膀胱内薬物送達

膀胱内薬物送達は、尿道カテーテルによって膀胱内に直接薬物を送達する方法です。この薬物送達方法は、間質性膀胱炎や膀胱がんなどの膀胱疾患を直接標的とするために使用されますが、尿による洗い流しによる薬物滞留時間の短さや、膀胱壁自体の透過性の低さなどの問題に直面しています。膀胱を直接標的とする利点、透過性増強剤の有効性、膀胱内薬物キャリアの進歩、粘膜付着性などの理由から、膀胱内薬物送達はより効果的になり、医療界での関心が高まっています。

薬剤を膀胱の標的部位に直接送達することで、全身への影響を最小限に抑えながら薬剤送達を最大化できます。治療薬を標的部位に直接送達すると、膀胱内で薬剤の濃度を高めることができるため、より効果的な投与量を与えることができます。^[1]これは、患者が薬剤耐性の膀胱疾患を患っている場合に特に重要になります。薬剤を膀胱に直接送達することは、薬剤のごく一部しか膀胱に到達できないため薬剤濃度が低くなり、全身治療が無効になる全身送達に比べて大幅に改善されています。^{[1]全身送達で標的に到達する薬剤の一部が少ないということは、より多くの薬剤を投与する必要があることを意味し、全身}毒性の問題につながる可能性があります。薬剤を膀胱に直接投与する場合はそうではありません。

膀胱で尿と接触する層である尿路上皮（膀胱の移行上皮）は、尿中の分子が再吸収されるのを防ぎ、分子が膀胱に直接分泌されるのを防ぐ、ほぼ不浸透性のバリアです。^[1] 膀胱の不浸透性は、膀胱内に投与された薬剤が膀胱壁を通過して血流に吸収されず、全身への影響が少ないことを意味します。この不浸透性により、薬剤が膀胱壁に吸収されにくいため、膀胱疾患の治療がより困難になります。膀胱内薬剤送達は、膀胱腫瘍や膀胱がん、間質性膀胱炎、尿失禁など、ほとんどの泌尿器疾患を治療する理想的な方法であることが判明しています。^{[1] [2] [3] [4] [5]}現在、膀胱内送達を用いた尿路感染症の治療には関心がありません。

膀胱内投与は全身投与に比べて明らかに利点があるが、克服すべき問題もいくつかある。膀胱内に投与した薬剤は尿で希釈され、排尿時に洗い流される。^{[1] [2] [3]}さらに、膀胱の内側を覆う尿路上皮の浸透性が低いため、膀胱壁を治療する必要がある場合には克服しなければならない障害となる。^[3]これらの問題により、より頻繁な投与が必要となり、尿道カテーテル部位の炎症や治療のコンプライアンスの問題が生じる。^[2] 膀胱内での薬剤の希釈は、尿が膀胱に蓄積するにつれて起こり、全体の容量が増加するにつれて膀胱内の薬剤濃度が低下する。従来の薬剤製剤を膀胱内で使用する場合の尿による薬剤排泄も、膀胱内の薬剤滞留時間が治療の有効性に直接関係しているため、克服すべき障害となっている。^{[1]膀胱壁に付着する}製剤を作成することは、膀胱内注射の有効性を改善する方法の1つとして注目されてきた。^{[1] [2] [3] [4] [5]}膀胱壁への薬剤の付着性が低く、膀胱壁への浸透性が低いことが、膀胱内での薬剤保持率の低下に寄与している。^[1]膀胱内投与用に薬剤製剤を変更する場合、保持率を高めるためにゲルまたは粘度増加製剤が使用されることがあるが、これにより尿道閉塞の問題が発生する可能性があり、膀胱内薬剤投与におけるさらなる障害となる。^[2] 膀胱壁の浸透性の問題は、膀胱壁の内層である尿路上皮に起因する可能性があり、尿路上皮はアンブレラ細胞、中間細胞、および基底細胞で構成されている。^{[1] [2] [3] [4] [5]}膀胱の不浸透性は、尿路上皮の最内層を構成するアンブレラ細胞が互いに密着結合し、膀胱のさまざまなサイズに適応するために形状を変える能力を持っていることに起因します。^{[1] [2]アンブレラ細胞は、尿路上皮を介した粒子の吸収をさらに防ぐ密なプラーク層と、疎水性分子と負に帯電した分子の両方が膀胱壁に付着するのを防ぐ}グリコサミノグリカン（GAG）で構成されるムチン層で覆われています。^{[1] [4]}ムチン層と尿路上皮の不透過性を克服することは、多くの膀胱内薬剤処方の大きな焦点であり、効果的な膀胱内治療の鍵となる^{[1] [2] [3] [4] [5]}

研究者が現在膀胱内薬物送達における問題を克服している主な方法は、粘膜接着剤、ナノ粒子、リポソーム、ポリマーハイドロゲル、拡張可能な送達デバイス、および電動薬物投与を使用した製剤の開発です。^{[1] [2] [3]}これらの方法はそれぞれ、保持時間、尿路上皮を通じた薬物の透過性、またはその2つの組み合わせを改善するのに役立ちます。

薬剤保持力の向上は、製剤と投与装置の変更によって達成できます。尿路上皮を透過する薬剤は尿の希釈や排尿による影響が少ないため、薬剤保持力と浸透性の向上は結びついていることが多いです。薬剤保持力を向上させる最も一般的な 2 つの方法は、粘膜付着性製剤の使用、膀胱内で形成されるポリマーハイドロゲルの使用、またはインサイチューゲル化ハイドロゲルの使用です。^{[1] [2] [3]}

粘膜付着性製剤はバイオポリマーと合成ポリマーの両方で作ることができ、通常、親水性でGAGムチンと多くの水素結合を形成できるポリマーを含みます。^[1]ムチン層は負に帯電しているため、正に帯電した分子は通常、はるかに優れた粘膜付着性になります。^[6]これらの結合を形成することで、粘膜付着性物質とそれが運ぶ薬剤は膀胱壁との持続的な接触を維持し、膀胱内での薬剤の保持を強化します。粘膜付着性物質の中で、キトサンは生体適合性、生分解性、および透過性増強因子により際立っています。 ^[3]キトサンの実験では、分子の粘膜付着性は分子量が増加するにつれて増加する可能性が高いことが示されています。^{[7]研究では、粘液と共有結合を形成できる}チオメルでキトサン製剤を修飾すると、キトサン製剤の粘膜付着性が大幅に改善されることもわかっています^[8]

膀胱内薬物送達用のポリマーハイドロゲルは、膀胱または尿のゲル化特性を利用しており、または外部操作を使用してハイドロゲルを形成させることもできる。^{[1] [9]}これらのゲルは、液体の形で製剤を注入した後、膀胱内でゲルを形成するために、 pH または温度差、またはUVレーザーなどの外部入力を利用することができる。 ^[9]これらのゲルが粘膜付着性になるように作られている場合、それらは膀胱壁に付着し、洗い流されたり尿道閉塞を引き起こしたりしない。ポリマーハイドロゲルは、膀胱壁に付着することなく洗い流されたり閉塞したりしないように尿の上に浮かぶようにも処方されている。^[10]ポリマーハイドロゲル処方を使用する際の欠点には、尿道閉塞の懸念、尿のさまざまな状態により pH またはイオン制御ゲル化処方が制御されにくくなること、および粘膜付着性ポリマーハイドロゲルで発生する可能性がある膀胱壁の炎症などがある。^[2]

薬物透過性の向上は、物理的または化学的方法によって行うことができ、ナノ粒子やリポソーム 薬物キャリアによっても達成される。^{[1] [2] [3] [4] [5]}物理的方法には、電動薬物投与、高周波誘発化学療法効果、伝導性温熱化学療法などがあるが、最近の研究と臨床試験では電動薬物投与が最も普及しているようである。^{[1] [2] [3] [5] [11]}化学的方法は、薬物の吸収を高め、透過性を高めるために化学物質を追加することを中心に展開される。物理的または化学的方法によって薬物透過性を高めるには、尿路上皮のムチン層とアンブレラ細胞の両方が構造的または化学的変化を起こす必要がある。^[1]

電動薬剤投与は、皮膚上の電極とカテーテルを介して膀胱内に配置した電極の間の膀胱壁を流れる小さな電流を利用して、水溶液の浸透性を高めます。^{[1] [2] [3]}電動薬剤投与は、標準的な受動拡散では拡散が不十分なイオン化製剤を最も効果的に強化します。^[3]これにより、通常は膀胱内で効果が低い多くの薬剤の送達を、製剤を大幅に変更することなく支援できる可能性があります。複数の研究と臨床試験で、電動薬剤投与は多くの薬剤の摂取量を増やすことが示されており、膀胱がん、尿失禁、尿性膀胱炎、疼痛管理に使用できる可能性があります。^{[1] [2] [3] [5]電動薬剤投与と}リドカインの併用による膀胱拡張の局所麻酔のコストは、全身麻酔や脊髄麻酔よりも安価で実用的であることが示されています。^[5]

膀胱壁、特に尿路上皮の、膀胱に局所的に投与される薬剤の透過性を高めるために、DMSO、硫酸プロタミン、ヒアルロニダーゼ、キトサンの4つの化学物質が最も一般的に使用されています。 DMSOは、その抗炎症作用と抗菌作用により、膀胱炎の直接治療にすでに広く使用されています。^{[1] [3]} DMSOは組織に損傷を与えることなく浸透します。^{[1] [3]} DMSOのこの特性により、化学的増強剤として特に興味深く、膀胱内に使用されるいくつかの化学療法薬の取り込みを増加させることが示されています。^{[12]硫酸プロタミンは尿路上皮の粘液層を破壊し、膀胱透過性を大幅に破壊する可能性がありますが、}デフィブロチドを追加することでこれを修正できます。^{[1] [3]ヒアルロニダーゼは、}ムチン層にとって重要なGAG分子であるヒアルロン酸を分解し、ヒアルロニダーゼと同時に投与された薬剤に対するムチン層の透過性を高めます。^[1]逆に、ヒアルロン酸は損傷したムチン層の修復を助けるため、間質性膀胱炎の治療に使用できます。 ^[3]キトサンは、ムチン層に結合し、尿路上皮のアンブレラ細胞間のタイトジャンクションに悪影響を与えることで、透過性増強剤として機能すると考えられています。 ^[1]キトサンは膀胱壁の透過性を高めることが示されていますが、透過性増強剤としての有効性は、カルシウムイオン濃度が上昇するにつれて低下します。^{[13]膀胱透過性を化学的に高めると、}失禁、痛み、尿から膀胱壁への目的の薬剤以外の分子の制御不能な漏出などの副作用につながる可能性があります。^[1]

ナノ粒子およびリポソーム 薬物キャリア製剤は、特にエンドサイトーシスによるより大きな取り込みを可能にするリポソームの場合、薬物の取り込みを増加させることができる。^{[1] [2] [3] [5]}リポソームは、尿中での不安定性と凝集の問題を克服するために、通常、ポリエチレングリコール分子で修飾して保護する必要がある。 ^[4]ナノ粒子およびリポソーム薬物キャリアは、粘膜付着特性の利点を得るために、in situ形成ハイドロゲルに充填することができる。 ^[4]空のリポソーム自体は、損傷した尿路上皮上に脂質膜が形成されるため、間質性膀胱炎を改善することが知られている。^{[3] [5]}膀胱内製剤で薬物を運ぶために作ることができるナノ粒子のさまざまなタイプと、これらの粒子の多くが薬物の充填および放出速度に関して調整可能であることとを組み合わせると、ナノ粒子とリポソームは膀胱内薬物送達において非常に汎用性が高く有用なツールになる。^[1]