2-ヒドロキシエストラジオール

2-ヒドロキシエストラジオールは、エストロゲン受容体（ER）ERαおよびERβに対する親和性がそれぞれエストラジオールの約7%および11%である。^{[ 2 ]}エストラジオールよりも速やかにエストロゲン受容体から解離する。^{[ 3 ]}このステロイドはエストロゲン作用が非常に弱く、エストラジオールのエストロゲン作用を拮抗できることから、エストロゲン受容体におけるその固有の活性はエストラジオールよりも低く、したがって選択的エストロゲン受容体モジュレーターの特性を持っていることがわかる。^{[ 1 ]}ヒト乳がん細胞においてエストロゲン活性を示す。^{[ 4 ]}核内ERに対する活性に加えて、2-ヒドロキシエストラジオールはGタンパク質共役型エストロゲン受容体（GPER）（100～ 1,000μM）の拮抗薬でもある。^{[ 5 ]} 

2-ヒドロキシエストラジオールはカテコールエストロゲンであり、この点においてカテコールアミンであるドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エピネフリン（アドレナリン）と構造的に類似している。[ 15 ]そのため、^{2-ヒドロキシエストラジオール}はカテコールアミン系と相互作用することがわかっている。^{[ 15 ]}このステロイドはカテコールO-メチルトランスフェラーゼおよびチロシンヒドロキシラーゼへの結合に関してカテコールアミンと競合し、これらの酵素を直接的かつ競合的に阻害することが知られている。^{[ 15 ] [ 16 ]}さらに、2-ヒドロキシエストラジオールは、ドーパミンの約 50% の親和性でスピペロンをD ₂受容体から置換することがわかっていますが、エストラジオール、エストロン、エストリオール、およびそれらの他の 2-ヒドロキシル化および 2-メトキシル化誘導体は、弱いまたは無視できる阻害しか示しませんでした。^{[ 15 ]}さらに、2-ヒドロキシエストラジオールは、ノルエピネフリンの半分強の親和性でα _{1 -}アドレナリン受容体に結合することがわかりました。 ^{[ 17 ]}ただし、これらの親和性はドーパミンおよびノルエピネフリンの親和性と同程度ですが、それでも二桁マイクロモル範囲です。^{[ 15 ] [ 17 ]}

2-ヒドロキシエストラジオールを女性に静脈内投与すると、プロラクチン分泌が増加することがわかっています。 ^{[ 18 ]}これは、2-ヒドロキシエストラジオールがD2受容体に結合して拮抗するためである可能性があると指摘されました_。 [ ^{18 ]しかし}、研究者らは、この可能性に反論しました。なぜなら、これは（数時間遅れて）比較的小さいものであり、確立されたD2_受容体拮抗薬は速やかにプロラクチンレベルを著しく増加させるからです。^{[ 18 ]}また、研究者らは、2-ヒドロキシエストラジオールと同様にチロシン水酸化酵素を阻害する2-ヒドロキシエストロンではプロラクチン分泌の増加が見られなかったため、2-ヒドロキシエストラジオールによるドーパミン生合成の阻害が原因である可能性にも反論しました。 ^{[ 18 ]}研究者らは、エストラジオールでも同様のプロラクチンレベルの上昇が観察されていることから、この増加は2-ヒドロキシエストラジオールのエストロゲン活性によって媒介されたというのが最も可能性の高い説明であると結論付けた。^{[ 18 ]}いずれにせよ、これらの知見は、2-ヒドロキシエストラジオールとドーパミン系との大きな相互作用という考えに反するものである。^{[ 18 ]}

2-ヒドロキシエストラジオールは、2-ヒドロキシエストロンや4-ヒドロキシエストラジオールと同様に、代謝的酸化還元サイクルを経て、スーパーオキシドなどのフリーラジカルや反応性エストロゲンセミキノン/キノン中間体を生成する可能性がある。^{[ 1 ]}これらの代謝産物は、DNAやその他の細胞成分を損傷する可能性がある。^{[ 1 ]}しかし、2-ヒドロキシエストラジオールは雄のシリアハムスターの腎臓において腫瘍形成活性をほとんど、あるいは全く示さず、2-ヒドロキシエストラジオールがエストロゲン感受性組織における腫瘍形成を実際に減少させる可能性があるという証拠がある。^{[ 1 ]} 2-ヒドロキシエストロンの腫瘍形成の欠如は、その急速なクリアランスによるものだと示唆されている。^{[ 1 ]}さらに、その代謝産物である2-メトキシエストラジオールは、腫瘍の増殖と血管新生の非常に強力な阻害剤であり、これも寄与している可能性がある。^{[ 1 ]}

2-ヒドロキシエストラジオールは、肝臓のカテコールO-メチルトランスフェラーゼによって非常に効率的に触媒される変換である2-メトキシエストラジオールのプロドラッグとして同定されている。^{[ 19 ]} 2-メトキシエストラジオールはエストロゲン作用はないが、強力な血管新生阻害剤であり、GPERのアゴニストであり、癌の治療に潜在的な意味がある。^{[ 20 ]}

他のステロイドエストロゲンと同様に、2-ヒドロキシエストラジオールは抗酸化物質ですが、2-ヒドロキシエストラジオールのようなカテコールエストロゲン（2-および4-ヒドロキシ化エストロゲン）は、抗酸化活性の点で最も強力であると考えられています。^{[ 21 ]}

FENIX（蛍光を利用した自動酸化阻害）アッセイでは、2-ヒドロキシエストラジオールと4-ヒドロキシエストラジオールの強力なラジカル捕捉抗酸化（RTA）活性が確認された。この強力なRTA活性により、これらの分子は鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを直接阻害することができる。 ^{[ 22 ]}