感作

感作とは、刺激に繰り返しさらされることで、元の刺激に特異的ではない反応が徐々に増強されるという心理現象です。この概念は、アメフラシなどの動物の反射を用いて研究され、その根底にある神経メカニズムをよりよく理解するために用いられてきました。感作に関する研究には、薬物感作や交差感作など、さまざまな現象が含まれます。交差感作とは、元の繰り返し刺激に加えて、刺激のクラス全体に対する反応が増強される現象です。また、さまざまな健康障害の病態にも関与していると考えられています。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

エリック・カンデルは、学習と記憶の細胞および分子メカニズムを理解することを目指し、感作の神経基盤を研究した最初の研究者の一人でした。^{[ 6 ]}彼は1960年代と1970年代に、ウミウシのアメフラシの鰓引き込み反射に関する実験を開始しました。^{[ 7 ]}カンデルと彼の同僚は、まず動物のサイフォンに繰り返し触れて鰓引き込み反応が弱まるまで反射に慣れさせました。次に、尾に有害な電気ショックを与え、サイフォンに触れると、鰓引き込み反応が再び現れました。この感作の後、サイフォンに軽く触れるだけで強い鰓引き込み反応が起こり、この感作効果は数日間持続しました。^{[ 8 ]}カンデル研究室でのさらなる研究により、シナプス強化をもたらすcAMP-PKAシグナル伝達経路を開始することで、このプロセスにおける神経伝達物質セロトニンの役割が明らかになりました。^{[ 7 ]} 2000年、エリック・カンデルは神経学習過程の研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^{[ 9 ]}

多くの学習や記憶のプロセスと同様に、短期感作の生物学的基盤は長期感作とは異なります。たとえば、アメフラシでは、尾への1回の電気ショックは、鰓の引き込み反応の亢進が数分しか続かないため、短期感作を引き起こします。しかし、数日間にわたって1日に複数回の電気ショックを与えると、亢進した反応は数週間続きます。この長期感作は、短期感作とは異なり、タンパク質合成を必要とします。^{[ 10 ]}

アメフラシの短期感作では、尾部への電気刺激により、シナプス前感覚ニューロンの5-HT受容体にセロトニン（5-HT）が短時間放出される。これにより、アデニル酸シクラーゼという酵素を介してサイクリックAMPセカンドメッセンジャー系が開始され、cAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）が活性化される。これにより、シナプス前膜のチャネルがリン酸化され、神経伝達物質の放出が増加する。^{[ 10 ]}

長期感作では、PKAの活性化が長引き、その触媒サブユニットが核内に入るのに十分な時間が確保されます。核内では、PKAはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）と協働してcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）を活性化します。その結果、遺伝子が発現し、新しいタンパク質が合成され、新しいシナプス結合が形成されます。^{[ 10 ] [ 11 ]}

行動感作の神経基盤は不明な場合が多いが、一般的には細胞受容体が刺激に対してより反応しやすくなることによって生じる。神経感作の例としては以下のようなものがある。

• ラットの海馬を電気的または化学的に刺激すると、シナプス信号が強化され、長期増強（LTP）と呼ばれるプロセスが起こります。^{[ 15 ]} AMPA受容体のLTPは、脳における記憶と学習の根底にある潜在的なメカニズムです。
• キンドリングでは、実験動物において、辺縁系の海馬または扁桃体ニューロンを繰り返し刺激すると、最終的に発作が起こります。感作後は、発作を引き起こすのに非常にわずかな刺激で済む場合があります。そのため、キンドリングは、反復的な刺激（例えば、点滅する光）によっててんかん発作を引き起こすことができるヒトの側頭葉てんかんのモデルとして提案されています。 ^{[ 16 ]}側頭葉てんかんを患っている人は、辺縁系の機能障害に起因する可能性のある不安や抑うつなどの負の症状を報告することがよくあります。^{[ 17 ]}
• 中枢性感作では、脊髄後角の侵害受容ニューロンが末梢組織の損傷や炎症によって感作される。^{[ 18 ]}この種の感作は、慢性疼痛状態の原因メカニズムとして示唆されている。中枢性感作の変化は、痛みに対する反復的な試行後に起こる。動物実験では、動物が痛みを伴う刺激に繰り返しさらされると、痛みの閾値が低下し、より強い痛み反応が生じることが一貫して示されている。研究者らは、これらの動物実験と人間の持続的な痛みの間には類似点があると考えている。例えば、椎間板ヘルニアによる神経圧迫を取り除く背中の手術後も、患者は痛みを感じ続けることがある。また、麻酔なしで割礼を受けた新生児は、麻酔を受けた新生児よりも、将来同様の処置に対してより強い反応を示すことが示されている。^{[ 19 ]}
• 薬物感受性亢進（または逆耐性）は物質使用障害で発生し、繰り返し投与後の薬物効果の増大（薬物耐性の反対）として定義されます。このような感受性亢進には、脳の中脳辺縁系ドーパミン伝達の変化、および中脳辺縁系ニューロン内のデルタFosBと呼ばれるタンパク質が関与しています。薬物摂取に関連する環境刺激が渇望を増大させる可能性があるため、連想プロセスが依存症に寄与する可能性があります。このプロセスは、禁断を試みる依存症患者の再発リスクを高める可能性があります。 ^{[ 20 ]}

交差感作とは、ある刺激に対する感作が関連する刺激に一般化され、元の刺激と関連する刺激の両方に対する特定の反応が増幅される現象である。^{[ 21 ] [ 22 ]}例えば、依存性薬物の神経および行動への影響に対する交差感作の種類はよく特徴づけられており、刺激剤の運動反応に対する感作が他の刺激剤の運動活性化効果に対する交差感作につながるなどである。同様に、特定の依存性薬物に対する報酬感作は、しばしば報酬交差感作につながり、これは同じ薬物クラスの他の依存性薬物の報酬特性、あるいは特定の自然報酬に対する感作を伴う。

動物では、ゲートウェイドラッグ理論に沿って、さまざまな種類の乱用薬物の摂取と、砂糖の摂取と乱用薬物の自己投与との間に交差感作が確立されている。 ^{[ 23 ]}

感作は、中毒、アレルギー、喘息、過活動膀胱^{[ 24 ]}など、一見無関係な広範囲の病態の原因または維持メカニズムとして示唆されており、線維筋痛症などの医学的に説明のつかない症候群や、議論の多い多種化学物質過敏症の診断にも寄与する可能性があります。感作は、心的外傷後ストレス障害、不安障害またはパニック障害、気分障害などの心理的障害にも寄与する可能性があります。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

• 長期増強
• 多種化学物質過敏症
• 神経可塑性
• シナプス可塑性
• トクヴィル効果