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細胞シグナル伝達（英国英語ではcell signalling）は、細胞が自身、他の細胞、および環境と相互作用する生物学的プロセスです。細胞シグナル伝達は、あらゆる生命体の基本的な特性です。通常、シグナル伝達プロセスには、最初のメッセンジャー（リガンド）、受容体、およびシグナル自体の 3 つの要素が含まれます。[ 1 ]
生物学において、シグナルは主に化学的な性質のものですが、圧力、電圧、温度、光などの物理的な手がかりとなる場合もあります。化学シグナルとは、特定の受容体に結合して活性化する能力を持つ分子のことです。これらの分子はリガンドとも呼ばれ、イオン（Na +、K +、Ca 2+など）、脂質（ステロイド、プロスタグランジンなど）、ペプチド（インスリン、ACTHなど）、炭水化物、糖タンパク質（プロテオグリカン）、核酸など、化学的に多様なものが含まれます。ペプチドおよび脂質リガンドは、ほとんどのホルモンがこれらの化学物質のクラスに属するため、特に重要です。ペプチドは通常、極性のある親水性分子です。そのため、細胞膜の二重脂質層を自由に拡散することができず、その作用は細胞膜に結合した受容体を介して媒介されます。一方、ステロイドホルモンなどの脂溶性化学物質は、細胞膜を受動的に拡散して細胞内受容体と相互作用することができます。
細胞シグナル伝達は、オートクリン、イントラクリン、ジュクスタクリン、パラクリン、またはエンドクリンに分類できます。オートクリンシグナル伝達は、化学シグナルがシグナル伝達化学物質を生成した同じ細胞に作用するときに発生します。[ 2 ]イントラクリンシグナル伝達は、細胞によって生成された化学シグナルが、同じ細胞の細胞質または核にある受容体に作用するときに発生します。[ 3 ]ジュクスタクリンシグナル伝達は、物理的に隣接する細胞間で発生します。[ 4 ]パラクリンシグナル伝達は、近くの細胞間で発生します。エンドクリンシグナル伝達は、離れた細胞間で発生し、化学シグナル（ホルモン）は通常、血液によって運ばれます。[ 5 ]
受容体は、細胞膜上または細胞質、細胞小器官、核などの細胞内部に存在する、複雑なタンパク質、あるいはタンパク質が強固に結合した多量体です。受容体は、特定の化学物質に結合するか、物理的因子と相互作用する際に構造変化を起こすことによって、シグナルを感知する能力を持っています。特定のリガンドとその受容体との間の化学的相互作用の特異性によって、特定の細胞応答を引き起こす能力がもたらされます。受容体は、大きく細胞膜受容体と細胞内受容体に分類できます。
細胞膜受容体は、さらにイオンチャネル結合型受容体、Gタンパク質共役型受容体、酵素結合型受容体に分類することができる。
細胞内受容体は、異なる作用機序を持つ。通常、ステロイドホルモンなどの脂溶性リガンドに結合し、これらのリガンドは細胞膜を透過して受動的に拡散する。リガンドは特定の細胞質輸送体に結合し、ホルモン輸送体複合体を核内に輸送する。核内では特定の遺伝子が活性化され、特定のタンパク質の合成が促進される。
シグナル伝達経路のエフェクター成分は、シグナル伝達から始まります。この過程では、シグナルが受容体と相互作用することで、細胞内で一連の分子イベントが開始され、シグナル伝達プロセスの最終的な効果へとつながります。通常、最終的な効果は、イオンチャネル（リガンド依存性イオンチャネル）の活性化、または細胞全体にシグナルを伝達するセカンドメッセンジャーシステムカスケードの開始です。セカンドメッセンジャーシステムはシグナルを増幅または調節することができ、少数の受容体の活性化によって複数のセカンドメッセンジャーが活性化され、最初のシグナル（ファーストメッセンジャー）が増幅されます。これらのシグナル伝達経路の下流効果には、タンパク質分解、リン酸化、メチル化、ユビキチン化などの追加の酵素活性が含まれる場合があります。
シグナル伝達分子は、様々な生合成経路から合成され、受動輸送または能動輸送によって、あるいは細胞損傷によって放出される。
各細胞は特定の細胞外シグナル分子に反応するようにプログラムされており、発生、組織修復、免疫、恒常性の基盤となっている。シグナル伝達の相互作用に異常が生じると、癌、自己免疫疾患、糖尿病などの疾患を引き起こす可能性がある。
細菌などの多くの小型生物では、クオラムセンシングによって個体は集団が十分に大きくなったときにのみ活動を開始できます。細胞間のこのシグナル伝達は、最初に海洋細菌Aliivibrio fischeriで観察され、この細菌は集団が十分に密になると発光します。 [ 6 ]このメカニズムには、シグナル分子の生成と検出、およびそれに応じた遺伝子転写の調節が含まれます。クオラムセンシングは、グラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方で機能し、種内と種間の両方で機能します。[ 7 ]
粘菌では、個々の細胞がアクラシンと呼ばれる化学信号の影響を受けて集まり、子実体を形成し、最終的に胞子を形成します。個体は走化性によって移動し、化学勾配に引き寄せられます。一部の種は環状AMPを信号として使用し、Polysphondylium violaceumなどの他の種はグロリンと呼ばれるジペプチドを使用します。[ 8 ]
植物や動物では、細胞間のシグナル伝達は、細胞外空間への放出（短距離のパラクリンシグナル伝達と長距離のエンドクリンシグナル伝達に分けられる）または直接接触（ノッチシグナル伝達などのジュクスタクリンシグナル伝達として知られる）によって行われる。[ 9 ]オートクリンシグナル伝達は、分泌細胞が分泌されたシグナル伝達分子に反応する能力を持つパラクリンシグナル伝達の特殊なケースである。[ 10 ]シナプスシグナル伝達は、ニューロンと標的細胞間のパラクリンシグナル伝達（化学シナプスの場合）またはジュクスタクリンシグナル伝達（電気シナプスの場合）の特殊なケースである。
多くの細胞シグナルは、ある細胞から放出され、別の細胞と接触するために移動する分子によって伝達されます。シグナル分子は、脂質、リン脂質、アミノ酸、モノアミン、タンパク質、糖タンパク質、ガスなど、いくつかの化学クラスに属することができます。表面受容体に結合するシグナル分子は一般的に大きく親水性（例：TRH、バソプレシン、アセチルコリン）ですが、細胞内に入るシグナル分子は一般的に小さく疎水性（例：グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、コレカルシフェロール、レチノイン酸）ですが、どちらにも重要な例外が多数あり、同じ分子が表面受容体を介して、または細胞内分泌的に作用して異なる効果を発揮することがあります。[ 10 ]動物細胞では、特殊な内分泌細胞がこれらのホルモンを放出し、循環系を介して体の他の部分に送ります。その後、標的細胞に到達し、標的細胞はホルモンを認識して反応し、結果を生み出します。これは内分泌シグナル伝達としても知られています。植物成長調節物質、または植物ホルモンは、細胞内を移動したり、気体として空気中を拡散したりして標的に到達します。[ 11 ]硫化水素は、人体の一部の細胞で少量生成され、多くの生物学的シグナル伝達機能を持っています。現在、人体でシグナル伝達分子として作用することが知られている他のガスは、一酸化窒素と一酸化炭素の2つだけです。[ 12 ]
エキソサイトーシスは、細胞が神経伝達物質やタンパク質などの分子を細胞外に輸送するプロセスです。能動輸送機構であるエキソサイトーシスは、物質を輸送するためにエネルギーを必要とします。エキソサイトーシスとその対となるエンドサイトーシス（物質を細胞内に取り込むプロセス）は、細胞にとって重要な化学物質のほとんどが大きな極性分子であり、受動輸送では細胞膜の疎水性部分を通過できないため、すべての細胞で使用されています。エキソサイトーシスは、大量の分子が放出されるプロセスであり、バルク輸送の一形態です。エキソサイトーシスは、ポロソームと呼ばれる細胞形質膜の分泌ポータルを介して起こります。ポロソームは、細胞形質膜にある恒久的なカップ状のリポタンパク質構造であり、分泌小胞が一時的にドッキングして融合し、小胞内の内容物を細胞から放出します。[ 13 ]
神経伝達の文脈では、神経伝達物質は通常、シナプス小胞からシナプス間隙にエキソサイトーシスによって放出されますが、神経伝達物質は膜輸送タンパク質を介した逆輸送によっても放出されることがあります。[ 14 ]
自己分泌シグナル伝達とは、細胞がホルモンまたは化学伝達物質（自己分泌因子と呼ばれる）を分泌し、それが同じ細胞上の自己分泌受容体に結合して、細胞自体に変化をもたらすことを指します。[ 15 ]これは、傍分泌シグナル伝達、細胞内分泌シグナル伝達、または古典的な内分泌シグナル伝達とは対照的です。
イントラクリンシグナル伝達では、シグナル伝達物質は細胞内で生成され、細胞内の細胞質または核の受容体に結合します。このタイプのシグナル伝達は、オートクリンシグナル伝達などの他の細胞シグナル伝達機構とは異なります。オートクリンシグナル伝達とイントラクリンシグナル伝達の両方において、シグナルはそれを生成した細胞に影響を与えます。[ 16 ]
傍分泌シグナル伝達は、多細胞生物における細胞間または細胞と細胞外マトリックス間のシグナル伝達の一種であり、密接な接触を必要とする。以下の3種類がある。
さらに、細菌などの単細胞生物では、傍分泌シグナル伝達は膜接触による相互作用を意味します。傍分泌シグナル伝達は、免疫応答において重要な役割を果たすいくつかの成長因子、サイトカイン、ケモカイン細胞シグナルについて観察されています。直接的な膜接触を介した傍分泌シグナル伝達は、発生期[ 17 ]および成体脳[ 18 ]の両方において、神経細胞体とミクログリアの運動性突起の間にも存在します。
パラクリンシグナル伝達では、細胞がシグナルを発して近傍の細胞に変化を誘導し、それらの細胞の挙動を変化させます。パラクリン因子と呼ばれるシグナル伝達分子は、比較的短い距離を拡散します（局所作用）。これは、循環系を介してかなり長い距離を移動する内分泌因子（ホルモン）、傍分泌相互作用、および自己分泌シグナル伝達による細胞シグナル伝達とは対照的です。パラクリン因子を産生する細胞は、それらを細胞外のすぐ近くに分泌します。その後、因子は近傍の細胞に移動し、そこで受け取った因子の濃度勾配によって結果が決まります。ただし、パラクリン因子が移動できる正確な距離は明らかではありません。
レチノイン酸などのパラクリンシグナルは、放出細胞の近傍の細胞のみを標的とする。[ 19 ]神経伝達物質は、パラクリンシグナルの別の例である。
一部のシグナル伝達分子は、ホルモンと神経伝達物質の両方として機能することができます。たとえば、エピネフリンとノルエピネフリンは、副腎から放出され、血流を介して心臓に運ばれるとホルモンとして機能します。ノルエピネフリンは、脳内で神経伝達物質として機能するためにニューロンによっても生成されます。 [ 20 ]エストロゲンは卵巣から放出され、ホルモンとして機能するか、パラクリンまたはオートクリンシグナル伝達を介して局所的に作用します。[ 21 ]
パラクリンシグナル伝達は誘導細胞に多様な反応を引き起こしますが、ほとんどのパラクリン因子は比較的合理化された受容体と経路のセットを利用します。実際、異なる種の間でも、体内の異なる臓器は、異なる発生において類似したパラクリン因子のセットを利用することが知られています。 [ 22 ]高度に保存された受容体と経路は、類似した構造に基づいて、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリー、ヘッジホッグファミリー、Wntファミリー、およびTGF-βスーパーファミリーの4つの主要なファミリーに分類できます。パラクリン因子がそれぞれの受容体に結合すると、シグナル伝達カスケードが開始され、さまざまな反応が引き起こされます。
内分泌シグナルはホルモンと呼ばれます。ホルモンは内分泌細胞によって生成され、血液に乗って全身に運ばれます。特定のホルモンに反応できる細胞が限られている場合、シグナル伝達の特異性を制御することができます。内分泌シグナル伝達は、生物の内部腺からホルモンが直接循環系に放出され、遠隔の標的器官を調節するプロセスです。脊椎動物では、視床下部がすべての内分泌系の神経制御中枢です。ヒトでは、主要な内分泌腺は甲状腺と副腎です。内分泌系とその疾患の研究は内分泌学として知られています。
細胞は、受容体と呼ばれるタンパク質群を介して、隣接する細胞から情報を受け取ります。受容体は、特定の分子（リガンド）と結合したり、光、機械的な温度、圧力などの物理的因子と相互作用したりします。受容は、標的細胞（シグナル分子に特異的な受容体タンパク質を持つ細胞）が、通常は小さな水溶性分子の形をしたシグナルを、細胞表面の受容体タンパク質への結合によって検出したときに起こります。あるいは、細胞内に入ったシグナル分子は、細胞内受容体や他の要素に結合したり、細胞内分泌シグナル伝達のように酵素活性（例えばガス）を刺激したりします。
シグナル伝達分子は、細胞表面受容体のリガンドとして、および/または細胞膜を介して細胞内に入り込み細胞内シグナル伝達を行うことによって標的細胞と相互作用します。これは一般的にセカンドメッセンジャーの活性化につながり、さまざまな生理的効果をもたらします。多くの哺乳類では、初期胚細胞が子宮の細胞とシグナルを交換します。[ 23 ]ヒトの消化管では、細菌が互いに、またヒトの上皮細胞や免疫系細胞とシグナルを交換します。[ 24 ]酵母Saccharomyces cerevisiaeでは、交配中に一部の細胞がペプチドシグナル（交配因子フェロモン）を周囲に送ります。交配因子ペプチドは、他の酵母細胞の細胞表面受容体に結合し、交配の準備を誘導する可能性があります。[ 25 ]
細胞表面受容体は、単細胞生物および多細胞生物の生物学的システムにおいて重要な役割を果たしており、これらのタンパク質の機能不全や損傷は、癌、心臓病、喘息と関連している。[ 26 ]これらの膜貫通型受容体は、特定のリガンドが結合すると構造が変化するため、細胞外から細胞内に情報を伝達することができる。主な種類は、イオンチャネル結合型受容体、Gタンパク質共役型受容体、酵素結合型受容体の3つである。
イオンチャネル結合受容体は、神経伝達物質などの化学伝達物質（すなわちリガンド）の結合に応答して、 Na +、K +、Ca 2+、および/またはCl −などのイオンが膜を通過できるように開く膜貫通型イオンチャネルタンパク質のグループです。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
シナプス前ニューロンが興奮すると、小胞から神経伝達物質がシナプス間隙に放出されます。放出された神経伝達物質は、シナプス後ニューロンに存在する受容体に結合します。これらの受容体がリガンド依存性イオンチャネル（ LIC ）である場合、構造変化によってイオンチャネルが開き、細胞膜を横切るイオンの流れが生じます。その結果、興奮性受容体応答の場合は脱分極、抑制性受容体応答の場合は過分極が起こります。
これらの受容体タンパク質は通常、少なくとも 2 つの異なるドメインで構成されています。イオン孔を含む膜貫通ドメインと、リガンド結合部位 (アロステリック結合部位) を含む細胞外ドメインです。このモジュール性により、タンパク質の構造を見つけるための「分割統治」アプローチ (各ドメインを個別に結晶化) が可能になりました。シナプスに存在するこのような受容体の機能は、シナプス前放出された神経伝達物質の化学信号を、シナプス後の電気信号に直接かつ非常に迅速に変換することです。多くの LIC は、アロステリックリガンド、チャネルブロッカー、イオン、または膜電位によってさらに調節されます。LIC は、進化的な関係のない 3 つのスーパーファミリー (システインループ受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ATP ゲートチャネル)に分類されます。
Gタンパク質共役受容体は、進化的に関連のあるタンパク質の大きなグループであり、細胞外の分子を検出して細胞応答を活性化する細胞表面受容体です。Gタンパク質と共役しているため、細胞膜を7回貫通することから7回膜貫通受容体とも呼ばれます。Gタンパク質は、活性化された受容体から標的へシグナルを伝達する「仲介者」として機能し、間接的にその標的タンパク質を調節します。[ 30 ] リガンドは、細胞外N末端とループ（例：グルタミン酸受容体）または膜貫通ヘリックス内の結合部位（ロドプシン様ファミリー）のいずれかに結合できます。これらはすべてアゴニストによって活性化されますが、空の受容体の自発的な自己活性化も観察されます。[ 30 ]
Gタンパク質共役受容体は、酵母、襟鞭毛虫[ 31 ]、動物を含む真核生物にのみ存在します。これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあり、サイズは小分子からペプチド、大きなタンパク質まで様々です。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しています。
Gタンパク質共役受容体が関与する主要なシグナル伝達経路は、cAMPシグナル経路とホスファチジルイノシトールシグナル経路の2つである。[ 32 ]リガンドがGPCRに結合すると、GPCRの構造変化が起こり、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能するようになる。GPCRは、Gタンパク質に結合したGDPをGTPと交換することで、関連するGタンパク質を活性化することができる。Gタンパク質のαサブユニットは、結合したGTPとともにβサブユニットおよびγサブユニットから解離し、αサブユニットの種類（ Gαs、Gαi /o、Gαq /11、Gα12 /13 ）に応じて、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能タンパク質を直接標的としたりする。[ 33 ] : 1160
Gタンパク質共役受容体は重要な薬剤標的であり、米国食品医薬品局（FDA）が承認した全医薬品の約34％[ 34 ]が、このファミリーの108種類の受容体を標的としている。これらの医薬品の世界売上高は、 2018年時点で1,800億米ドルと推定されている。[ 34 ] GPCRは現在市販されている医薬品の約50%の標的となっていると推定されており、これは主に精神疾患、代謝疾患（内分泌疾患を含む）、免疫疾患（ウイルス感染症を含む）、心血管疾患、炎症性疾患、感覚障害、癌など、多くの疾患に関連するシグナル伝達経路に関与しているためである。GPCRと多くの内因性および外因性物質との間に古くから発見された関連性（例えば鎮痛作用をもたらす）は、医薬品研究のもう一つのダイナミックに発展している分野である。[ 30 ]
酵素結合型受容体（または触媒受容体）は、細胞外リガンドによって活性化されると細胞内側で酵素活性を引き起こす膜貫通型受容体である。 [ 35 ]したがって、触媒受容体は、酵素機能、触媒機能、および受容体機能のすべてを備えた膜貫通タンパク質である。[ 36 ]
これらは、細胞外リガンド結合ドメインと触媒機能を持つ細胞内ドメインという2つの重要なドメインと、1つの膜貫通ヘリックスを持っています。[ 10 ]シグナル伝達分子は細胞外の受容体に結合し、細胞内の受容体にある触媒機能に構造変化を引き起こします。[ 37 ] [ 38 ]酵素活性の例としては、次のものがあります。
細胞内受容体は、細胞質、核内に自由に存在したり、細胞小器官や膜に結合したりします。例えば、核内受容体やミトコンドリア受容体の存在はよく知られています。[ 42 ]リガンドが細胞内受容体に結合すると、通常は細胞内で反応が誘発されます。細胞内受容体はしばしば一定の特異性を持ち、これにより受容体は対応するリガンドに結合したときに特定の反応を開始することができます。[ 43 ]細胞内受容体は通常、脂溶性分子に作用します。受容体は、DNA結合タンパク質のグループに結合します。結合すると、受容体-リガンド複合体は核に移行し、そこで遺伝子発現のパターンを変化させることができます。[ 10 ]
ステロイドホルモン受容体は、標的細胞の核、細胞質、および細胞膜上に存在します。これらは一般的に細胞内受容体（典型的には細胞質または核）であり、ステロイドホルモンのシグナル伝達を開始し、数時間から数日かけて遺伝子発現の変化を引き起こします。最もよく研究されているステロイドホルモン受容体は、核内受容体サブファミリー3（NR3）のメンバーであり、エストロゲン（NR3A群）[ 44 ]および3-ケトステロイド（NR3C群）[ 45 ]の受容体が含まれます。 核内受容体に加えて、いくつかのGタンパク質共役受容体およびイオンチャネルが、特定のステロイドホルモンの細胞表面受容体として機能します。
受容体介在性エンドサイトーシスは、受容体を「オフ」にする一般的な方法です。エンドサイトーシスによるダウンレギュレーションは、受容体シグナル伝達を減少させる手段と考えられています。[ 46 ]このプロセスでは、リガンドが受容体に結合すると、被覆ピットの形成が引き起こされ、被覆ピットは被覆小胞に変化し、エンドソームに輸送されます。
受容体リン酸化は、受容体ダウンレギュレーションのもう1つのタイプです。生化学的変化により、リガンドに対する受容体の親和性が低下する可能性があります。[ 47 ]
受容体の感度低下は、受容体が長時間占有された結果生じる。これにより、受容体がシグナル伝達分子に反応しなくなる受容体適応が起こる。多くの受容体は、リガンド濃度に応じて変化する能力を持っている。[ 48 ]
シグナル伝達分子に結合すると、受容体タンパク質は何らかの変化を起こし、伝達プロセスを開始します。このプロセスは、単一のステップで起こる場合もあれば、一連の異なる分子の変化（シグナル伝達経路と呼ばれる）として起こる場合もあります。これらの経路を構成する分子は、リレー分子として知られています。伝達段階の多段階プロセスは、リン酸基の付加または除去によるタンパク質の活性化、あるいはメッセンジャーとして機能する他の小分子やイオンの放出などから構成されることがよくあります。シグナルの増幅は、この多段階シーケンスの利点の1つです。その他の利点としては、より単純なシステムよりも多くの制御の機会があること、単細胞生物と多細胞生物の両方で応答を微調整できることなどが挙げられます。[ 11 ]
場合によっては、リガンドが受容体に結合することによって生じる受容体の活性化は、細胞のリガンドに対する応答に直接結びついています。たとえば、神経伝達物質GABAは、イオンチャネルの一部である細胞表面受容体を活性化することができます。ニューロン上のGABA A受容体へのGABAの結合は、受容体の一部である塩化物選択性イオンチャネルを開きます。GABA A受容体の活性化により、負に帯電した塩化物イオンがニューロン内に入り込み、ニューロンの活動電位発生能力が阻害されます。しかし、多くの細胞表面受容体では、リガンドと受容体の相互作用は細胞の応答に直接結びついていません。活性化された受容体は、リガンドが細胞の挙動に及ぼす最終的な生理学的効果が生じる前に、まず細胞内の他のタンパク質と相互作用する必要があります。多くの場合、受容体の活性化後、相互作用する複数の細胞タンパク質の連鎖の挙動が変化します。受容体の活性化によって誘発される一連の細胞変化は、シグナル伝達機構または経路と呼ばれます。[ 49 ]
より複雑なシグナル伝達経路は、外部シグナルによって誘導される細胞内のタンパク質間相互作用の変化を伴うMAPK/ERK経路です。 [ 10 ]多くの成長因子は細胞表面の受容体に結合し、細胞を刺激して細胞周期を進めて分裂させます。これらの受容体のいくつかは、リガンドに結合すると自身や他のタンパク質をリン酸化するキナーゼです。このリン酸化により、別のタンパク質の結合部位が生成され、タンパク質間相互作用が誘導されます。この場合、リガンド（上皮成長因子、またはEGFと呼ばれる）が受容体（EGFRと呼ばれる）に結合します。[ 10 ]これにより、受容体が活性化されて自身をリン酸化します。リン酸化された受容体はアダプタータンパク質（GRB2）に結合し、シグナルをさらに下流のシグナル伝達プロセスに連結します。[ 10 ]例えば、活性化されるシグナル伝達経路の1つは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路と呼ばれています。[ 10 ]この経路で「MAPK」とラベル付けされているシグナル伝達成分は、元々は「ERK」と呼ばれていたため、この経路はMAPK/ERK経路と呼ばれています。MAPKタンパク質は酵素であり、転写因子MYCなどの標的タンパク質にリン酸を付加して遺伝子転写を変化させ、最終的に細胞周期の進行を変化させることができるタンパク質キナーゼです。このシグナル伝達経路を開始する成長因子受容体（EGFRなど）の下流では、多くの細胞タンパク質が活性化されます。[ 50 ] [ 10 ]
シグナル伝達経路の中には、細胞が受け取るシグナルの量に応じて異なる反応を示すものがある。例えば、ヘッジホッグタンパク質は、その量に応じて異なる遺伝子を活性化する。[ 51 ]
複雑な多成分シグナル伝達経路は、フィードバック、シグナル増幅、および1つの細胞内での複数のシグナルとシグナル伝達経路間の相互作用の機会を提供する。[ 10 ]
特定の細胞応答は、細胞シグナル伝達の最終段階で伝達されたシグナルの結果です。この応答は、基本的に体内に存在するあらゆる細胞活動になり得ます。細胞骨格の再編成を促したり、酵素による触媒作用を引き起こしたりすることもあります。細胞シグナル伝達のこれら 3 つのステップはすべて、適切な細胞が指示どおりに、適切なタイミングで、他の細胞や生物体内の自身の機能と同期して動作することを保証します。[ 10 ]最終的に、シグナル経路の終点は細胞活動の調節につながります。この応答は、細胞の核または細胞質で起こり得ます。シグナル伝達経路の大部分は、核内の特定の遺伝子のオン/オフを切り替えることによってタンパク質合成を制御します。 [ 52 ]
細菌などの単細胞生物では、シグナル伝達は休眠状態にある仲間を「活性化」したり、病原性を高めたり、バクテリオファージから防御したりするために使用できます。[ 53 ]社会性昆虫にも見られるクオラムセンシングでは、個々のシグナルの多重性が正のフィードバックループを作り出し、協調的な応答を生み出す可能性があります。この文脈では、シグナル伝達分子はオートインデューサーと呼ばれます。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]このシグナル伝達メカニズムは、単細胞生物から多細胞生物への進化に関与していた可能性があります。[ 54 ] [ 57 ]細菌は接触依存性シグナル伝達も使用しており、特に増殖を制限するために使用されています。[ 58 ]
多細胞生物が使用するシグナル分子は、しばしばフェロモンと呼ばれます。フェロモンは、危険を知らせたり、食料供給を示したり、生殖を助けたりするなどの目的があります。[ 59 ]
Notchは受容体として機能する細胞表面タンパク質です。動物には、Notch 受容体と特異的に相互作用し、細胞表面に Notch を発現する細胞で応答を刺激するシグナル伝達タンパク質をコードする少数の遺伝子があります。受容体を活性化（または場合によっては阻害）する分子は、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、成長因子に分類され、一般に受容体リガンドと呼ばれます。Notch 受容体相互作用のようなリガンド受容体相互作用は、細胞シグナル伝達機構とコミュニケーションを担う主要な相互作用であることが知られています。[ 62 ] Notch は、隣接する細胞に発現するリガンドの受容体として機能します。受容体の中には細胞表面タンパク質であるものもあれば、細胞内部に存在するものもあります。例えば、エストロゲンは疎水性分子であり、膜の脂質二重層を通過することができます。内分泌系の一部として、卵巣で産生されたエストロゲンによって、さまざまな細胞型（卵巣、前立腺、肺、心血管系、中枢神経系など）の細胞内エストロゲン受容体が活性化される。 [ 63 ]
Notch を介したシグナル伝達の場合、シグナル伝達機構は比較的単純です。図 2 に示すように、Notch の活性化により、Notch タンパク質がプロテアーゼによって変化します。Notch タンパク質の一部は細胞表面膜から放出され、遺伝子調節に関与します。細胞シグナル伝達の研究には、さまざまな細胞タイプで受容体と、受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の構成要素の両方の空間的および時間的ダイナミクスの研究が含まれます。[ 64 ] [ 65 ]単一細胞質量分析分析の新しい方法は、単一細胞解像度でシグナル伝達を研究することを可能にすると期待されています。[ 66 ]
Notchシグナル伝達では、細胞間の直接接触により、胚発生中の細胞分化を精密に制御することができます。線虫Caenorhabditis elegansでは、発生中の生殖腺の2つの細胞はそれぞれ、最終分化するか、分裂を続ける子宮前駆細胞になるかのどちらかの確率が等しくなります。どちらの細胞が分裂を続けるかの選択は、細胞表面シグナルの競合によって制御されます。一方の細胞が、隣接する細胞のNotch受容体を活性化する細胞表面タンパク質をより多く産生します。これにより、分化する細胞のNotch発現を減少させ、幹細胞として分裂を続ける細胞の表面のNotchを増加させるフィードバックループまたはシステムが活性化されます。[ 67 ]
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