・ジュリアンとヨーゼフ・ピクルによって初めて合成されました。米国では、アンティリリウム、イソプトエセリン、エセリンサリチル酸塩、エセリン硫酸塩という商標名で販売されています。今日、フィゾスチグミンは、その薬効のために最も一般的に使用されています。しかし、 1846年にロバート・クリスティソン卿によって発見される前は、鎮痛剤として広く使用されていました。この薬の医学的応用の有効性は、 1862年にエディンバラ大学のトーマス・リチャード・フレイザーが金メダルを獲得した最終論文で初めて示唆されました。[1]
医療用途
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンは、緑内障や胃内容排出遅延の治療に使用できます。脳内でのアセチルコリン信号の伝達を促進し、血液脳関門を通過できるため、サリチル酸フィゾスチグミンは抗コリン中毒（アトロピン、スコポラミン、その他の抗コリン薬の過剰摂取など、アセチルコリン信号伝達を妨げる物質による中毒）の治療に使用されます。 [2]また、神経筋遮断を解除するためにも使用されます。フィゾスチグミンは、チョウセンアサガオ中毒の解毒剤として最適です。また、アトロピンと同様に、ベラドンナ中毒の解毒剤でもあります。[3]また、 GHB中毒の解毒剤としても使用されていますが、[4]効果が低く、追加の毒性を引き起こすことが多いため、推奨される治療法ではありません。[5]また、ジメンヒドリナート中毒やジフェンヒドラミン中毒の解毒剤としても使用される。[6]
長期記憶を改善することが示されており、[7]アルツハイマー病の治療薬として研究されたこともあったが、臨床試験では納得のいく効果が示されず、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、腹痛、震えなどの中程度から重度の副作用が非常に多く見られ、中止率が高かった。[8]フィゾスチグミンは忍容性が低かったため、代わりに後のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンの3つが現在使用されている。[9]最近では、起立性低血圧の治療にも使用され始めている。
最近、[いつ? ]フィゾスチグミンがガンマヒドロキシ酪酸(GHB、意識喪失、筋制御喪失、および死亡を引き起こす可能性のある強力な鎮静催眠剤)中毒の解毒剤として提案されました。 [要出典]フィゾスチグミンは、非特異的な覚醒状態を作り出すことで GHB を打ち消す可能性があります。しかし、フィゾスチグミンが GHB 中毒を適切に治療することを示す科学的証拠は十分ではありません。さらに、低用量の GHB はGABA B受容体よりもGHB 受容体に強い作用を及ぼし、その結果、刺激効果が生じ、これがフィゾスチグミンと相乗的に作用して、血中 GHB レベルが低下し始めると過剰刺激を引き起こします。
フィゾスチグミンには、他にも用途が提案されています。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンの望ましくない副作用を逆転させ、不安や緊張を和らげることができます。[10]フィゾスチグミンのもう1つの用途[誰が提案したのか? ]は、バルビツール酸（鎮静剤や睡眠薬として使用するために派生したバルビツール酸のグループのいずれか）の効果を逆転させることです。
薬理学
フィゾスチグミンは、アセチルコリンの代謝を阻害することで作用します。これは、神経筋接合部のシナプス間隙におけるアセチルコリンの分解を担う酵素であるアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤です。[11]間接的にニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体の両方を刺激します。フィゾスチグミンのマウスにおけるLD50は3mg/kgです。
生体活性
フィゾスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として機能します。そのメカニズムは、アセチルコリンの伝達部位でアセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解を防ぐことです。[12] この阻害によりアセチルコリンの効果が向上し、コリン作動性障害や重症筋無力症の治療に役立ちます。最近では、フィゾスチグミンは強力な抗コリンエステラーゼ活性により、アルツハイマー病患者の記憶力を改善するために使用されています。[13] しかし、その薬物形態であるフィゾスチグミンサリチル酸塩は、生物学的利用能が低いです。[14]
フィゾスチグミンには縮瞳作用もあり、瞳孔を収縮させる。散瞳の治療に有効である。また、フィゾスチグミンは眼房水の流出を増加させるため、緑内障の治療にも有効である。[15]
副作用
過剰摂取はコリン作動性症候群を引き起こす可能性がある。その他の副作用としては、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、めまい、頭痛、胃痛、発汗、消化不良、発作などがある。[16]カルバメート官能基は水中や体内で容易に加水分解される。このようにしてフィゾスチグミンと他のアルカロイド（例えばシムセリン）から生成される代謝物はエセロリンであり、研究ではこれが人間に対して神経毒性を示す可能性があることが示唆されている。[17]過剰摂取後、呼吸停止や心臓麻痺の結果として急速に死に至ることもある。
合成
ジュリアン＆ピクル（1935）
フィゾスチグミンには2つの立体中心（5員環が結合する2つの炭素）があるため、全合成を試みる際には正しい立体異性体を得ることに注意する必要があります。フィゾスチグミンの71回の合成から、33のラセミ混合物と38の単一のエナンチオマーの生成物が得られました。フィゾスチグミンの最初の全合成は、1935年にジュリアンとピクルによって達成されました。[18]ジュリアンの正式なフィゾスチグミン合成の主な目的は、フィゾスチグミンへの変換が簡単な鍵化合物（L）-エセロリン（隣の図の化合物10 ）を調製することでした。彼の初期の研究の1つ[19]で、ジュリアンは、パウル・フリードレンダーによって発見された1-メチル-3-ホルミル-オキシンドールを出発物質としてフィゾスチグミンの環を合成しました。しかし、出発物質が高価であり、ナトリウムとアルコールによるニトリルのアミンへの還元（図中の化合物6から化合物7を得る反応に類似）は良好な収率で進行しませんでした。2 番目の研究「インドール シリーズの研究 III」では、パラジウムと水素を使用することでニトリルからのアミンの収率を大幅に改善しました。目標化合物の合成には成功しましたが、この経路にはいくつかの欠点がありました。まず、化合物8の化学的分割は信頼性が低く、''rac''-エセレトールの化学的分割では、酒石酸塩を 8 回再結晶化した後にのみ光学的に純粋な生成物が得られます。次に、化合物8から化合物9への還元アミノ化には大量の Na が必要です。この最初の研究から数年の間に、他の多くのグループがさまざまなアプローチを使用して環システムを構築し、新しい合成方法を紹介してきました。
生合成
フィゾスチグミンの生合成は、トリプタミンのメチル化と後複素環化反応から成り、未知の酵素によって触媒されると考えられている： [20]
歴史
カラバル豆
現在のナイジェリア南南部に位置するクロスリバー州に住むエフィク族とアクワ・イボム州のイビビオ族は、カラバル豆の有効成分であるフィゾスチグミンに最初に接触した人々であった。[21]カラバル豆、またはチョッピングナッツは、エフィク文化では試練の毒として広く使われていた。魔術の罪で告発された者は、豆を乳鉢で砕いて残った部分を水に浸して作った白く乳白色の豆のエキスを飲んだ。被告が死亡した場合、それは魔術を使用した証拠とみなされた。通常は毒を吐き出すことで生き残った場合は、無罪とされ釈放された。[22]
西洋医学の発見
1846年、ヨーロッパの宣教師たちが、現在はナイジェリアの一部となっている、オールド・カラバルと呼ばれた地域に到着した。宣教師たちは、魔術のテストとしてカラバル豆を使用したことについて書いている。これらの豆は最終的に、宣教師たちの故郷であるスコットランドに戻り、1855年に毒物学者のロバート・クリスティンが、自分でその豆を食べてその毒性をテストした。彼は生き延びて、その体験を記録した。豆は1860年代を通して、数人のエディンバラの科学者によって研究された。その中には、カラバル豆の抽出物の目への使用に関する論文を書き、それを医療に使用した最初の人物であるダグラス・アーガイル・ロバートソンや、後にフィゾスチグミンであることが判明した有効成分を最もよく抽出する方法を研究したトーマス・リチャード・フレイザーがいる。フレイザーはまた、拮抗作用の概念が実験的裏付けがほとんどなかった時代に、フィゾスチグミンとアトロピンの拮抗作用を極めて厳密に研究した。フレイザーの研究は、今日でも、さまざまな特定の用量におけるアトロピンとフィゾスチグミンの相互作用に関する知識の基礎となっています。[23]フィゾスチグミンが緑内障の治療薬として初めて使用されたのは、 1876年のルートヴィヒ・ラカーによるものでした。ラカー自身も緑内障を患っていたため、クリスティソンと同様に自分自身で実験を行いましたが、ラカーの自己治療はより科学的で系統的でした。
1920 年代、オットー・レーヴィは、フィゾスチグミンが身体に及ぼす影響の生体力学的メカニズムを解明しました。レーヴィは、現在では副交感神経系によって制御されていると考えられている作用が、化学物質によってどのように制御されているかを研究していました。研究中に、レーヴィはアセチルコリンを発見し、フィゾスチグミンはアセチルコリンの抑制を妨げる働きがあることを発見しました。1936 年、レーヴィはアセチルコリンと生体化学伝達物質の発見に関する研究でノーベル賞を受賞しました。
フィゾスチグミンに関する他の重要な発見は、1925年にエディンバラ大学でなされた。エドガー・ステッドマンとジョージ・バーガーは、化学分解と呼ばれる方法を使用してフィゾスチグミンの構造を決定した。1935年、パーシー・ラヴォン・ジュリアンは後にフィゾスチグミンを初めて合成した。イギリスの科学者ロバート・ロビンソンもフィゾスチグミンの合成に取り組んでいたが、驚いたことに、当時は比較的無名の科学者であったジュリアンが成功したのである。[22]
1934年、ロンドンのセント・アルフェッジ病院で働いていたメアリー・ウォーカー博士は、フィゾスチグミンを皮下注射すると重症筋無力症患者の筋力低下を一時的に改善できることを発見した。彼女は、筋無力症の症状と徴候がクラーレ中毒のものと似ていることに気付き、当時フィゾスチグミンはクラーレ中毒の解毒剤として使用されていた。 [24]フィゾスチグミンで重症筋無力症が初めて治療に成功した症例を説明した彼女の論文は、1934年6月にランセット誌に掲載された。[25]
参照
参考文献
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