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環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ5型は、ホスホジエステラーゼクラスに属する酵素（EC 3.1.4.17）です。この酵素は、陰核海綿体や陰茎海綿体、網膜など、さまざまな組織に存在します。[ 5 ]また、最近では心血管系においても重要な役割を果たしていることが発見されています。
網膜の桿体および錐体光受容細胞を含むいくつかの組織に見られるホスホジエステラーゼ（PDE）アイソザイムは、 cAMPおよびcGMPの加水分解を触媒する環状ヌクレオチドPDEの大きなファミリーに属しています。[ 6 ] [ 7 ]
薬物作用の分子標的としてのPDEへの関心は、テオフィリンなどの非選択的阻害剤に起因する副作用なしに特定のアイソザイムを強力に阻害するアイソザイム選択的PDE阻害剤の開発とともに高まっている。[ 8 ] [ 9 ]
シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アバナフィルは、ザプリナストやその他の初期のPDE5阻害剤よりも著しく強力で選択性の高いPDE5阻害剤である。
PDE5はcGMPを受け入れて分解する酵素です。シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルは、この酵素の阻害剤であり、PDE5の触媒部位に結合します。これらの阻害剤はいずれも高い親和性と特異性で結合し、アロステリック部位へのcGMPの結合は、触媒部位へのPDE5阻害剤の結合を促進します。阻害剤の結合速度と触媒作用の阻害は、2つのPDE5コンフォーマーの存在を示唆しており、ネイティブゲル電気泳動の結果は、PDE5が明らかに異なる2つのコンフォメーション、すなわち、伸長したコンフォーマーとよりコンパクトなコンフォーマーで存在することを示しています。
PDE5の活性は、急速に可逆的な酸化還元スイッチによって調節される。PDE5の化学的還元は、酵素機能の自己阻害を解除し、アロステリックcGMP結合活性は10倍、触媒活性は約3倍に増加する。アロステリックcGMP結合に対する酸化還元効果は、単離された調節ドメインで生じる。PDE5または単離された調節ドメインの還元状態の変化は、リン酸化によって引き起こされるものと同様の明らかな構造変化を伴う。
PDE5はヒト結腸細胞および腸組織に発現しており、その活性はこれらの細胞内の細胞内cGMP濃度によって調節される。細胞内cGMP濃度はGCC活性化によって上昇する。これはおそらく、cGMPがPDE5のN末端にあるGAFドメインに結合することによって起こり、その結果、酵素のアロステリック活性化が生じると考えられる。
E4021の作用機序は、桿体PDE6の非活性型と活性型の両方に及ぶ。なぜなら、これらの状態はどちらも、PDE5選択的阻害剤が光受容細胞におけるシグナル伝達経路をどのように変化させるかを理解する上で重要だからである。PDE5選択的阻害剤は、他のほとんどのPDEアイソフォームからPDE5を良好に識別できる可能性がある。
ヒト陰茎海綿体平滑筋に加え、PDE5は血小板、血管平滑筋、内臓平滑筋、骨格筋など、他の組織にも低濃度で存在することが知られています。シルデナフィルによるこれらの組織におけるPDE5の阻害は、試験管内で観察される一酸化窒素の血小板凝集抑制作用の増強、生体内での血小板血栓形成の抑制、および生体内での末梢動静脈拡張の根拠となっている可能性があります。
免疫組織学では、PDE5は心筋細胞のサルコメアZディスクに局在するが、細胞質にも拡散して存在することが明らかになっている。[ 10 ] また、肥大性心疾患ではPDE5の発現増加が測定されており、酸化ストレスと関連付けられており、PDE5阻害は心不全に有益な効果を示している。[ 11 ] ある実験では、マウス心筋細胞が心筋梗塞を起こした後、PDE5の過剰発現が病理学的リモデリングの悪化に寄与することがわかった。[ 12 ]心不全におけるPDE5の役割とPDE5阻害剤を用いた心臓治療は、実験室研究と臨床研究の両方で主要な研究対象となっている。[ 13 ]
PDE5阻害薬は、進行性心不全の補助療法としても研究されている。症例報告では、心臓移植への橋渡しとして、「MitraClip」療法とPDE5阻害薬を併用した例が報告されている。重度の僧帽弁逆流と肺動脈圧上昇を伴う患者において、このアプローチは肺高血圧を軽減し、手術前に患者の心機能を最適化するのに役立った。[ 14 ]
最も一般的に入手可能なPDE5阻害剤は、シルデナフィル（バイアグラ）[ 15 ] 、バルデナフィル（レビトラ）[ 16 ] 、タダラフィル（シアリス）[ 17 ] 、およびアバナフィル（ステンドラ）[ 18 ]である。
PDE5阻害薬は、勃起不全の第一選択治療薬として日常的に処方されることはありません。これは、脱毛、頭痛、吐き気などの望ましくない副作用を引き起こす可能性があるためです。多くの場合、勃起不全は、心理的な原因を特定して対処することで、薬物療法以外の方法で治療できます。[ 19 ]
HIV治療薬であるアタザナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を服用している患者に、勃起不全治療薬としてPDE5阻害剤を処方する際には、特に注意が必要です。プロテアーゼ阻害剤とPDE5阻害剤を併用すると、PDE5阻害剤の血中濃度が大幅に上昇し、低血圧、視覚異常、持続勃起症などのPDE5阻害剤関連の副作用が増加する可能性があります。
PDE5阻害薬は、血管疾患、神経障害、さらには心理的な原因など、勃起不全の原因に関わらず男性に有効です。PDE5阻害薬には、頭痛、ふらつき、めまい、顔面紅潮、鼻づまり、視覚の変化など、多くの副作用があります。
シルデナフィル（バイアグラとして販売）は、市場に出回った最初のPDE5阻害剤です。もともとは1989年に高血圧の治療薬として開発されましたが、効果的なPDE5阻害剤としての二次的な用途が見つかり、これを使用する男性は性的興奮後に勃起をより強く得ることができます。FDAは1998年3月27日にバイアグラを承認しました。[ 20 ]ファイザー によって発見されたシルデナフィルは、陰茎の海綿体におけるcGMPの分解に関与するcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の強力かつ選択的な阻害剤です。これは、体内にシルデナフィルが存在する場合、通常の性的刺激によって海綿体内のcGMPレベルが上昇し、勃起がより強くなることを意味します。性的刺激がなく、NO/cGMPシステムが活性化されない場合、シルデナフィルは勃起を引き起こしません。
試験管内試験では、シルデナフィルはPDE5に選択的であることが示されている。[ 21 ]その作用は、他の既知のホスホジエステラーゼよりもPDE5に対して強力である（PDE6に対しては10倍、PDE1に対しては80倍以上、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、およびPDE11に対しては700倍以上）。PDE3に対するPDE5の選択性が約4,000倍であることは、PDE3が心筋収縮の制御に関与しているため重要である。シルデナフィルは、網膜に存在する光伝達経路に関与する酵素であるPDE6と比較して、PDE5に対して約10倍の効力しかない。この低い選択性が、高用量または高血漿濃度で観察される色覚異常の根拠であると考えられている。[ 22 ]
PDE5A遺伝子の遺伝的差異は、PDE5阻害剤に対する個々の反応に影響を与える可能性がある。勃起不全を伴う高血圧男性を対象とした臨床研究では、特定のプロモーター多型（cアレル）を持つ男性は、Tアレルを持つ男性と比較して血圧が高く、その結果、シルデナフィルの効果が低下した。これは、遺伝的変異がPDE5阻害剤療法の有効性と心血管系への影響の両方に影響を与える可能性があることを示唆している。[ 23 ]
バルデナフィル（レビトラ、スタキシン、ビバンザとして販売）は、勃起不全治療薬としてFDAの承認を受けた2番目の経口PDE-5阻害薬であり、2003年8月に承認された。
タダラフィル（シアリスとして販売）は、勃起不全[ 24 ]および肺動脈性肺高血圧症[ 25 ]の治療に使用されるPDE5阻害薬です。 シルデナフィルよりも半減期が長く17.5時間であるため、1日1回の服用が可能です[25]。タダラフィル「毎日」 (5mg )は、良性前立腺肥大症の治療にも使用されます[ 26 ] 。
肺動脈性肺高血圧症の患者では、タダラフィルは症状を改善し、この疾患に見られる呼吸困難の進行性悪化を遅らせます。[ 25 ]研究によると、タダラフィルはシルデナフィルやバルデナフィルよりもPDE6よりもPDE5に対する選択性が高いことが示されています。[ 27 ]