エストラジオールの薬物動態

エストラジオールの薬物動態

臨床データ
投与経路	•経口（錠剤） •舌下（錠剤） •鼻腔内（鼻スプレー） •経皮（パッチ、ジェル、クリーム、乳剤、スプレー） •膣（錠剤、クリーム、坐薬、挿入物、リング） •筋肉内注射（油溶液） •皮下注射（水溶液）ツールチップ水溶液） •皮下インプラント
薬物クラス	エストロゲン、抗ゴナドトロピン
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	経口: 5% (0.1–12%) [1] [2] SL : 10% (マーモセット) [3] IM : 100% [4]
タンパク質結合	~98%: [1] [5] •アルブミン: 60% • SHBG : 38% • 遊離: 2%
代謝	肝臓（水酸化、硫酸化、グルクロン酸抱合を介して）
代謝物	主要（90％）：[1] •エストロン •エストロン硫酸塩 •エストロングルクロン酸抱合体 •エストラジオールグルクロン酸抱合体
消失半減期	経口：13～20時間[1] 舌下：8～18時間[6] 経皮（ゲル）：37時間[7] IM（EVとして）ツールチップ エストラジオール バレレート): 4～5日[4] IM（ECとしてツールチップ エストラジオール シピオネート): 8～10日間[8] IVツールチップ 静脈注射（ E2として）：0.5～2時間[4] [9]
排泄	尿：54% [1] 糞便：6% [1]

エストロゲン薬であり天然ステロイドホルモンであるエストラジオールの薬理学は、その薬力学、薬物動態、および様々な投与経路に関係しています。^{[10] [11] [12]}

エストラジオールは天然に存在するバイオアイデンティカルエストロゲン、または内因性エストラジオールのようなエストロゲンの生物学的標的であるエストロゲン受容体の作動薬である。^[10]エストロゲン活性のため、エストラジオールは抗ゴナドトロピン作用を持ち、女性と男性の両方で生殖能力を阻害し、性ホルモンの産生を抑制する可能性がある。^{[13] [14]エストラジオールは、}結合型エストロゲンやエチニルエストラジオールのような非バイオアイデンティカルエストロゲンとはさまざまな点で異なり、忍容性と安全性に影響を及ぼしている。^[10]

エストラジオールは、口から摂取したり、舌の下に置いたり、皮膚に貼るジェルやパッチとして摂取したり、膣から摂取したり、筋肉や脂肪に注射したり、脂肪に埋め込むインプラントとして摂取したり、さまざまな方法で摂取することができます。^[10]

エストラジオールは、さまざまな投与経路で摂取できます。^[10]これらには、経口、口腔内、舌下、鼻腔内、経皮（ジェル、クリーム、パッチ）、膣（錠剤、クリーム、リング、坐薬）、直腸、筋肉内または皮下 注射（油性または水性）、皮下インプラントが含まれます。^[10]エストラジオールの薬物動態（バイオアベイラビリティ、代謝、生物学的半減期、およびその他のパラメータを含む）は、投与経路によって異なります。^[10]同様に、エストラジオールの効力、および特定の組織、最も重要な肝臓への局所効果も、投与経路によって異なります。^[10]特に、経口投与は初回通過効果が高く、肝臓でのエストラジオール濃度が高くなり、その結果としてエストロゲン効果も高まりますが、肝臓と腸管での初回通過代謝によりエストロンやエストロゲン抱合体などの代謝物が生成されるため、効力は低くなります。^{[10]逆に、腸管と肝臓をバイパスする}非経口（非経口）投与の場合はそうではありません。 ^[10]

エストラジオールの投与経路や投与量によって、血中エストラジオール濃度は大きく異なる（下表参照）。^[10]正常な生理的状況との比較のため、閉経前女性の月経周期中のエストラジオール血中濃度は、卵胞期初期には40 pg/mL、月経周期中期には250 pg/mL、黄体期中期には100 pg/mLである。^[15]いくつかの情報源によると、閉経前女性の月経周期全体にわたる血中エストラジオールの平均総合濃度は80～150 pg/mLの範囲である。^{[16] [17] [18]}閉経後女性では、血中エストラジオール濃度は15 pg/mL未満である。^{[10] [15]}通常のヒトの妊娠中、エストロゲン産生は次第に増加し、極めて高いエストロゲン濃度に達する。^[19]エストラジオール値は妊娠期間中1,000～40,000 pg/mLの範囲で変動し、^[20]妊娠満期時には平均25,000 pg/mLとなり、女性によっては75,000 pg/mLに達することもあります。^[21]

エストラジオールの経口バイオアベイラビリティは非常に低い。^{[2] [36] [37]}これは、エストラジオールが水に溶けにくく、溶解と吸収が制限され、さらに腸と肝臓を最初に通過する際に広範囲に代謝されるためである。[ 3 ] [ 38 ]エストラジオール^は、経口バイオアベイラビリティと効力を改善するために、エストラジオールバレレートやエストラジオールアセテートのように、微粒子化および/またはエステル結合されている。 ^{[2] [36] [37]}微粒子化によりエストラジオール結晶の粒子サイズが小さくなり、吸収表面積が増加して、吸収速度と吸収量が改善される。^{[39] [3] [40]さらに、}代謝安定性も向上する。^{[3] [40]}経口用微粒子化エストラジオールは、80%以上のエストラジオール粒子が直径20μm未満、平均で約1～3μmに微粒子化されています。^{[41] [42] [40] [43]}現在入手可能なエストラジオールの経口製剤はすべて微粒子化されており、^[36]経口用エストラジオール吉草酸錠も微粒子化されているようです。^[44]

経口非微粒子化エストラジオールと経口微粒子化エストラジオールは、研究で直接比較されたことはないようです。^{[45] [42] [46] [47]}しかし、両方とも独立して評価されており、有意なエストロゲン作用を生じることがわかっています。^{[45] [42] [46] [48]}スピロノラクトンやノルエチステロンアセテートなどの他の難水溶性ステロイドを微粒子化すると、その効力が数倍に増加することがわかりました。^{[49] [50] [51] [52] [53]同様に、女性の}子宮内膜増殖に必要な経口エストラジオールの量に関する研究では、微粒子化エストラジオールの総投与量が60 mgであるのに対し、非微粒子化エストラジオールでは120～300 mg以上であると報告されてい^ます。^{[55] [56] [57]}このように、微粉化は経口エストラジオールの効力を大幅に改善すると言われている。^[40]

ある研究では、経口用微粒子化エストラジオールの異なる粒子サイズを比較した。 ^{[38] [58] [59]}最も小さな粒子（主に 0.6 μm 未満）の製剤は、最も急速に吸収され、最も高いバイオアベイラビリティを示すことがわかった。^{[38] [59]}しかし、この粒子サイズでは、最初の 2 時間にエストラジオール値の急激なピークが観察されたが、エストロン値の上昇は伴わなかった。^{[38] [59]最小のエストラジオール粒子は}リンパ系によって吸収され、初回通過代謝を部分的にバイパスして、非常に高い初期のエストラジオール値をもたらす可能性があることが示唆された。^[38]より大きな粒子サイズ（主に 3.5 μm 未満および 20 μm 未満）の製剤は、エストラジオール値の顕著な初期ピークなしに、よりゆっくりと吸収されることが判明した。^{[38] [59]}これらの粒子サイズでは、エストラジオール値はより均一で、生理学的レベルに近かった。^{[38] [59]}粒子サイズの違いによるエストラジオール濃度の曲線下面積の差は比較的小さかった。 ^[38]そのため、微粒子化により吸収は改善されるかもしれないが、必ずしも治療効果が向上するわけではない。^[59]

微粒子化エストラジオールは経口投与により迅速かつ完全に吸収される。^{[3] [12]}これは経口投与量2 mgおよび4 mgの場合に当てはまるが、経口投与量8 mgでは吸収が不完全であることが判明した。^{[3] [60]}この投与量は、用量比例性と曲線下面積レベルに基づいて予測される生物学的利用能の76%を示し、直線性からのわずかな偏差を示した。^{[3] [60]}経口微粒子化エストラジオールの絶対生物学的利用能は約5%で、可能な範囲は0.1%～12%である。^{[1] [2] [59]}そのため、経口エストラジオールの生物学的利用能は微粒子化しても非常に低い。^{[59]経口エストラジオールで達成されるエストラジオールのレベルには}個人差が大きく、これは初回通過効果が高いことに関係している可能性が高い。^[12]この変動は、エストラジオールの平均曲線下面積レベルで28～127%の範囲、つまり個人間のレベル差が最大で約4.6倍であると報告されています。^[12]

閉経後女性では、経口微粉化エストラジオール1 mg/日の投与量で、血中濃度はエストラジオール30～50 pg/mL、エストロン150～300 pg/mLとなることが分かっている一方、2 mg/日の投与量では、血中濃度はエストラジオール50～180 pg/mL、エストロン300～850 pg/mLとなることが分かっている。^[15]トランスジェンダー女性における経口微粉化エストラジオールの研究では、1～8 mg/日の投与量範囲にわたる平均エストラジオール濃度は、1 mg/日で約50 pg/mL、4 mg/日で100 pg/mL、8 mg/日で150 pg/mLであり、大きなばらつきがあることが判明した。^[61]別の研究では、4 mg/日および6 mg/日の経口微粉化エストラジオールを投与した定常状態の平均エストラジオール濃度は、それぞれ約180 pg/mLおよび265 pg/mLでした。^[62]閉経後女性に高用量から超高用量の経口微粉化エストラジオールを使用した研究では、定常状態のエストラジオール濃度は6 mg/日で約300 pg/mL、30 mg/日で約2,400 pg/mLでした。^[63]

エストラジオールバレレートは、腸内で急速にエストラジオールに加水分解される。[ ^{10 ] [ 64] [65]}このため、経口エストラジオールと経口エストラジオールバレレートは、非常に類似した薬物動態を示す。 [10] ^{[64] [65]}バレリン酸エステルの存在と分子量の違いにより、エストラジオールバレレートには、重量で約76％の同量のエストラジオールが含まれる。^{[66] [67] [68] [69]}結果として、経口エストラジオールバレレート2 mgは、経口エストラジオール約1.5 mgと同等のエストラジオールレベルを生成する。^{[66] [67] [68] [69]}

経口摂取した場合、エストラジオールの約95%は、循環に入る前に腸と肝臓でエストロンおよびエストロゲン抱合体（エストロン硫酸塩、エストロングルクロン酸抱合体、エストラジオール硫酸塩など）に代謝されます。 ^{[3] [88] [89] [90]}その結果、経口エストラジオールでは、循環するエストロンおよびエストロゲン抱合体レベルが著しく上昇し、非常に非生理学的になります。^{[88] [91]}循環するエストラジオールとエストロンの比率は、閉経前女性および経皮エストラジオールでは約1：1ですが、経口エストラジオールでは平均で約1：5の比率になり、女性によっては1：20にもなります。^{[1] [10] [92] [60]}さらに、経口エストラジオールの閉経期補充用量によるエストラジオールのレベルは通常の月経周期の卵胞期の範囲内であるのに対し、エストロンのレベルは妊娠の最初の3か月間のレベルに似ています。^{[93] [94]}さらに、正常な生理的エストロン硫酸塩のレベルは閉経前女性のエストラジオールとエストロンのレベルよりも10〜25倍高いのに対し、^[95]経口エストラジオールによるエストロン硫酸塩のレベルは、通常の閉経前または閉経後のエストロン硫酸塩のレベルよりもさらに8〜20倍高くなります。^{[91] [96] [97]}ある研究では、2 mg/日の経口微粉化エストラジオールまたは経口エストラジオールバレレートでエストロン硫酸塩濃度がエストラジオール濃度の200倍に達し、場合によってはエストロン硫酸塩濃度がエストラジオールのほぼ1,000倍に達することもあることがわかった。^{[10] [12]経口エストラジオールとは対照的に、初回通過がないため、経皮エストラジオールまたはその他の}非経口エストラジオール経路ではエストロンおよびエストロゲン抱合体の過剰濃度は発生しない。^{[88] [91]}

エストラジオールからエストロンおよびエストロゲン抱合体への変換は可逆的である。^[10]そのため、これらの代謝物はエストラジオールに戻ることができる。^[10]経口投与されたエストラジオールの約15％がエストロンに変換され、65％がエストロン硫酸に変換される。^[12]エストロンの約5％とエストロン硫酸の1.4％がエストラジオールに戻る。^[12]さらにエストロン硫酸の21％がエストロンに変換されるが、エストロンからエストロン硫酸への変換は約54％である。^[12]エストラジオールとエストロンの相互変換は17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）によって媒介され、^[12]エストロンからエストロン硫酸への変換はエストロゲン硫酸基転移酵素（EST）によって媒介され、エストロン硫酸からエストロンへの変換はステロイド硫酸酵素（STS）によって媒介される。^{[98] [99]エストロン硫酸のようなエストロゲン抱合体の}代謝クリアランス率、したがって血中半減期は、エストラジオールやエストロンよりもはるかに長い。^{[10] [12] [91]}エストロゲン抱合体、主にエストロン硫酸は、エストラジオールの大きな循環リザーバーとして機能し、このため、経口エストラジオールの生物学的半減期を大幅に延長する働きがある。^{[10] [12]}そのため、経口エストラジオールの生物学的半減期は、エストラジオールとエストロゲン抱合体間の相互変換、および腸肝再循環に依存する複合パラメータです。^[12]静脈注射によるエストラジオールの生物学的半減期は約0.5～2時間ですが、経口エストラジオールの生物学的半減期は、初回通過代謝中に形成され、循環エストラジオール濃度を継続的に補充する役割を果たす、大きくて長持ちするエストロゲン抱合体のプールのために13～20時間の範囲です。^{[12] [10] [9]}

経口エストラジオールの初回通過効果により、循環血中のエストロンおよびエストロゲン抱合体の濃度が異常に高くなり、肝臓中のエストラジオール濃度も異常に高くなります。^[10]経口エストラジオールのこのような独特な特性により、他のエストラジオール投与経路と比較して多くの薬理学的差異が生じます。^[10]

経口エストラジオールに伴って生じるエストロンおよびエストロゲン抱合体の高レベルは、これらの代謝物の薬力学的意義に疑問を投げかける。^[10]しかし、エストラジオールとは対照的に、エストロンはエストロゲンとしての活性が非常に低い。^{[10] [100] [101]}エストロンのヒトERに対する親和性およびそのエストロゲン活性は、エストラジオールの約3～4%であると報告されている。^[10]さらに、エストラジオールやエストリオールとは異なり、エストロンは標的組織に蓄積されない。^[10]エストロンはエストラジオールに変換されるため、生体内でのその活性のほとんどは、実際にはエストラジオールへの変換によるものである。^[10]同様に、経口および経皮エストラジオールの用量で同様のエストラジオール濃度を達成すると、経口エストラジオールではエストロン濃度が著しく上昇するが、経皮エストラジオールでは上昇しないにもかかわらず、LHおよびFSH濃度の抑制、骨吸収の阻害、ほてりなどの更年期症状の緩和などの臨床的尺度に関して、同等で有意差のない効力を有することがわかった。^{[10] [88] [102] [103] [96] [104]}さらに、エストラジオール濃度はこれらの効果と相関するが、エストロン濃度は相関しないことが判明した。^{[88] [102]}これらの知見は、エストロンがエストラジオールのエストロゲン効力にほとんどまたは全く寄与せず、またエストラジオールのエストロゲン活性に拮抗しないことを示唆している。^{[10] [88] [102] [103]}これは、高濃度のエストロンがエストラジオールの作用を部分的に拮抗させる可能性があることを示唆するいくつかの無細胞試験管内研究と矛盾している。^{[105] [106] [107]}

一方、一部の研究者は、高レベルのエストロンおよび/またはエストロン抱合体を経口エストラジオールと併用すると、乳房や子宮内膜などの特定の組織でエストラジオールの濃度が過剰になる可能性があると示唆している。これは、これらの代謝物をエストラジオールに戻すために必要な酵素（17β-HSDおよびSTS）がこれらの組織で高発現しているためである。 ^{[94] [91] [111] [112]}それに応じて、循環する硫酸エストロン濃度は、経口エストラジオールで治療された閉経後女性の乳房密度と正の相関関係にあることがわかっており、硫酸エストロン濃度が1 ng/mL高くなるごとに乳房密度が1.3%高くなることが観察されている。^{[113] [114]同様に、エストラジオール、エストロン、および硫酸エストロンのレベルはすべて、女性の}乳がんのリスクと強く相関している。^[113]前臨床研究では、エストロン硫酸塩が局所的にエストラジオールに変換され、乳癌細胞の増殖を刺激することが示されている。^{[115] [116]}

経口エストラジオールは肝臓を初めて通過するため、肝臓内では不均衡で生理学的なレベルを超えるエストロゲンが局所的に発生します。^{[117] [12]}これらのレベルは、経口エストラジオールと経皮エストラジオールの肝臓エストロゲン効力の差に基づくと、循環血中よりも約4～5倍高くなります。^{[117] [10]その結果、経口エストラジオールを摂取すると肝臓で異常に高いエストロゲンシグナル伝達が起こり、}肝臓タンパク質合成にさまざまな非生理学的な影響が生じます。^{[10] [12]}肝タンパク質合成の調節により、結合型経口エストロゲンは血栓のリスクを高め、^[118]甲状腺結合グロブリン（TBG）、コルチゾール結合グロブリン（CBG）、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、成長ホルモン結合タンパク質（GHBP）、^[119]インスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP）、^[120]銅結合タンパク質（CBP）を含む様々な結合タンパク質の循環レベルを上昇させ、 ^{[89] [121]}成長ホルモン（GH）媒介インスリン様成長因子1（IGF-1）産生を抑制し、 ^{[122] [123]}血中脂質のプラス変化をもたらすなど、様々な効果があります。^{[90] [124] [12]}経口エストラジオールとは対照的に、経皮エストラジオールは肝タンパク質合成に比較的最小限の影響しか及ぼしません。^[10]一例として、ある研究では、経口エストラジオール1mg/日ではSHBGレベルが45%有意に上昇したのに対し、経皮エストラジオール50μg/日ではSHBGレベルがわずか12%しか上昇しなかったことがわかった。^{[125] [126] [127]}

正常な生理学的状況下にある女性では、循環血中で約 38% のエストラジオールが SHBG に可逆的に結合し、60% がアルブミンに可逆的に結合しており、全エストラジオールの 2～3% が遊離または非結合の状態で常時循環している。^{[3] [2] [1]}遊離または非結合のエストラジオールのみが標的細胞に入ることができ、したがって生物学的に活性である。^{[1] [12] : 249  [17]}経口エストラジオールによる SHBG レベルの上昇 (例、+50%) は、SHBG に結合しているエストラジオールやテストステロンなどの性ホルモンの割合の臨床的に意味のある増加をもたらす可能性があるが、これは経皮エストラジオールの一般的な臨床用量では当てはまらない。^{[128] [17]} SHBG に結合したエストラジオールの割合の増加は、遊離または非結合の、したがって生物活性のあるエストラジオールの割合の大幅な減少をもたらす。^{[1] [17]}その結果、経口エストラジオールの生物学的利用能と効力は、非経口エストラジオール経路に比べていくらか低下する可能性があります。^{[17] [1]}しかし、ある研究では、経口エストラジオールと局所エストラジオールの用量でエストラジオールの遊離分画は同様であり、総エストラジオールレベルは同等であることが分かりました。^[129]

エストラジオールデカノエート、エストラジオールシクロオクチルアセテート、エストラジオール3-サッカリニルメチルエーテル、およびEC508（エストラジオール17β-（1-（4-（アミノスルホニル）ベンゾイル）-L-プロリン））は、バイオアベイラビリティの向上や初回通過効果の低減などの特性が改善されたエストラジオールエステルおよび新規経口剤形である。^{[130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141]}エストラジオールデカノエートおよびエストラジオールシクロオクチルアセテートは、更年期ホルモン療法や避妊薬への使用の可能性について研究されたが、市販されることはなかった。^{[130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137]} EC508は現在、更年期ホルモン療法での使用に向けて積極的に開発が進められている。^{[140] [141]}

エストラジオールは頬粘膜投与による使用が研究されている。^{[10] [72] [142] [143] [144] [145] [146] [147]}頬粘膜エストラジオールの前臨床研究も実施されている。^{[148] [149] [150] [151]}エストラジオールの頬粘膜投与と舌下投与は同様の特徴を有する。^[10]

0.25 mgのエストラジオールを含むトローチ（ロゼンジ）を口腔内投与すると、閉経後女性では投与後1時間でエストラジオールのピーク値が約450 pg/mLに達した。 ^{[10] [142]}その後、エストラジオール値は投与後4時間で約60 pg/mLに、投与後12時間で約15 pg/mLに減少した。^{[10] [142]} 1日2回、12時間ごとに1回、エストラジオール0.25 mg（合計0.5 mg/日）を口腔内投与すると、最後の投与後の定常状態でのエストラジオールのピーク値は約500 pg/mLであった。^{[10] [142]}

エストラジオール錠は経口ではなく舌下で服用することができる。 ^{[10] [152] [153]}非微粒子化エストラジオール錠は、0.125、0.25、1 mgの用量で、1950年代にDiogynets、Estradiol Membrettes、Dimenformonなどのブランド名で舌下投与用に販売されていた。^{[154] [155] [156] [157] [158]}非微粒子化エストラジオールは水溶性が低いが、微粒子化エストラジオールは舌下経路で急速に吸収される。^{[152]経口エストラジオール錠はすべて微粒子化されており、これにより}消化管でのエストラジオールの吸収効率が向上する。^[36]同様に、経口エストラジオール吉草酸錠はすべて微粒子化されていると思われる。^[44]舌下投与は、実際には、エストラジオールの一部を偶然飲み込むため、舌下投与と経口投与の組み合わせである可能性が高い。^[95]

舌下エストラジオールの吸収は、舌下の血管が豊富なためと考えられる。 ^[152]経口エストラジオール錠剤を舌下に投与すると、錠剤は数分以内に完全に溶解し、エストラジオールの循環レベルは 5 分以内に上昇し始める。^[152]エストラジオールの最大レベルは、投与後 30 ～ 60 分後に発生する。^[152]その後、エストラジオール レベルは 4 時間以内に急激に低下し、その後、エストラジオール レベルはより緩やかに低下し、24 時間までにベースライン濃度に戻る。^{[152]エストラジオールの舌下投与によるエストラジオール レベルの急激な上昇と急激な下降は、ホルモンの}静脈内注射と鼻腔内投与の場合に類似している。^{[10] [12] [4]}

経口投与では初回通過効果が高い薬剤を舌下投与すると、腸と肝臓の初回通過が回避されるため、バイオアベイラビリティが向上する可能性がある。 ^[152]その結果、舌下エストラジオールは、経口エストラジオールよりもエストラジオール濃度とエストラジオールとエストロンの比率が大幅に高くなることがわかっている。^{[10] [152] [159]}エストラジオールの最大循環濃度は、舌下投与の場合、経口投与よりも10倍も高くなり、エストラジオールの絶対バイオアベイラビリティは約5倍高くなる。^{[10] [152]}一方、エストラジオール濃度は舌下投与では急速に低下するのに対し、経口投与では長時間高いままである。^{[10] [12]}これは、初回通過代謝中に経口エストラジオールによって可逆的に生成される、半減期の長いホルモン不活性エストロゲン複合体の大きな循環プールによるもので、これは代謝抵抗性があり、エストラジオールに継続的に再変換するための長持ちする貯蔵庫として機能します。 ^{[10] [12]}これは、舌下エストラジオールと経口エストラジオールの比率の違い、つまり達成される最大エストラジオールレベル（10：1）と絶対バイオアベイラビリティ（5：1）の違いにも関係しています。^{[10] [12]}マーモセットサルの研究では、舌下エストラジオールのバイオアベイラビリティは、筋肉内注射で投与されたエストラジオールの10％であることがわかりました。^[3]

舌下エストラジオールを投与後、エストロンのレベルは10分以内にゆっくりと徐々に上昇し始めます。^[152]エストロンのレベルは投与後約2時間でエストラジオールのレベルを超え、約4時間で最高値に達します。^{[152]舌下エストラジオールによるエストロンの高遅延レベルは、首領域の豊富な}リンパドレナージによるものであると推測されています。その結果、エストラジオールは網内系に取り込まれ、その後エストロンに代謝されます。^[152]

0.25 mgの微粒化エストラジオール錠剤を1錠舌下投与すると、1時間以内にエストラジオールのピーク値300 pg/mLとエストロンのピーク値60 pg/mLに達することがわかっています。^[10]エストラジオール1 mgのより高用量では、最大レベルがエストラジオール450 pg/mLとエストロン165 pg/mLに達し、その後3時間以内にエストラジオール値が85 pg/mLに急速に低下することがわかっています。^[10]逆に、エストロン値の低下ははるかに遅く、18時間後には80 pg/mLに達しました。^[10]舌下エストラジオールの非常に高用量と考えられる 4 mg の微粒子エストラジオール (2 mg エストラセ錠 2 錠) を舌下に 1 回投与したところ、正常血圧と高血圧の閉経後女性の混合グループで 1 時間後に最大エストラジオール濃度が 1759 ± 704 pg/mL (範囲 634 ～ 2840 pg/mL) に達したことがわかっています。^[160]同じ用量とプロトコルを使用してこの研究を再現したところ、女性グループ全体で 2227 ± 1180 pg/mL のエストラジオール濃度が測定されましたが、正常血圧グループと高血圧グループ間のエストラジオール濃度はそれぞれ 1790 ± 869 pg/mL と 2664 ± 1490 pg/mL で有意に異なっていました。^{[161] [162]}

エストラジオールの舌下投与は持続時間が比較的短いが、これを補うために1日に複数回に分けて投与することができる。^{[10] [163] [164]重度の}産後うつ病の治療に高用量の舌下エストラジオールを使用した研究では、1日3～8回1mgの投与が行われた。^{[165] [166] [163] [164]}ある研究では、平均総投与量4.8mg/日の舌下エストラジオールを投与したところ、1日の最初の投与前の朝のエストラジオール値は平均で約130pg/mLと高値を維持した。^[165]

経口微粒化エストラジオール吉草酸錠は舌下でも摂取できる。^{[167] [168]}経口微粒化エストラジオール吉草酸錠（Progynova、Schering）2mgを1日3回または4回舌下投与したところ、閉経前女性（測定時間は不明）の血中エストラジオール濃度は約290 pg/mL～460 pg/mLとなった。^{[167] [168]エストラジオールの} 定常状態濃度は約5～6日以内に達成された。^{[167] [168]}プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンの濃度はすべて大幅に抑制され、排卵およびそれに伴う中期ホルモンの急上昇が予防された。 [ ^{167] [168]}舌下エストラジオールバレレートは、シスジェンダー女性の卵子提供や代理出産における周期コントロールに使用され、トランスジェンダー女性のホルモン療法にも使用されます。^{[167] [168] [169]}

水溶性と吸収性を改善したシクロデキストリン含有舌下エストラジオール製剤が開発され、研究されている。^{[170] [171] [172] [173] [174]}

女性における舌下エストラジオールの総子宮内膜増殖用量は1周期または14日間あたり60～140 mg、女性における舌下エストラジオール安息香酸の総子宮内膜増殖用量は1周期または14日間あたり60～180 mgである。 ^{[75 ] :} 310舌下エストラジオールと舌下エストラジオール安息香酸はどちらも、わずか1日の投与後でもエストロゲン効果が持続する。^{[75] : 310}舌下エストラジオールのゴナドトロピン濃度への影響も、閉経後女性で研究されている。^{[152] [175] [153] [176]}舌下エストラジオールを投与後、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度は4時間以内に急激に減少する。^[152]その後、LHとFSHのレベルは徐々に上昇し、24時間でベースラインレベル近くに戻ります。^[152]ある研究では、経口エストラジオールと舌下エストラジオールの間にLHレベルの抑制に違いは見られませんでした。^[152]しかし、この研究では、FSHレベルは経口エストラジオールよりも舌下エストラジオールでより大きく抑制されました。^[152]

注目すべきは、エストラジオールのゲノム効果（すなわち、核ERを介したシグナル伝達）の大きさは、少なくともいくつかのケースでは、曝露期間ではなく、総エストロゲン曝露量に依存する可能性があることです。^[10]たとえば、正常なヒト上皮乳房細胞とER陽性乳がん細胞では、乳房細胞の増殖率は、エストラジオール1 nMで24時間インキュベートした場合と、24 nMで1時間インキュベートした場合で差がないことがわかっています。^[10]言い換えれば、エストラジオールの短期的な高濃度と長期的な低濃度は、少なくとも24時間の乳房細胞の増殖という点では、ゲノムのエストロゲンシグナル伝達に関して同程度の影響を及ぼすようです。 [ ^10]一方、エストラジオールの非ゲノム作用、例えばGPERのような膜エストロゲン受容体を介したシグナル伝達は、より持続的なレベルと比較して、エストラジオールの短期的な高濃度では減少する可能性がある。^[10]例えば、閉経後女性におけるエストラジオールの毎日の鼻腔内投与は、エストラジオールの長期投与経路と比較して同等の臨床効果（例えば、ほてりに対して）と関連しているが、長期投与経路のエストラジオールと比較して乳房の緊張（圧痛および腫大）の発生率が有意に低いことにも関連しており、これは比較的減少した非ゲノムシグナル伝達を反映していると考えられている。^[10]

エストラジオールは、鼻腔内投与によって研究され、使用されてきた。^{[72] [10]一部の国では、}シクロデキストリンを含む点鼻薬としてエアロジオールというブランド名で販売されていたが、 ^{[178] [179] [180] [181]}この特定の製品は 2007 年に製造中止となった。 ^{[182] [183]}​​ この製品は、1 日 1 回、各鼻孔に 150 μg のスプレーを 1 回投与した (合計 300 μg/日)。^[184]鼻腔内エストラジオールの薬物動態は、エストラジオールの舌下投与や静脈内投与の場合と同様で、エストラジオール濃度が急激に上昇し、その後急速に低下する。^[10]鼻腔内エストラジオールの持続時間は比較的短いものの、ほてりなどの更年期症状の緩和という点では、他のより長時間持続する投与経路と同様の効果がある。^[10]

経皮エストラジオールは、パッチ、ジェル、乳剤、スプレーなどの形で入手可能である。^{[185] [186] [10] [17] [187]}ジェル、乳剤、スプレーの場合、投与経路は経皮ではなく局所^{と呼ばれることがある。 [186] [188] [5]}ただし、局所投与はジェルやクリームの膣投与を指すこともある。^[要出典]

エストラジオールは中程度の皮膚透過性を有し、これは化合物の親油性と親水性に基づく。 ^{[10] [189]}一般に、ステロイド中に存在するヒドロキシル基などの極性 基が多いほど、つまり親水性が高く親油性が低いほど、皮膚透過性は低くなる。^{[10] [189]}このため、エストロンとプロゲステロンは皮膚透過性が高く、エストリオールとコルチゾールは皮膚透過性が低い。^[10]アルコール溶液中のエストラジオールの経皮バイオアベイラビリティは約10％である。 ^{[190] [189]}経皮エストラジオールリザーバーパッチのバイオアベイラビリティは3～5％と報告されている。^[191]エストラジオールは非常に強力な化合物であり、ピコモル濃度（pg/mL）で循環するため、皮膚を通して送達される物質の量はわずかで済むため、経皮投与に最適です。^{[96]逆に、}ナノモル範囲で循環し、生物学的効果を得るにははるかに大量の物質を必要とするプロゲステロンは、経皮送達には適していません。^{[96]エストラジオールの}脂肪酸エステル、例えばエストラジオールベンゾエート、エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオネートは、動物実験でエストラジオールと同様のエストロゲン効力を持ちますが、経皮投与による持続時間は比較的長いことがわかっています。^{[192] [193]}

パッチやジェルなどの投与形態にかかわらず、経皮エストラジオールは受動拡散プロセスによって角質層、表皮、真皮などを通って皮膚に運ばれます。 ^{[10] [194]}その後、エストラジオールは局所の毛細血管に取り込まれ、循環系に送られます。^[10]経皮エストラジオールは皮膚にデポ効果をもたらし、その結果、経皮エストラジオールが循環系に持続的に送られます。 ^{[17] [194]}これは、皮膚が半透膜として機能し、経皮エストラジオールの適用部位と毛細血管血の間に濃度勾配があり、角質層を介したエストラジオールの拡散速度が吸収における特定の律速因子となるためです。 ^{[10] [194]}その結果、循環エストラジオール濃度のピークと谷は制限され、皮膚と皮下脂肪はエストラジオールの貯蔵庫として機能し、投与間の循環エストラジオール濃度を維持します。^[17]これらの理由から、経皮エストラジオールは経口エストラジオールと同様に、ほぼ一定のエストラジオールの循環濃度を提供できます。^{[17] [10]エストラジオールを代謝する}酵素は皮膚で最小限に発現しており、このため皮膚でのエストラジオールの代謝は低いです。^[10]

経皮エストラジオールの適用部位は、その生物学的利用能に影響を与える可能性がある。^{[96]ある研究では、}腹部、上腕、大腿部上部、腰部、および脇腹を含む多くの皮膚部位で、経皮エストラジオールパッチの吸収が同程度（基準値の±25％以内）であることがわかった。^{[195] [196]}しかし、大腿部での吸収は腹部と比較して15％低く、その差は有意であった。^{[197] [196]}別の研究では、経皮エストラジオールパッチは、腹部に貼付した場合よりも臀部に貼付した場合の方が生物学的利用能が20～25％高いことがわかった。^{[96]局所ステロイドの研究では、}陰嚢が皮膚部位の中で特に浸​​透性が高いことがわかった。^[198]男性の陰嚢に経皮テストステロンクリーム、ジェル、パッチを塗布した研究では、通常の皮膚部位に塗布した場合よりも5～8倍高いテストステロンレベルが観察されています。^{[199] [200]男性における}ヒドロコルチゾン 溶液の局所塗布の研究では、前腕（1.0）に対する皮膚透過性（放射性標識 尿中 排泄量の合計として定義）は、陰嚢で42.0、顎角で13.0 、額で6.0、脇の下で3.6 、頭皮で3.5 、背中で1.7 、手のひらで0.8 、足首で0.4 、足の裏で0.1でした。^{[198] [201] [202] [203]}他の局所ステロイドの知見と一致して、前立腺がんの男性を対象にした研究では、陰嚢に経皮エストラジオールパッチを塗布したところ、前腕などの通常の皮膚部位に塗布した場合に比べて約5倍高いエストラジオール濃度が観察されました。^{[204] [205]}陰茎の皮膚は、陰嚢の皮膚に比べて同様に吸収特性が向上している可能性があります。^[206]

経皮エストラジオールは腸と肝臓を迂回し、したがって経口投与に関連する初回通過代謝を回避します。^{[10] [96]}さらに、経口エストラジオールとは異なり、経皮エストラジオールは、エストロゲン硫酸塩などのエストロンまたはエストロゲン抱合体の超生理学的濃度と関連しておらず、経皮エストラジオールは肝臓タンパク質合成に不均衡な影響を及ぼしません。^{[10] [96]}それに応じて、典型的な閉経期補充用量のエストラジオールは、血栓またはインスリン抵抗性のリスクを増加させず、^{[118] [12]肝臓のSHBG、IGF-1、GHBP、 [119]} IGFBP、^[120]およびその他のタンパク質産生に影響を与えず、ひいては循環肝臓タンパク質レベルにも影響を与えないことがわかっています。^{[122] [123] [121] [96]}しかし、高用量では、経皮エストラジオールは閉経後女性の脳卒中発生率が有意に高くなることが報告されており、これはおそらく血栓によるものと思われる。^{[207] [208]}しかし、別のより大規模な研究では、同様の用量の経皮エストラジオールで血栓のリスクが有意に高まることは確認されなかった。^[209]

エストラジオールパッチは持続時間が長く、週2回（3～4日間）と週1回（7日間）の貼付が可能で、ジェル、エマルジョン、スプレーは毎日塗布します。^{[186] [15] [10] [210]}エストラジオールパッチには、第1世代パッチと呼ばれるリザーバーパッチと、改良された第2世代パッチと考えられているマトリックスパッチの2種類があります。 ^{[10] [12] [186]}リザーバーパッチは週2回の貼付用に設計され、マトリックスパッチは週2回と週1回の両方の貼付用に製造されています。^[12]エストラジオールのリザーバーパッチ（例：エストラダーム）はほとんど使用されなくなり、現在入手可能なエストラジオールパッチのほとんどはマトリックスパッチ（例：アローラ、クリマラ、エスクリム、エストラドット、フェムパッチ、メノスター、エスクリム、ヴィヴェル、ヴィヴェルドット）である。^[186]

1 mg/日の経口エストラジオールの投与量は、25または50 μg/日の経皮エストラジオールとほぼ同等であると考えられており、2 mg/日の経口エストラジオールの投与量は、情報源に応じて50または100 μg/日の経皮エストラジオールと同等であると考えられています。^{[213] [97] [12] [10]} 1日あたり0.05 mg（50 μg）の投与量を提供するエストラジオールパッチは、平均エストラジオールとエストロンのレベルがそれぞれ30〜65 pg/mLと40〜45 pg/mLに達し、1日あたり0.1 mg（100 μg）の投与量では、平均エストラジオールとエストロンのレベルがそれぞれ50〜90 pg/mLと30〜65 pg/mLに達します。^[15]一般的に、クリマラタイプのエストラジオール経皮パッチは、μg/日で送達されるエストラジオールとpg/mLで表された循環エストラジオール濃度の比率が約1：1です。^[205]言い換えれば、100μg/日のクリマラエストラジオールパッチは、約100pg/mLの循環エストラジオールレベルを生成することが期待できます。^[205]経皮エストラジオールパッチは、約1：1のエストラジオール対エストロン比を生成します。 [ ^{10] [12]}エストラジオールパッチを除去した後、循環エストラジオールレベルは24時間以内にベースラインまで減少します。^[10]

エストラジオールパッチの一般的な投与量は、更年期症状の効果的な緩和に必要な最小限のエストロゲン補充量を提供することを目的としており、このため、比較的低いレベルのエストラジオールが達成されます。^[10] 100 μg/日の経皮エストラジオールパッチを2～6回投与すると、200～400 pg/mLの範囲のエストラジオールの平均レベルを達成でき、高用量エストロゲン療法の一形態として、例えば男性の前立腺がんの治療におけるテストステロンレベルの抑制や、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法に使用できます。^{[14] [214] [215]高用量経皮エストラジオールパッチは、}産後うつ病や産後精神病の治療でも研究されています。ある研究では、経皮パッチの形で200、400、800μg/日のエストラジオールを投与したところ、それぞれ286 pg/mL、675 pg/mL、1032 pg/mLのエストラジオール値が得られました。^[216]別の研究では、経皮パッチ（エストラダームTTS）の形で800μg/日のエストラジオールを投与したところ、エストラジオール値690～815 pg/mLが得られました。^[217]しかし、高用量エストラジオールパッチを使用した場合、個人間および個人内でのエストラジオールレベルの吸収は不安定で、かなりのばらつきがあり、ある研究では、100μg/日のエストラジオールパッチ6枚を使用した場合、エストラジオールレベルは70 pg/mLから1,045 pg/mL（平均460.7 pg/mL）の範囲であったことがわかった。^{[218] [219]}

前立腺腺癌：経皮ホルモン（PATCH）研究は、約2,200人の男性における前立腺癌の治療において、高用量経皮エストラジオールパッチとゴナドトロピン放出ホルモン作動薬単独療法を比較するランダム化比較試験である。 ^{[220] [221] [222]}具体的には、100 μg/日のエストラジオールパッチ（FemSeven）3～4枚とゴセレリンインプラントを比較している。^[220]この研究は2006年3月に開始され、2021年8月に完了すると見込まれている。^[220]その目的には、生存率、心血管疾患による死亡率と罹患率、薬理活性（例：テストステロンレベルの抑制）、その他の副作用と毒性、および生活の質の比較が含まれる。^[220] PATCH試験に加えて、進行性または転移性前立腺癌の全身療法：薬効評価（STAMPEDE）研究は、2017年7月に高用量エストラジオールパッチ群（約2,000人の男性）を追加しました。^{[223] [221] [222]}

エストラジオール パッチは、局所的な皮膚反応と関連しており、例えば、14.2 % の個人（リザーバー パッチ使用時）、50～60% の個人に軽度から中等度の紅斑（発赤）、皮膚感作によるアレルギー反応などが報告されています。^{[10] [12]}リザーバー パッチ使用者の最大 5% が、皮膚反応のために治療を中止する場合があります。^[12]エストラジオール パッチは、剥がした後に目に見える粘着剤の残留物も残ることがよくあります。^[10]経皮エストラジオール ジェルは、経皮エストラジオール パッチで耐えられない皮膚反応を経験した個人に対して、経皮エストラジオール パッチの代替品として使用できます。^[224]エストラジオール パッチは乳房に貼付しないでください。乳房内の局所的なエストラジオール濃度が高くなり、乳房の圧痛の可能性が高くなる場合があります。^[225]

エストラジオールは、ゲルディスペンサーおよびゲルパケットの形で経皮ゲルとして入手可能である。主要なエストラジオールゲルディスペンサー製品には、エストロジェルおよびエレストリンが含まれ、主要なエストラジオールゲルパケット製品には、ディビジェルおよびサンドレナが含まれる。エストラジオールゲルは毎日投与される。^{[186] [15] [10] [212]}エストラジオールを水性アルコールゲルとして投与すると、皮膚に塗布してから2〜5分以内に乾燥する。^[194]経皮エストラジオールゲルを1回塗布すると、少なくとも24時間エストラジオールレベルが持続的に上昇する。^{[17] [194]}経皮エストラジオールゲルによるエストラジオールの見かけの消失半減期は36時間である。^[194]

0.75 mgのエストラジオールを含む1.25 gの局所ゲル（商品名エストロジェル）を1日1回2週間塗布したところ、平均ピーク時のエストラジオールおよびエストロン濃度はそれぞれ46.4 pg/mLおよび64.2 pg/mLになった。 ^[194]この製剤を24時間投与した際の循環血中のエストラジオールおよびエストロンの時間平均濃度は、それぞれ28.3 pg/mLおよび48.6 pg/mLだった。^[194]エストラジオールおよびエストロン濃度は安定しており、塗布後24時間にわたってほとんど変化しないことから、この投与法の作用持続時間が長いことがわかる。^[194]エストラジオールの定常濃度は塗布後3日で達成される。^[194] 1日1.5mgのエストラジオールを含むエストラジオールゲルの高用量では、平均エストラジオール濃度が40～100pg/mL、エストロン濃度が90pg/mLになることがわかっているが、1日3mgでは、平均エストラジオールとエストロン濃度がそれぞれ60～140pg/mLと45～155pg/mLになることがわかっている。^[15] 1日3mgの用量の局所エストラジオールゲルは、治療効果とFSH抑制の点で2mgの経口エストラジオールと同等の効力があり、同様のエストラジオール濃度をもたらすことが報告されている。^[129]経皮エストラジオールゲルは、約1：1のエストラジオールとエストロンの比率を生み出す。^{[10] [12]}

経皮エストラジオールゲルは、トランスジェンダー女性における高用量エストロゲンの形態として使用することができる。 ^[224]しかし、適切な吸収のためには、必要な用量を両足の合計面積に相当する広い皮膚表面に塗布する必要がある。^[224]結果として、高用量経皮エストラジオールゲルは、ほとんどのトランスジェンダーの人々にとってエストロゲン療法の第一選択肢ではない。^[224]経皮エストラジオールパッチと同様に、高用量経皮エストラジオールゲルは前立腺癌の治療にも研究されている。^{[235] [236] [237] [238] [239] [240] [241]}これらの研究では、エストラジオールゲルまたは軟膏によるエストラジオール濃度は、3 mg/日で84 pg/mL、6 mg/日で185 pg/mL、10 mg/日で107 pg/mL、20 mg/日で473 pg/mLでした。^{[236] [237] [238] [239] [240] [241]}女性では、3 mg/日、4 mg/日、8 mg/日などの高用量のエストラジオールゲルを投与した場合、それぞれ99 pg/mL、117 pg/mL、204 pg/mLのエストラジオール濃度になると報告されています。^{[242] [70]}

研究により、乳房へのエストラジオールの局所塗布は乳房組織内のエストラジオールの局所レベルを上昇させることがわかっている。^{[243] [244] [245] [246]}

女性における経皮エストラジオールゲルの総子宮内膜 増殖用量は、1周期または14日間あたり150mgと報告されている。^{[247] [75] : 310}しかし、女性の子宮内膜増殖には6mg/日のエストラジオールゲルが有効であることも判明している。^[248]

エストラジオールは、経皮乳剤（例：エストラソルブ）およびスプレー（例：レンゼット、エバミスト）の形で入手可能である。 ^[187]エストラジオール乳剤およびスプレーは毎日投与される。^{[186] [15] [10] [212]}これらの製剤の薬物動態は研究されている。^{[251] [252] [253]}

経皮エストラジオールパッチは、50μg/日または100μg/日などの固定量のエストラジオールを送達すると説明されています。^{[10]しかし、経皮エストラジオールの薬物動態パラメータには大きな個人間変動と}個人内変動があり、エストラジオールパッチによる循環エストラジオールレベルの変動は、経口エストラジオールの場合とほぼ同じくらい大きいです。^{[10] [96] [12] [17]}そのため、経皮エストラジオールパッチで達成されるエストラジオールの実際の送達速度とエストラジオールの平均レベルは、それぞれ説明されているものと、臨床試験で観察された平均レベルとは異なる場合があります。^[10]

同じエストラジオールパッチまたはジェルを同じ用量で使用した女性では、幅広いエストラジオール値が測定され、最大で約10倍の差がある。^{[10] [96] [17]}エストラジオールジェルとパッチの研究では、個人間のピーク値の最大差はジェルで11倍、パッチで7倍であり、曲線下面積値（総曝露量）の最大差はジェルで6倍、パッチで8倍であった。^[96]同様に、エストラダームリザーバーパッチのバイオアベイラビリティの個人間変動は25～225%の範囲であると報告されている。^[17] 50 μg/日のエストラジオールパッチで治療された女性の30%で、エストラジオール値が低い。^[10]エストラジオールパッチによるエストラジオール濃度には短期的な個人差も顕著であり、エストラジオール濃度は時間ごとに大きく変動することがある。^{[10] [188]}さらに、エストラジオールパッチによるエストラジオール濃度は朝よりも夕方に高くなるが、これは皮膚血流の概日変動が吸収に影響するためと考えられる。 ^[10]エストラジオールの曲線下面積濃度に関しては、経皮エストラジオールの個人間変動は異なる経皮製剤を使用して20～44%であることがわかっており、経皮エストラジオールの個人内変動は20%であることがわかっている。^[12]

経皮エストラジオールの個人間および個人内変動に寄与する可能性のある要因としては、皮膚の位置と厚さ、毛包密度、溶媒（アルコール）の蒸発、皮膚の脱水、周囲の温度と湿度、およびリザーバーのサイズなどが挙げられる。^[17]

膣用エストラジオールは、錠剤、クリーム、挿入物または坐薬、リングの形で入手可能である。^{[186] [10] [185]}膣用エストラジオール錠剤、クリーム、挿入物は通常、1日1回から週2回投与されるが、膣用エストラジオールリングは持続作用があり、90日ごとに交換される。^{[186] [10]}膣用エストラジオールは、全身性エストラジオール療法として使用することも、全身性作用なしに膣局所効果を選択的に達成するために非常に低用量で使用することもできる。例えば、膣萎縮や乾燥などの更年期症状の治療に用いられる。^{[10] [254]}

膣エストラジオールは速やかに、ほぼ完全に吸収される。^[72]膣萎縮の女性では、膣エストラジオールの吸収がわずかに高くなる。^[72]膣エストラジオールは、経口エストラジオールと比較してバイオアベイラビリティが高く、効力が大幅に増加しており、経口エストラジオールの約10～20倍の効力がある。^[10]経口エストラジオールと比較して膣エストラジオールの効力が大きいのは、経口エストラジオールに関連する初回通過がないことと、膣内でのエストラジオールの局所代謝が低いことによる。^[10]達成されるエストラジオールレベルが高いため、膣エストラジオールでは他の経路よりもLHとFSHがより強く抑制される。^[72]

膣微粒化エストラジオールを1日0.5mg投与すると、エストラジオールとエストロンの濃度はそれぞれ250 pg/mLと130 pg/mLになることがわかっています。^[15]膣エストラジオールは、経口エストラジオールと比較して、エストラジオールとエストロンの比率がはるかに高くなります。^[10]膣エストラジオールのエストラジオールとエストロンの平均比率は5:1ですが、経口エストラジオールの場合は1:5であり、10倍の差があります。^[10]

膣内エストラジオールは初回通過効果がなく、腸と肝臓をバイパスするため、経皮エストラジオールと同様に、閉経期補充用量では肝臓タンパク質合成に影響を与えません。^[255]一方、エストラジオールの膣内投与では子宮内で初回通過効果が発生する可能性があり、子宮の安全性に影響を与える可能性があります。^[256]

エストラジオールは、多くの研究で直腸投与による使用が評価されている。 ^{[242] [70] [261] [262] [263]}この経路によるエストラジオールの使用には、閉経後女性の更年期症状の治療も含まれる。^{[242] [70] [261] [262]}エストラジオールの直腸投与は、質的にも量的にもエストラジオールの膣投与に類似していると言われている。^{[261] [262] [264]}直腸経路によるエストラジオールの使用は、膣投与や経皮投与などの他の非経口経路のエストラジオールと同様に、肝臓を大幅にバイパスし、したがって経口エストラジオールで起こる初回通過代謝を回避します。 ^{[242] [265]} 腸の炎症は、通常、直腸エストラジオールでは起こらない。^[261]直腸経路によるエストラジオールの使用は、すべての人々に受け入れられているわけではなく、^[261]その不便さから​​、エストラジオールの直腸投与は実用的な臨床的重要性を持たなかったと言われている。^[265]

Lauritzen (1986) は、1 mg の微粒子化エストラジオールを 1 回直腸投与してから 3 時間後に、エストラジオール濃度が 620 pg/mL 増加し、エストロン濃度が 120 pg/mL 増加したと報告しました。^{[261] [72]}その後、Lauritzen (1987、1990) は、0.5 mg/日および 1 mg/日の直腸エストラジオールを投与したところ、最後の投与から 6 時間後に、それぞれエストラジオール濃度が 363 pg/mL および 515 pg/mL になったと報告しました。^{[242] [70]}これらのエストラジオール濃度は、膣エストラジオールで達成される濃度とかなり似ています。^{[261] [70] [72]}直腸エストラジオールのエストラジオール対エストロン比は約 5:1 で、これも膣エストラジオールのそれと同じです。^{[242] [261] [72]}直腸エストラジオールの吸収は30～60分以内に急速に起こり、投与後3時間で最大エストラジオール濃度に達し、循環エストラジオール濃度は4～10時間維持されると報告されている。^{[261] [262] [72]}直腸エストラジオールの持続時間は1日1～2回の反復投与が必要であると言われている。^{[261] [262]}

エストラジオールと同様の特性を持つエストリオールの直腸投与も研究されている。^[266]エストリオール100mgを含む直腸坐剤を投与したところ、妊娠満期の妊婦のエストリオール濃度が約53%上昇した。 ^[266]妊娠満期のエストリオール濃度は通常5,000～20,000 pg/mLであるため、坐剤投与後にエストリオール濃度が約5,000～10,000 pg/mL上昇した可能性があることが示唆される（正確な値は提供されていない）。^{[267] [268] [269]}

筋肉内注射は、例えば臀筋や三角筋などの筋肉への注射である。エストラジオールおよびエストラジオールエステルは、筋肉内注射によって様々な形で投与することができる。^{[270] [10] [271]}筋肉内注射によるエストラジオールおよびエストラジオールエステルの水溶液は、静脈内注射と同様に、しかしわずかに遅れて、急速に効果が現れ、持続する。^[要出典]しかし、エストラジオールおよびエストラジオールエステルの油溶液、結晶水性懸濁液、乳剤、ならびにエストラジオールポリマーおよびエストラジオールミクロスフェアの溶液および懸濁液の筋肉内注射は、長時間持続するデポ注射として機能する。^[要出典]

エストラジオールエステルは、エストラジオール安息香酸、エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールエナント酸、エストラジオールウンデシル酸などを含み、体内でエストラジオールに変換されるエストラジオールの不活性プロドラッグである。 ^{[10] [272]}前述のエストラジオールエステルは脂肪酸エステルであり、エストラジオールよりも親油性（脂溶性）が高い。^[要出典]親油性が高い化合物は、デポ筋肉内注射（油溶液、水性懸濁液、乳剤など）で投与された場合、注射部位からゆっくりと吸収されるため、この経路では、親油性が高いエストラジオールエステルの方が、遊離エストラジオールや親油性の低いエストラジオールエステルよりも持続時間が長くなる。^{[引用が必要]} ポリエストラジオールリン酸は、親水性（水溶性）エストラジオールエステルであるエストラジオールリン酸のポリマーであり、血液中を循環しますが、非常にゆっくりとエストラジオールに代謝されます。^{[引用が必要]}

筋肉内注射で投与されたエストラジオールおよびエストラジオールエステルの生物学的利用能は、本質的に完全であると言われています。 ^[4]比較すると、経口エストラジオールの生物学的利用能は約5％です。^[10]筋肉内注射によるエストラジオールおよびエストラジオールエステルの典型的な臨床用量で得られるエストラジオールレベルは、臨床的に使用されている他の経路および形態のエストラジオールで生じる典型的なエストラジオールレベルと比較して高くなる傾向があります。^{[10] [16] [273] [274] [13]}

水溶液は、化合物を水で溶いた溶液です。^[要出典]油性溶液、水性懸濁液、乳剤などの他の製剤とは異なり、筋肉内注射によるエストラジオールおよびエストラジオールエステルの水溶液はデポ注射ではありません。^{[要出典]代わりに、エストラジオールおよびエストラジオールエステルの}静脈内注射と同様に、急速に吸収され、排出されます。^[要出典]筋肉内注射によるエストラジオールおよびエストラジオールエステルの水溶液の持続時間は、時間単位で測定されます。^[要出典]

油性溶液は、ゴマ油やヒマシ油などの化合物を油で溶解したものである。^[要出典]エストラジオールのような遊離ステロイドを油性溶液で筋肉内注射すると、急速に吸収され、持続時間は比較的短い。^{[270] [275]}筋肉内注射による油性溶液のエストラジオール1～2 mgの単回投与の持続時間は約1～2日である。^{[265] [276] [277]}より高用量を使用しても持続時間の延長はほとんど達成されない。^{[270] [278] [279]}それでも、筋肉内注射による油性溶液のエストラジオールの持続時間は、わずか数時間の持続時間を示すエストラジオールまたはエストラジオール吉草酸の静脈内注射よりも大幅に長い。 ^{[10] [12] [4] [60] [280] [281]}

逆に、油溶液中のエストラジオールエステルの筋肉内注射は、投与されるエステルに応じて数日から数ヶ月の持続期間がある。^[265]油溶液中の4または5mgの単回筋肉内注射後、ピークエストラジオール濃度は、エストラジオール安息香酸では2日後に約950 pg/mL、エストラジオール吉草酸では2日後に400〜650 pg/mL、エストラジオールシピオネートでは4日後に250〜350 pg/mLである。^{[274] [16] [273]} 5mg投与量での持続期間は、エストラジオール安息香酸では4または5日、エストラジオール吉草酸では7または8日、エストラジオールシピオネートでは11〜14日である。^{[274] [16] [273]}エストラジオール濃度の違いとエストラジオール濃度の持続時間の違いは、注射部位の油性デポからの放出速度の違いによるものです。^[274]脂肪酸エステルが長く、したがってより親油性であるほど、デポからの放出が遅くなり、ピークエストラジオール濃度は低くなり、持続時間は長くなります。^{[274] [10] [265]}

筋肉内注射による油溶液中のエストラジオールエステルの持続期間は用量依存的である。^[282]エストラジオールバレレートの場合、5 mg の用量で 7 ～ 8 日、^[274] 10 mg では 10 ～ 14 日、^{[265] [282]} 40 mg では 2 ～ 3 週間、100 mg では 3 ～ 4 週間持続すると報告されている。^[282]エストラジオールバレレートの高用量、例えば週 40 mg では、妊娠レベルのエストラジオールを達成することができる。^{[283] 40 mg/週のエストラジオールバレレートと 250 mg/週の}ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸の筋肉内注射による偽妊娠の研究では、約 2,500 ～ 3,000 pg/mL のエストラジオールレベルが観察された。^[283]

水性懸濁液は、化合物の結晶粒子を水中に懸濁したものである。^[要出典]筋肉内注射用の微結晶水性懸濁液のエストラジオールは、1950 年代にアクアジオール、ディオジン、プロギノン水性懸濁液、プロギノンマイクロペレットなどのブランド名で販売されていた。^{[284] [285] [286] [287] [288] [289] [290] [291]}週に 2 回または 3 回、0.5 ～ 1.5 mg の用量で使用された。^[290]ニューマン (1950) は、週に 1 回 0.5 ～ 2 mg で十分であると結論付けた。^[292]そのため、この製剤の持続期間は 2 ～ 7 日間であったと推定される。^{[290] [292]}

エストラジオールエステルの微結晶水性懸濁液、例えばエストラジオール安息香酸エステル（商品名アゴフォリンデポ単独、およびイソ酪酸テストステロンと併用したフォリビリン）^{[293] [294]}は、筋肉内注射で投与した場合、同じエステルの油溶液よりも作用持続時間が長いことがわかっています。 ^{[295] [296] [271] [297] [298] [49] [299] : 310}油溶液中の非晶質エストラジオール安息香酸エステルの単回筋肉内注射の持続期間は6日間であるのに対し、水性懸濁液中の微結晶エストラジオール安息香酸エステルの単回筋肉内注射の持続期間は16〜21日間です。^{[75] [296] [300] [301]}

結晶性水性懸濁液の持続時間は、結晶の大きさに大きく依存する。^{[302] [303] [298] [304] [305]} ステロイドおよびステロイド脂肪酸 エステルは親油性であり、水への溶解度が非常に低い。^[306]これらが結晶の形で水中に懸濁されると、これらの結晶はゆっくりと溶解し、その過程で表面からステロイドを放出する。^{[306] [307]結晶の}粒子サイズが大きいほど、溶解速度は遅くなる。^{[306]ステロイドの結晶性水性懸濁液を筋肉内注射で投与すると、}筋肉内に局所的に液体に懸濁した結晶性デポが形成される。^{[306] [307]}これらの結晶はゆっくりと溶解し、ステロイドは徐々に体内に吸収されるため、このような製剤の持続時間が長くなる。^{[306] [307]}粒子サイズが10 μm以下では、明らかなデポ効果はない。^[308]

ステロイドの水性懸濁液では、ステロイド結晶が針の内腔を通過できるように、より大きな針のサイズが必要である。 ^{[309] [310]水性懸濁液は、局所的な}刺激、腫れ、発赤などの注射部位反応のリスクがあり、しばしば激しい痛みを伴う。^{[303] [310]}反応は結晶サイズが大きいほど悪化する。^{[303] [311]}エストラジオール安息香酸塩の場合、300 μmを超える粒子サイズは、使用するには痛みが強すぎることが判明している。^[311]油性溶液では発生しない局所注射部位反応により、エストラジオールとそのエステル、および他のステロイドの水性懸濁液の臨床使用が制限されている。^{[312] [313] [314]}

エマルジョンは混ざり合わない液体の混合物です。エストラジオール安息香酸の油中水型エマルジョンは、 1940年代と1950年代に筋肉内注射用の長時間作用型製剤として評価されました。^{[298] [271]}エストラジオール安息香酸単独の製剤はMenformon-Emulsionというブランド名で、プロゲステロンとの配合はDi-Pro-Emulsionというブランド名で以前に販売されていました。^{[315] [316]}筋肉内注射によるエストラジオール安息香酸エマルジョン10mgの投与量は、約2～3週間持続すると言われています。^[315]これは、10mgのエストラジオール安息香酸水性懸濁液または10mgのエストラジオール吉草酸油溶液の持続期間と同様です。^[315]筋肉内注射によるステロイドのエマルジョンは、水性懸濁液と同様の特性（持続期間など）を持っています。^{[298] [271]}乳剤でも懸濁液と同様に注射部位の痛みを伴う反応が報告されている。^[317]

ポリマーは、サブユニットが繰り返される大きな分子です。ポリエストラジオールリン酸（商品名エストラデュリン）は、ポリマーの形をした水溶性エストラジオールエステルであり、非常にゆっくり加水分解されたエストラジオールのプロドラッグです。 [ ^{318 ] [ 319]}水溶液として製剤化され、筋肉内注射で投与されます。^{[318] [319] この薬剤は作用持続時間が非常に長く、1回の注射後の消失半減期は約70日または10週間です。[320]ポリ}エストラジオールリン酸療法中のエストラジオール濃度は非常に一定で均一です。^[320]ポリエストラジオールリン酸による6か月の治療後のエストラジオール濃度は、それぞれ160、240、320 mgの用量で約350、450、650 pg/mLでした。^[13]ポリエストラジオールリン酸はほとんどが製造中止になっており、現在も入手可能なのは数カ国のみである。^{[319] [321]}

マイクロスフィアは、化合物をカプセル化するために使用できる微小な球状粒子である。^{[要出典]エストラジオールは、}メキシコでは Juvenum E というブランド名で月に 1 回筋肉内注射するためのマイクロスフィア内の 1.0 mg の水性懸濁液の形で入手可能である。^{[322] [323]}注射後最初の 3 ～ 12 時間で循環エストラジオール濃度が 163 pg/mL ～ 219 pg/mL に達し、注射後最初の 4 日間で 42 ～ 66 pg/mL に減少し、8 日後には 20 ～ 35 pg/mL に減少し、その後 30 日間この範囲にとどまる。^{[322]これらのエストラジオール濃度は、}閉経前女性の月経周期の初期卵胞期に起こる正常濃度（24 ～ 75 pg/mL）と同様である。^[322]製剤の排出は3つの段階に分かれており、最初の2日間は急速な段階、2日目から12日目は生物学的半減期が7日から10日である第2段階、そしてエストラジオール濃度がベースラインを超えて最大30日間上昇し続ける第3段階である。^[322]

エストラジオールエステル、例えばエストラジオールバレレートやエストラジオールシピオネートは、筋肉内注射の代わりに皮下注射で投与することができる。^[332]エストラジオールシピオネートの水性懸濁液を皮下注射および筋肉内注射すると、エストラジオール濃度やその他の薬物動態パラメータ（持続時間など）が実質的に同一になることがわかっている。^[8]研究では、アンドロゲンエステルであるテストステロンシピオネート、テストステロンエナンテート、ナンドロロンデカノエートなどの油に近縁のステロイドエステルを皮下注射すると効果的であり、筋肉内注射と同様の薬物動態を示すことがわかっている。^{[333] [215] [334] [335] [336] [337] [338] [339]}さらに、筋肉内注射の多くは実際には皮下注射であることが研究でわかっています。筋肉内注射を行おうとすると、実際には筋肉に注射できるほど深くまで進入せず、代わりに筋肉の上の皮下脂肪層に注射することがよくあります。^{[340] [341]}これは、筋肉上の脂肪層が厚いため、臀部への注射や太りすぎや肥満の人に特によく見られます。 ^{[340] [341]}エストラジオールエステルの皮下注射は、筋肉内注射よりも簡単で痛みも少ないため、治療の遵守と満足度が向上する可能性があります。^[8]

エストラジオールは、小さな固体の円筒形のペレットに圧縮された純粋な結晶性エストラジオールを皮下移植することにより、非常に長時間持続する形で投与することができる。 ^{[10] [343]}これらのペレットはゆっくりと完全に溶解し、6〜12か月ごとに交換され、高くて非常に一定のエストラジオールの循環レベルを達成する。^{[10] [344] [345]}これらは、診療所またはクリニックで訓練を受けた医師によってトロカールの助けを借りて外科的に挿入され、下腹部、腰、臀部、または腰などの場所に配置することができる。^{[10] [344] [343]}通常6ヶ月に1回（範囲4～8ヶ月）の交換用の20mgのエストラジオール（ブランド名メノインプラント）または25、50、または100mgのエストラジオール（ブランド名エストラジオールインプラント、販売中止）を含む皮下ペレットは、承認された医薬品として利用可能であるか、利用可能であった。^[345] 1回のインプラントあたり最大800mgのエストラジオールが使用されている。^{[346]医薬品のエストラジオールペレットインプラントは、ほぼ}英国で独占的に使用されているが、オーストラリアとオランダでも利用可能である。^{[347] [348]}しかし、エストラジオールペレットは英国とオーストラリアの両国で販売中止となっている。^{[349] [350]}エストラジオールインプラントは米国では医薬品としてFDAに承認されていないが、エストラジオールペレットを含むホルモンペレットインプラントは米国でカスタム配合製品として入手可能である。 ^{[351] [352] [353]}

エストラジオール ペレット インプラントの利点は、女性によっては更年期障害の症状を十分に緩和するためにより高いレベルのエストラジオールを必要とする場合があり、皮下エストラジオール ペレットではそのようなレベルを容易に達成できることです。^{[345] [ 10 ]}逆に、経口または経皮エストラジオールの場合は必ずしもそうではありません。^{[ 345]} [10]エストラジオール ペレット インプラントのもう 1 つの大きな利点は、利便性とコンプライアンスの保証です。 [345] また、経口エストラジオールの初回通過代謝と肝臓タンパク質合成に関する問題もありません。 [345] ^[10]エストラジオール ペレット インプラントの主な欠点は、必要な場合に簡単に取り外すことができないことです。^[345]また、長期にわたる反復ペレット インプラントによるエストラジオール レベルの蓄積についても懸念があります。^{[345] [10]}エストラジオール レベルは、最後のペレット挿入後 1 年間、場合によっては 3 ～ 4 年間、ベースラインを上回ったままになることがあります。^[345]この間、子宮内膜の変化のリスクを避けるためにプロゲストーゲン療法を継続する必要がある。[ ^{345] [344]}エストラジオールペレットインプラントによる治療中は、エストラジオールレベルの定期的なモニタリングと投与量の調整が推奨される。^[345]

血管運動症状の緩和のタキフィラキシー、または正常または生理学的レベルを超えるエストラジオールレベルでも再発するホットフラッシュは、エストラジオールペレットインプラントの症例のごく一部に発生する可能性がある。^{[345] [10] [347] [354] [344]}この理由は不明であるが、達成された高レベルのエストラジオールの逆説的な効果、および/または長期にわたる徐々に減少するエストラジオールレベルによって引き起こされる受容体脱感作の結果であるという仮説が立てられている。 ^{[345] [10]}このような症状はエストラジオールレベルが低下し始めると発生すると言われているが、ペレット挿入後3〜16週間（1〜4か月）の、エストラジオールレベルがまだ一定である時期にこのような症状が発生するという報告もある。^{[345] [10]}ホットフラッシュは、エストラジオールレベルが非常に高く、常に増加している妊婦で特に報告されている。^[355]エストラジオールペレットでほてりが再発すると、治療を受けた女性はペレットが「なくなった」と訴えることが多い。^[345]このような症状は、経口または経皮エストラジオールのサプリメントを使用することで一時的に緩和できる。^[345]

エストラジオールペレットを挿入した後、エストラジオール濃度は急速に上昇し、約4か月間一定に保たれ、その後徐々に減少します。^[345]皮下注射の25 mgエストラジオールペレットでは、6か月間平均エストラジオール濃度が90 pg/mLになることがわかっていますが、25 mgペレット2個（合計50 mg）では、24時間後にエストラジオール濃度が180 pg/mLになり、6か月間100～120 pg/mLになります。^[10]高用量ペレットでは、50 mgで100 pg/mL、75 mgで140 pg/mL、100 mgで150 pg/mLのエストラジオール濃度になりました。^[10]エストラジオール濃度はエストロン濃度より一般的に50%高く、エストラジオールとエストロンの比率は1.5:1です。^[10]エストラジオールペレットで治療された女性のごく一部、特にタキフィラキシーの症状を経験している女性では、400～1,000 pg/mLという非常に高いエストラジオール濃度が観察されています。^{[345] [10]}

エストラジオールペレットインプラントは男性の前立腺癌の治療に研究されてきた。^{[356] [357] [358] [359] [360]}

子宮内エストラジオールは女性の子宮低形成の治療に研究されてきた。 ^{[361] [362] [297]}

静脈注射によるエストラジオールの投与が研究されている。^{[60] [280] [363] [364] [9]}この方法では、エストラジオールのピーク濃度が極めて高くなりますが、持続時間は非常に短くなります。^{[60] [280] [9]} Kuhnzら (1993) は、0.3 mgのエストラジオールを1回静脈注射すると、注射後5分でエストラジオールのピーク濃度が8,321 pg/mLに達したと報告しました。^[60]エストラジオール濃度は、30分後には1,628 pg/mL、1時間後には778 pg/mL、6時間後には23 pg/mLに減少しました。^[60] Leyendeckerら(1975) は、20 mg のエストラジオールを 1 回静脈注射すると、注射後 12 時間でエストラジオール濃度が 2,950 pg/mL になったと報告しています (それより前の時点は測定されていません)。^[280]その後、エストラジオール濃度は注射後 24 時間までに約 400 pg/mL に低下し、48 時間後にはベースラインに近い 45 pg/mL に達しました。^[280]エストラジオールとエストロンの比率は最初は非常に高い (たとえば、ピーク時には約 10:1) のですが、エストラジオール濃度が低下するにつれて小さくなります。^{[60] [280]}静脈内エストラジオールの分布半減期は約 6 分で、静脈内エストラジオールの末端半減期は約 0.5 ～ 2 時間です。^{[10] [12] [4] [9]}エストラジオールを静脈内注射で投与した場合、エストラジオールエステルを筋肉内または皮下注射で投与した場合よりも、エストラジオールのピークレベルははるかに高くなり、持続時間ははるかに短くなります。^{[280] [10]}

静脈注射によるエストラジオールバレレートの投与も研究されている。^{[4] [365]}血液中で非常に急速にエストラジオールに分解されることがわかっている。^{[4] [365]}エストラジオールバレレートの代謝は、静脈注射と筋肉内注射で差がない。^[365]

エストラジオール自体は静脈注射で臨床使用されていないが、結合型エストロゲンやリン酸エストラムスチンなどの特定のエストロゲン製剤は、静脈注射用に適応された製剤で入手可能である。 ^[366]これらの薬剤は両方とも、部分的にエストラジオールのプロドラッグとして作用する。^{[367] [368] [369]}結合型エストロゲンの静脈内製剤は、1回の注射あたり25mgの用量で入手可能であり、凝固を迅速かつ一時的に促進する能力のため、異常子宮出血の治療に使用されている。^{[366]また、}適応外使用として、子宮鏡下子宮形成術後の重度の出血の治療や緊急避妊薬としても使用されている。^{[366] [370] [368]}この製剤は1回の注射で投与されるが、必要に応じて6〜12時間後に繰り返すことができる。^{[366] [370] [368]}静脈内エストラムスチンリン酸は比較的長い持続時間を有し、経口エストラムスチンリン酸と同様に前立腺癌の治療に使用される。^{[369] [371]}エストラムスチンリン酸は当初静脈内製剤として導入され、後に経口薬として導入された。^[371]より便利な経口製剤の導入後、静脈内エストラムスチンリン酸はほとんど使用されなくなった。^[371]

静脈内に大量のエストロゲンを投与する研究が行われている。^{[372] [373] [374]}

エストラジオールは投与経路にかかわらずよく吸収される。 ^[10]しかし、エストラジオールの生物学的利用能は投与経路によって大きく異なる。 ^{[10] [4]}経口エストラジオールの平均生物学的利用能は約5%であり、効果を得るには比較的高用量のエストラジオールが必要である。^[10]筋肉内または皮下注射によりエステルの形で投与されたエストラジオールは完全な生物学的利用能を有する。^{[4] [332] [8]}

エストラジオールは全身に急速に分布し、分布相は静脈注射後約6分です。^{[12]エストラジオールは}親油性のため、受動拡散によって細胞に取り込まれます。^[375] ERに結合するため、エストラジオールはER含有量が最も高い組織に優先的に濃縮されます。 ^[12]動物では、これらの組織には、子宮、膣、乳腺、下垂体、視床下部、その他の脳領域、脂肪組織、肝臓、副腎などが含まれます。^{[12] [376]}エストラジオールとは対照的に、ERに対する親和性が低いため、エストロンは標的組織に蓄積されません。^{[10]エストラジオールは}アカゲザルの血液脳関門を通過することがわかっています。^{[12]エストラジオールの}分布容積は0.85～1.17L/kgであることがわかっています。^[12]しかし、別の研究では、その分布容積はわずか0.082±0.015L/kg（平均体重58.4kgの女性では4.8L）でした。^[9]

血漿タンパク質結合の点では、エストラジオールはアルブミンに緩く、SHBGに強く結合しており、エストラジオールの約97～98%が血漿タンパク質に結合しています。^[2]循環血中では、エストラジオールの約38%がSHBGに結合し、60%がアルブミンに結合し、2～3%が遊離または未結合です。^[3]しかし、経口エストラジオールでは、肝臓でのSHBG産生が増加し、したがってSHBGレベル（例：+50%）が増加し、その結果、遊離エストラジオールの割合が相対的に減少します。^{[1] [17]}血漿タンパク質やSHBGに結合していない遊離エストラジオールのみが生物学的に活性であるため、経口エストラジオールの効力がある程度低下する可能性があります。^{[12] [17]}しかし、ある研究では、経口投与と局所投与のエストラジオールの遊離分率は同等であり、総エストラジオール濃度は同等であることがわかった。^[129]

エストラジオール代謝には肝臓と他の組織の両方で起こるいくつかの主要な経路 がある：^{[12] [10] [1]}

• 17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）によるエストロンへの脱水素
• エストロゲン硫酸基転移酵素およびUDP-グルクロン酸基転移酵素による、エストロン硫酸塩やエストラジオールグルクロン酸抱合体などのC3および/またはC17βエストロゲン抱合体への抱合
• CYP1A1やCYP3A4などのシトクロムP450 酵素によるヒドロキシル化により、2-ヒドロキシエストロンや2-ヒドロキシエストラジオールなどのカテコールエストロゲン、および16α-ヒドロキシエストロンやエストリオール（16α-ヒドロキシエストラジオール）などの16-ヒドロキシ化エストロゲンが生成される。

エストラジオールの代謝は肝臓がほぼ完全に担っている。^[377]

17β-HSDによるエストラジオールの脱水素化によるエストロンの生成と、エストロゲン抱合体への抱合はどちらも可逆的な変換である。^{[12] [10]しかし、}硫酸化と脱硫酸化に関しては、エストロンからエストロン硫酸への変換が逆反応に比べて優勢である。^{[12] [110]}

エストラジオールは、代謝のマイナールートとして、パルミチン酸エストラジオールやステアリン酸エストラジオールのような長寿命の脂質エストラジオール形態に可逆的に変換されることもある。 ^[11]

静脈注射で投与されたエストラジオールの消失半減期は、男性で2時間、女性で27～50分であることがわかっています。^{[4] [9] [378] [379]}経口投与や筋肉内注射などのエストラジオールの他の投与経路では、（1）エストラジオールに再変換できる代謝抵抗性のエストロゲン複合体の大きな循環リザーバーの形成、および/または（2）ゆっくりと放出されるデポの形成により、消失半減期と作用持続時間がはるかに長くなります。^{[12] [10]}

エストラジオール、エストロン、エストロン硫酸塩の代謝クリアランス率はそれぞれ580 L/日/m ²、1,050 L/日/m ²、80 L/日/m ²である。^[10]

経口エストラジオールバレレートの単回投与では、 54%が尿中に、6%が便中に排泄されます。^[1]相当量のエストラジオールが胆汁中にも排泄されます。^[1]エストラジオールの尿中代謝物は、主にグルクロン酸抱合体や、より少量の硫酸塩などのエストロゲン抱合体の形で存在します。^{[1]尿中エストラジオールの主な代謝物は、}エストロングルクロン酸抱合体（13～30%）、2-ヒドロキシエストロン（2.6～10.1%）、未変化エストラジオール（5.2～7.5%）、エストリオール（2.0～5.9%）、および16α-ヒドロキシエストロン（1.0～2.9%）です。 ^[1]女性に標識エストラジオールを静脈注射すると、 4～5日以内に約90%が尿と便中に排泄されます。 ^{[378] [379]}腸肝再循環によりエストラジオールの排泄が遅れます。^[378]

• エストラジオールの薬理学
• プロゲステロンの薬理学
• プロゲステロンの薬物動態
• テストステロンの薬物動態