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| 臨床データ | |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 12 H 14塩素N O |
| モル質量 | 223.70 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ノルケタミン、またはN-デスメチルケタミンは、主にCYP3A4によって生成されるケタミンの主要な活性代謝物です。[1] [2]ケタミンと同様に、ノルケタミンは非競合的NMDA受容体拮抗薬として作用しますが、[1] [3]麻酔薬としての効力はケタミンと比較して約3～5倍低くなります。[2] [4]
薬理学
薬力学
ケタミンと同様に、ノルケタミンは非競合的 NMDA受容体拮抗薬として作用する（ ( S )-(+)-ノルケタミンと( R )-(–)-ノルケタミンのKiはそれぞれ1.7μM と13μM ）。また、これもケタミンと同様に、ノルケタミンはμ-およびκ-オピオイド受容体に結合します。[5]ケタミンと比較して、ノルケタミンはα7-ニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗薬としてはるかに強力であり、動物モデルで迅速な抗うつ効果をもたらし、この受容体での活性と相関することが報告されています。[6]しかし、強制水泳試験によると、マウスにおける抗うつ剤としてのノルケタミンの効力はケタミンの約1/5であり、これは、生体内でのNMDA受容体拮抗薬としての効力が3～5倍低下していることとも一致していると思われる。 [7]ノルケタミンの代謝物であるデヒドロノルケタミン（DHNK）とヒドロキシノルケタミン（HNK）は、比較するとNMDA受容体拮抗薬としての活性がはるかに低いか無視できるほどであるが、[2] α7ニコチン性アセチルコリン受容体の強力な拮抗薬としての活性を保持している。[8] [9]
2024年、ノルケタミンは、 μ-オピオイド受容体（MOR）を含むオピオイド受容体の非常に強力 な正のアロステリックモジュレーターとして作用することが発見されました。 [10]この作用はケタミンやヒドロキシノルケタミン（HNK）と共有されています。[10]これらはすべて、たとえば1 nMなどの非常に低濃度でこの作用を発揮します。[10]ケタミン、ノルケタミン、およびHNKは、メトエンケファリンなどの内因性オピオイドやモルヒネなどの外因性オピオイドの効果を増強することができます。[10]これらの薬剤によるオピオイド受容体の正のアロステリック調節は、抗うつ効果や鎮痛効果などの治療効果に関与している可能性があります。[10]
薬物動態
ケタミンは、シトクロムP450酵素のスーパーファミリー、特にCYP2B6とCYP3Aによって効率的に代謝されます。これらの酵素は主に肝臓に存在しますが、体中の他の多くの臓器や組織群にも存在し、そのような細胞の小胞体に局在しています。ノルケタミンのピーク濃度は、ケタミンを最初に投与してから約17分後に発生します。その後、ケタミンを注入してから2〜3時間後に、ノルケタミンからヒドロキシノルケタミンとデヒドロノルケタミンへの代謝が起こり、生成比は約30:70です。[11] HNKはシクロヘキソン環の水酸化によって形成され、次にグルクロン酸と共役してDHNKを形成します。
HNK と DHNK は、その前駆体であるケタミンやノルケタミンと同様に、抗うつ作用や鎮痛作用があると推定されるため、薬理学者の間で大きな関心を集めています。
化学
合成
スティーブンスの当初の設計では、臭素とアンモニアの連続的な流れが利用されていましたが、どちらも非常に有毒で腐食性の高い試薬であり、材料の適合性にかなりの問題がありました。
歴史
ノルケタミンは、1960年代初頭にカルビン・リー・スティーブンスによって、ウェイン州立大学のチームのα-アミノケトンに関する研究の一環として合成されました。 [12]
これまでほとんどの研究は、その前駆物質に焦点を当ててきましたが、研究者たちはノルケタミンの推定効果に注目してきました。1990 年代後半から、デンマークの研究者は、ノルケタミンが NMDA 受容体拮抗薬として作用することを発見しました。その後の研究で、ノルケタミンが抗鎮痛剤、つまり「鎮痛剤」として使用されることが明らかになりました。
2019年に欧州医薬品庁と FDAがケタミンのエナンチオマーである エスケタミンを治療抵抗性うつ病の治療薬として承認したことを受けて、研究者や製薬会社はラセミ体ケタミンの他の有効な中間体や代謝物を探してきました。
ノルケタミンが前駆物質とは異なる抗うつ薬として潜在的に果たす役割を調査する研究の多くは、2010年代半ばに始まった。齧歯類モデルでは、ノルケタミンは血液脳関門を通過するが、ケタミンほど効率的ではないことが示された。[13]したがって、その抗うつ効果はケタミンのエナンチオマーほど強力ではないが、効力と持続時間においてはエスケタミンと同等の効果があると思われる。 [14]エスケタミンとは異なり、( S )-ノルケタミンはプレパルス抑制（驚愕反射の軽減）に大きな影響を与えないようで、そのため精神異常作用が著しく少ないようで、これはヒトの抗うつ薬として使用する場合、ケタミンよりも安全な代替品となる可能性があることを示している可能性がある。
参考文献
- ^ ab Adams AP、Cashman JN、Grounds RM（2002年1月12日）。麻酔と集中治療の最近の進歩。ケンブリッジ大学出版局。pp. 42– 。ISBN 978-1-84110-117-0。
- ^ abc Barceloux DG (2012年2月3日)。薬物乱用の医学的毒性学:合成化学物質と向精神性植物。John Wiley & Sons。pp. 112– 。ISBN 978-1-118-10605-1。
- ^ Smith HS (2008年12月21日). Current Therapy in Pain. Elsevier Health Sciences . pp. 482–. ISBN 978-1-4377-1117-2。
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- ^ Smith BP (2014年4月21日). 大型動物内科. エルゼビア・ヘルスサイエンス. pp. 30–. ISBN 978-0-323-08840-4。
- ^ Paul RK、Singh NS、Khadeer M、Moaddel R、Sanghvi M、Green CE、他 (2014 年 7 月)。「(R,S)-ケタミン代謝物 (R,S)-ノルケタミンおよび (2S,6S)-ヒドロキシノルケタミンは哺乳類のラパマイシン標的タンパク質の機能を高める」。麻酔学。121 ( 1 ) : 149–159。doi :10.1097/ALN.0000000000000285。PMC 4061505。PMID 24936922。
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