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| 臨床データ | |
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| 商号 | エムシット、エストラシット |
| その他の名前 | EMP; Leo 299; NSC-89199; Ro 21-8837/001; エストラジオールノルムスチンリン酸; エストラジオール 3-ノルムスチン 17β-リン酸; エストラジオール 3-(ビス(2-クロロエチル)カルバメート) 17β-(二水素リン酸) |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a608046 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| 薬物クラス | 化学療法剤;エストロゲン;エストロゲンエステル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 44～75%（エストラムスチンおよびエストロムスチンとして）[1] |
| タンパク質結合 | • エストラジオール：98% [2] • エストロン：96% [2] |
| 代謝 | 肝臓、腸[3] [1] [6] |
| 代謝物 | •エストラムスチン[3] [1] •エストロムスチン[3 ] [1] • エストラジオール [3] [ 1 ] •エストロン[ 3] [1] •リン酸[3] [1] •ノルムスチン[4] |
| 消失半減期 | • EMP: 1.27時間[5] • エストロムスチン: 10～14時間[1] • エストロン: 15～17時間[1] |
| 排泄 | 胆汁、糞便(2.9 ～ 4.8%) [1] [6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 | |
| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.023.193 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 23 H 32 Cl 2 N O 6 P |
| モル質量 | 520.38 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エストラムスチンリン酸（EMP ）は、エストラジオールノルムスチンリン酸としても知られ、 EmcytおよびEstracytのブランド名で販売されており、男性の前立腺癌の治療に使用される二重エストロゲンおよび化学療法薬です。 [7] [4 ] [8] [9] [10] [3] [1] [11] [5] [12]経口または静脈注射により1日複数回摂取されます。[7] [8] [3] [1] [5] [12]
EMP の副作用には、吐き気、嘔吐、女性化乳房、女性化、男性化喪失、性機能障害、血栓、心血管系合併症などがある。[3] [9] [13] EMP は二重の細胞増殖抑制作用を持つ化学療法剤であり、エストロゲン型のホルモン抗癌剤でもある。[1] [3] [14] [5]細胞増殖抑制作用に関してはエストラムスチンおよびエストロムスチンのプロドラッグであり、エストロゲン作用に関してはエストラジオールのプロドラッグである。[1] [3] EMP は一般的な臨床用量で強力なエストロゲン作用を持ち、その結果、顕著な抗ゴナドトロピン作用および機能的抗アンドロゲン作用を持つ。[4] [1] [3] [14]
EMPは1970年代初頭に医療用に導入されました。[3]米国、カナダ、英国、その他のヨーロッパ諸国、そして世界中で利用可能です。 [15] [16]
医療用途
EMPは米国では転移性および/または進行性前立腺がんの緩和治療に適応されているが[6]、英国では反応しないまたは再発性前立腺がんの治療に適応されている。[17] [5] [1] [10]この薬剤は通常、ホルモン抵抗性前立腺がんの場合に使用されるが、第一選択の単剤療法としても使用されている。[3]前立腺がんにおけるEMPの反応率は、従来の高用量エストロゲン療法と同等であると言われている。[18]
EMPは比較的重篤な副作用と毒性があるため、前立腺がんの治療にはほとんど使用されていません。[4]これは今日の西洋諸国で特に当てはまります。[4]その結果、またリュープロレリンのようなゴナドトロピン放出ホルモン調節薬（GnRH調節薬）の副作用がほとんどないことから、EMPはほぼ放棄されました。[3]しかし、有望な臨床研究結果により、前立腺がんの治療におけるEMPへの関心が再び高まりました。[3]
EMPは、前立腺がんの治療に1日140～1,400 mgの用量で経口投与されてきた。[19]しかし、経口EMPは1日560～640 mg（1日2回280～320 mg）の用量で最も一般的に使用されている。[1]食品医薬品局（FDA）のEmcytのラベルに記載されている経口EMPの推奨用量は、体重1kgあたり14 mg（つまり、体重10kgまたは22ポンドごとに140 mgの経口カプセル1個）で、1日3～4回に分けて投与する。[7]ラベルには、米国での経口EMPの研究に参加したほとんどの患者が1日10～16 mg/kgの投与を受けたと記載されている。[7]これは、体重90kgまたは200ポンドの男性の場合、1日約900～1,440 mgに相当[7]経口EMPの低用量、例えば280 mg/日では、高用量と同等の有効性があり、忍容性が向上し、毒性が軽減されることがわかっています。[4] 140 mg/日の用量は非常に低い用量と言われています。[20] EMPは、静脈内投与で240～450 mg/日の用量で使用されています。[1]
EMPやポリエストラジオールリン酸、エチニルエストラジオールなどの他のエストロゲンは、 GnRHモジュレーター、アビラテロン酢酸塩、エンザルタミドなどの新しい治療法よりもはるかに安価です。[4] [21] [22]さらに、エストロゲンは、骨量減少や骨折、ほてり、認知機能、代謝状態などに関して、他のアンドロゲン除去療法に比べて大きな利点がある可能性があります。[4] [22]
EMPは、前立腺がんの男性におけるGnRHアゴニスト療法の開始時にテストステロンの急上昇を防ぐために使用されてきました。 [23]
利用可能なフォーム
EMPは、経口投与用のカプセル剤（140 mg、280 mg）と静脈注射用の水溶液（300 mg）の両方の形で入手可能であった。[19] [24] [25] [7]
禁忌
EMPは、小児、エストロゲンやナイトロジェンマスタードに過敏な患者、消化性潰瘍（消化管の潰瘍）の患者、重度の肝機能低下の患者、心筋が弱い患者（心筋不全とも呼ばれる）、血栓塞栓症または体液貯留に関連する合併症の患者には禁忌である。[17]
副作用
EMP の副作用は全体的に比較的重篤であると言われています。[3] EMP の最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸の副作用であると報告されており、吐き気と嘔吐は男性の40 % に発生します。[9] [1]これらは通常、軽度または中等度であり、吐き気と嘔吐は予防的制吐薬で管理できます。[9]ただし、EMP による胃腸の副作用が重篤な場合は、用量を減らすか、治療を中止する必要があります。[1]吐き気と嘔吐は EMP の最も一般的な副作用であると報告されていますが、女性化乳房(男性の乳房の発達) は EMP で治療された男性の 83% に発生することが判明しており、勃起不全の発生率は女性化乳房のリスクと同等かわずかに低い可能性があります。[3]一般的に、高用量エストロゲン療法を受けた男性では、事実上またはほぼ100%に女性化、女性的な脂肪分布、男性らしさの喪失、およびインポテンスが発生すると言われています。[13] [26] EMP治療を受けた男性では性行為の減少も報告されています。[1]これらの副作用は、エストロゲンレベルが高く、テストステロンレベルが低いためです。[1] [3]乳房の予防的放射線照射は、エストロゲンによる女性化乳房の発生率と重症度を軽減するために使用できます。[13]
EMP の重篤な副作用は、血栓塞栓症および心血管系の合併症であり、肺塞栓症、深部静脈血栓症、脳卒中、血栓性静脈炎、冠動脈疾患(虚血性心疾患、例、心筋梗塞)、血栓性静脈炎、および体液貯留を伴ううっ血性心不全が含まれます。[9] [1] EMP はジエチルスチルベストロールと同様に心血管毒性を引き起こしますが、低用量 (例、経口 EMP 280 mg/日 vs. 経口ジエチルスチルベストロール 1 mg/日) ではその程度は低くなります。[3] [27]前立腺がんの病状も血栓塞栓症のリスクを高め、ドセタキセルとの併用により血栓塞栓症のリスクが悪化する可能性があります。[9]臨床試験のメタアナリシスによると、EMP による血栓塞栓症の全体的なリスクは 4 ～ 7% であるのに対し、EMP を使用しない化学療法では 0.4% であることが判明しています。[9] [28]血栓塞栓症は、 EMP の中止の主な毒性関連原因です。 [29]アスピリン、ワルファリン、未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン、ビタミン K 拮抗薬などの薬剤による抗凝固療法は、EMP およびジエチルスチルベストロールやエチニルエストラジオールなどの他のエストロゲンによる血栓塞栓症のリスクを低下させるのに役立ちます。[9] [30] [4]
EMP では肝機能検査の異常がよく見られますが、この薬で重度の肝機能障害が起こることはまれです。 [1] EMP では 中枢神経系の副作用はほとんど見られませんが、非常に高用量の EMP (20～140 mg/kg/日) を 3～6 か月間投与されたサルで、脳室拡大や神経 色素沈着が報告されています。 [1] EMP は正常な脳組織に細胞増殖抑制効果を及ぼさないようです。 [1]臨床試験で EMP を投与された女性で、軽度の婦人科 出血が数例観察されています。[1] EMP は、細胞増殖抑制性の抗腫瘍剤やナイトロジェンマスタード剤の中では比較的忍容性が高く、骨髄抑制、胃腸毒性、またはこれらの薬剤に伴うその他のより顕著な毒性などの重大な血液 毒性を伴うことはほとんどないか、まったくないと説明されています。[5] [1] [31]他のほとんどの細胞増殖抑制剤が骨髄抑制、白血球減少症（白血球数の減少）、好中球減少症（好中球数の減少）を引き起こすことが多いのとは対照的に、EMPは副作用として白血球増多症（白血球数の増加）を引き起こします。 [32] [33]
150日間にわたり280 mg/日のEMPを経口投与した小規模な低用量試験では、忍容性が大幅に改善され、胃腸炎がみられたのは男性のわずか15%で、重度の心血管毒性や深部静脈血栓症の発生は見られませんでした。[3] [4]さらに、一時的なわずかな肝酵素の上昇以外の副作用は観察されませんでした。[3]これらの知見は、前立腺がんの治療には、経口EMPの低用量の方が高用量よりも安全な選択肢である可能性があることを示唆しています。[4]しかし、その後の2004年のEMPによる血栓塞栓症に関する23の研究のメタアナリシスでは、用量に関係なく血栓塞栓症の発生率が高く、EMP用量とこれらの合併症のリスクとの関連は見られませんでした。[28]
過剰摂取
EMPの過剰摂取に関する臨床経験はない。[7] EMPの過剰摂取は、薬剤の既知の副作用の顕著な発現につながる可能性がある。[7] EMPの過剰摂取に対する特異的な解毒剤はない。[17]過剰摂取の場合、必要に応じて胃洗浄を行って胃の内容物を排出し、症状に基づいた支持療法で治療するべきである。[7] [17]赤血球、白血球、または血小板の数が危険なほど低い場合は、必要に応じて全血を投与してもよい。[17] EMPの過剰摂取では 肝機能を監視すべきである。[17] EMPの過剰摂取後、少なくとも6週間は血液学的および肝臓パラメータの監視を継続すべきである。 [7]
EMPは経口投与で1日1,260 mg、静脈注射で1日240～450 mgという高用量で使用されている。[3] [1]
インタラクション
EMPは、アミトリプチリンやイミプラミンなどの三環系抗うつ薬の有効性と毒性を高めることが報告されている。[17]牛乳などの乳製品、さまざまな食品、栄養補助食品、制酸剤など、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムを含む製品をEMPと同時に摂取すると、EMPとこれらの金属の間で不溶性のキレート錯体/リン酸塩が形成され、EMPの吸収、ひいては経口バイオアベイラビリティが著しく低下する可能性がある。 [3] [1] [17] ACE阻害薬を併用している人は、血管性浮腫のリスクが高まる可能性がある。[17]
薬理学
薬力学
EMPはエストラジオールノルムスチンリン酸としても知られ、エストロゲンエステルとナイトロジェンマスタードエステルの組み合わせです。[ 1 ] [3] [14] エストロゲンであるエストラジオールとリン酸エステル、およびナイトロ ジェンマスタードであるノルムスチンのエステルが結合したもので構成されています。 [1] [3] [14]薬力学的効果の点では、EMPはエストラムスチン、エストロムスチン、およびエストラジオールのプロドラッグです。[1] [3]エストラジオールのプロドラッグであるEMPはエストロゲンであり、したがってエストロゲン受容体のアゴニストです。[1] [2] EMP自体はエストロゲン受容体に対する親和性が非常に弱いです。[1]この薬は、C3ノルムスチンとC17βリン酸エステルの存在により、エストラジオールよりも約91％高い分子量を持っています。 [35] [15] EMPはエストラジオールのプロドラッグであるため、天然で生物学的に同一のエストロゲンであると考えられますが、[14]エストラムスチンとエストロムスチンを介して追加の細胞増殖抑制活性を持っています。[1] [3]
EMP は、1) いくつかの作用による直接的な細胞増殖抑制作用、および 2) エストロゲン受容体を介した抗ゴナドトロピン作用と機能的抗アンドロゲン作用による高用量エストロゲン療法の一種としての作用という、 2つの作用機序で作用します。[1] [3] [14] EMP の抗ゴナドトロピン作用と機能的抗アンドロゲン作用は、性腺アンドロゲン産生の強力な抑制とそれによるテストステロンなどのアンドロゲンの循環レベル、性ホルモン結合グロブリンレベルの大幅な増加とそれによる循環中の遊離アンドロゲンの割合の減少、および前立腺細胞における直接的な抗アンドロゲン作用で構成されます。[31] [1] [3] [4] [36] [37] [38]経口 EMP による遊離アンドロゲン指数は、精巣摘出術よりも平均で 4.6 倍低いことがわかっています。[37]そのため、EMP 療法は精巣摘出術よりもかなり強力なアンドロゲン除去をもたらします。[38] EMPの代謝物であるエストラムスチン、エストロムスチン、エストラジオール、エストロンは、アンドロゲン受容体（EC 50 = 0.5～3.1μM）であるが、その臨床的意義は不明である。[39] [36] [3] [1]
EMP療法中は、極めて高レベルのエストラジオールとエストロンが発生します。[3] [4] EMPの エストロゲン代謝物は、EMPの最も一般的な副作用と心血管 毒性の原因です。[1] EMPは、いくつかの出版物で比較的弱いエストロゲン作用があると説明されています。[5] [31]しかし、臨床試験では、乳房の圧痛、女性化乳房、心血管毒性、肝臓タンパク質合成の変化、テストステロン抑制などのエストロゲン作用の割合と程度は、高用量のジエチルスチルベストロールとエチニルエストラジオールと本質的に同じであることが示されています。[7] [4] [31] [38] [40] EMPのエストロゲン活性が比較的弱いという考えは、ラットにおいてEMPの子宮肥大作用がエストラジオールの100倍低いことが判明した動物研究に基づいている可能性があり、また、ヒトで臨床的に使用されているEMPの非常に高用量を考慮していない可能性もあります。[40] [41]
EMP の細胞増殖抑制効果の作用機序は複雑で、部分的にしか解明されていません。[1] EMP は主に有糸分裂阻害剤であると考えられており、細胞周期の有糸分裂期に関与するメカニズムを阻害します。[1] [4]具体的には、微小管関連タンパク質やチューブリンに結合して微小管の脱重合を引き起こし(エストラムスチンの場合、K d = 10～20 μM)、G 2 /M期(具体的には中期)での細胞分裂を停止させます。 [1] [4] [42] EMP はもともと、窒素マスタードであるノルムスチンのプロドラッグとして細胞増殖抑制効果を媒介すると考えられていたため、アルキル化抗腫瘍剤であると考えられていました。[3] [10] [5] [14]しかし、その後の研究では、EMPにはアルキル化作用がなく、微小管に対するEMPの影響は、無傷のエストラムスチンとエストロムスチンによって媒介され、ノルムスチンまたはエストラジオール単独ではわずかな影響しか及ぼさないか、無視できるほど小さいことが明らかになっています。[1] [3] [43]そのため、カルバミン酸エステル結合を含むエストラムスチンとエストロムスチンの構造のユニークな特性が、EMPの細胞増殖抑制効果に関係していると思われます。[1] EMPは、抗有糸分裂作用に加えて、アポトーシスの誘導、DNA合成の妨害、核マトリックス相互作用、細胞膜の変化、活性酸素種（遊離酸素ラジカル）の誘導など、その他の細胞増殖抑制効果も引き起こすことが判明しており、さらに追加のメカニズムも考えられます。[1] [4] EMPは前立腺癌や神経膠腫細胞に対して放射線増感作用があり、放射線治療に対する感受性も改善することが判明している。[1]
EMP の細胞増殖抑制性代謝物は、例えば前立腺がん細胞などの組織に選択的に蓄積されます。[5] [1] [4]これは、前立腺がん、神経膠腫、黒色腫、および乳がん細胞で検出されているプロスタチンまたは前立腺分泌タンパク質 (PSP) としても知られる特定のエストラムスチン結合タンパク質 (EMBP) (エストラムスチンの K d = 10–35 nM) の存在によるものと考えられます。[1] [4] [44] EMP は組織選択性があるため、健康な組織では細胞増殖抑制効果は最小限であると言われており、その組織選択性が前立腺がん細胞に対する治療上の細胞増殖抑制効果に関与している可能性があります。[5] [4] [1]
EMPはもともと、エストロゲンとノルムスチンの二重エステルプロドラッグとして窒素マスタードアルキル化抗腫瘍剤として開発されたもので、エストロゲン部分のエストロゲン受容体への親和性により、エストロゲン標的組織、ひいてはエストロゲン受容体陽性腫瘍細胞に選択的に蓄積されると考えられていました。[4] [14] [2]その結果、EMPはアルキル化ノルムスチン部分をこれらの組織に優先的に送達し、健康な組織での細胞増殖抑制効果を軽減し、有効性と忍容性を改善すると考えられました。[4]しかし、その後の研究で、ノルムスチンエステルの切断は非常に限られており、ゆっくりとしか起こらず、EMPにはアルキル化活性がないことがわかりました。[4] [1] [3] [31]さらに、エストラムスチンとエストロムスチンは、エストロゲン受容体への親和性ではなく、異なるEMBPへの親和性のために、エストロゲン標的組織に優先的に蓄積される可能性があると思われる。[1] [3]
妊娠のような極めて高いエストラジオールレベルが、EMP治療を受けた人に見られる白血球増多症（白血球数の増加）の原因である可能性がある。 [32] [33]この副作用は、骨髄抑制（骨髄抑制）、白血球減少症（白血球数の減少）、好中球減少症（好中球数の減少）を引き起こす他のほとんどの細胞毒性剤とは対照的である。[要出典]
抗ゴナドトロピン作用
EMPを1日280mg投与すると、男性のテストステロン値が20日以内に去勢レベル（30ng/dL）まで、30日以内に低去勢レベル（10ng/dL）まで抑制されることがわかっています。[3]同様に、EMPを1日70mg投与すると、4週間以内にテストステロン値が去勢レベルまで抑制されました。[3]
薬物動態
経口摂取されると、EMPは消化管への初回通過時にホスファターゼにより迅速かつ完全に脱リン酸化され、エストラムスチンとなる。[1] [4] [5] [45]エストラムスチンはまた、初回通過時に17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素により部分的にだがかなり酸化されてエストロムスチンとなる。 [5] [1] [12] [46]そのため、EMPはエストラムスチンおよびエストロムスチンとして循環系に到達し、EMPの主な代謝物はエストロムスチンである。[1] [12]エストラムスチンおよびエストロムスチンの約10～15%の限られた量は、ノルムスチンエステルの加水分解により、それぞれエストラジオールおよびエストロンにゆっくりと代謝される。[1] [4] [31]この反応はカルバミダーゼによって触媒されると考えられているが、原因となる酵素をコードする遺伝子は特徴付けられていない。 [1] [47] [48] EMPから生成されるノルムスチンの循環レベルはわずかである。[43] [49]カルボン酸基の切断によるノルムスチンからの窒素マスタードガスの放出は実証されておらず、発生していないと思われる。[42] [31]
EMP の経口バイオアベイラビリティは低いが、これは初回通過代謝、具体的には EMP の脱リン酸化が著しいためである。[1] EMP の経口バイオアベイラビリティは、特にエストラムスチンおよびエストロムスチンとして 44 ～ 75% であり、吸収が不完全である可能性があることを示唆している。 [1]いずれにしても、EMP の経口投与量とエストラムスチンおよびエストロムスチンの循環レベルとの間には直線関係がある。[1]経口 EMP と一緒にカルシウム、アルミニウム、またはマグネシウムを摂取すると、腸管からの吸収が低下するためバイオアベイラビリティが著しく低下する可能性があり、低用量での治療効果を妨げる可能性がある。[3] [17]
前立腺がんの男性にEMP 420 mgを1回経口投与した後、エストロムスチンの最大濃度は310～475 ng/mL（475,000 pg/mL）で、2～3時間後に現れました。[1] 280 mg/日のEMPを経口投与した場合、エストラジオール濃度は治療開始から1週間以内に非常に高い濃度まで上昇することが分かっています。[3]ある研究では、エストラジオール濃度は10日後に20,000 pg/mLを超え、30日後には約30,000 pg/mL、50日目に約40,000 pg/mLでピークに達しました。[3]別の研究では、560 mg/日のEMPを経口投与した慢性治療中に、エストラジオール濃度が4,900～9,000 pg/mLと低下することがわかりました。[31]別の研究では、140 mg/日の経口EMPでエストラジオール値が約17,000 pg/mL、280 mg/日の経口EMPで38,000 pg/mLであることがわかった。[要出典] EMP療法中のエストラジオールとエストロンの循環レベルは、男性の正常値をそれぞれ100倍と1,000倍以上超えることが報告されている。[4] [31]循環中のエストラムスチンとエストラジオールのレベルは、それぞれエストロムスチンとエストロンのレベルよりも著しく低く、両方の場合とも約1:10の比率である。[1] [31]それにもかかわらず、EMP療法中のエストラジオールレベルは、妊娠中期から後期に発生する5,000〜40,000 pg/mLのものと似ているようである。[50]経口投与では循環血中に変化のないEMPは見られない。[1]
EMPの薬物動態は静脈内注射とは異なります。[1] EMP 300 mgを1回静脈内注射した後、最初の8時間はEMPのレベルがその代謝物よりも高くなりました。[1]これは、初回通過代謝を回避したためと考えられます。[1]しかし、投与後24時間までに、未変化のEMPは循環中に検出されなくなりました。[1]血漿からのEMPのクリアランスは4.85 ± 0.684 L/hです。[1]静脈内注射によるEMPの分布容積は小さく、2コンパートメントモデルでは、中心コンパートメントの分布容積は0.043 L/kg、末梢コンパートメントの分布容積は0.11 L/kgでした。[1] EMPの血漿タンパク質結合性は高いです。[1]エストラムスチンは前立腺がんや神経膠腫などの腫瘍組織に蓄積され、これらの組織中のエストラムスチン濃度は血漿中よりもはるかに高くなります（それぞれ6.3倍と15.9倍）。[1]逆に、腫瘍と血漿中のエストロムスチン濃度は同程度です（それぞれ1.0倍と0.5倍）。[1]エストラムスチンとエストロムスチンは脂肪組織に蓄積するようです。[1]
経口EMPによるエストロムスチンの消失半減期は平均13.6時間で、範囲は8.8～22.7時間でした。[1]一方、静脈注射によるエストロムスチンの消失半減期は10.3時間で、範囲は7.36～12.3時間でした。[1]比較すると、エストロンの対応する消失半減期は、経口投与で16.5時間、静脈内投与で14.7時間でした。[1]エストラムスチンとエストロムスチンは主に胆汁中に排泄され、したがって糞便中に排泄されます。[1] [31]これらは尿中に排泄されないと考えられています。[1]
化学
EMPは、エストラジオール3-ノルムスチン17β-リン酸またはエストラジオール3-(ビス(2-クロロエチル)カルバメート)17β-(二水素リン酸)としても知られ、合成 エス トランステロイドであり、エストラジオールの誘導体です。[35] [15]これはエストロゲンエステルであり、具体的には、EMPはC3ノルムスチン（ナイトロジェンマスタード-カルバメート部分）エステルおよびC17βリン酸エステルとのエストラジオールのジエステルです。[35] [15] EMPは、ナトリウム塩またはメグルミン塩として提供されます。[35] [15] [24] EMPは、硫酸エストラジオールや吉草酸エストラジオールなどの他のエストラジオールエステルと化合物として類似していますが、ナイトロジェンマスタードエステル部分の存在が異なります。[35] [15] EMPに関連する抗腫瘍剤としては、いずれも市販されていないが、アレストラムスチン、アトリムスチン、シテストロールアセテート、エストラジオールマスタード、ICI-85966、フェネストロールなどがある。[35] [15]
EMPは親水性リン酸エステル部分を有するため、容易に水に溶ける化合物である。[51] [52] [53]これは、脂肪酸エステルや親油性化合物で水にあまり溶けない他のほとんどのエストラジオールエステルとは対照的である。[2] EMPとは異なり、エストラムスチンは親油性が高く、水にほとんど溶けず、イオン化しない。[19] EMPのリン酸エステルは、水溶性を高めて静脈内投与を可能にするために分子に組み込まれた。[7]
EMPナトリウムの分子量は564.3 g/mol、EMPメグルミンは715.6 g/mol、EMPは520.4 g/mol、エストラムスチンは440.4 g/mol、エストラジオールは272.4 g/molです。[54]これらの分子量の違いにより、EMPには約52%、EMPナトリウムには約48%、EMPメグルミンには約38%のエストラジオールが構造内に含まれており、等質量のエストラジオールも同様です。[54]
歴史
EMPは1960年代半ばに初めて合成され、 1967年に特許を取得しました。 [42]当初は乳がんの治療薬として開発されました。[1] EMPのアイデアは、放射性標識エストロゲンが乳がん組織に取り込まれ、蓄積することにヒントを得ました。 [1]しかし、乳がんの女性に対するEMPの初期の臨床所見は期待外れでした。 [1] その後、放射性標識EMPはラットの前立腺に取り込まれ、蓄積することが判明し、この発見を受けて、この薬は前立腺がんの治療薬として再利用されることになりました。[1] [3] EMPは1970年代初頭にこの病気の治療薬として導入され、 1981年に米国でこの適応症に対して承認されました。 [1] [3] [55] EMPは当初、静脈内注射での使用のために導入されました。[31]その後、経口製剤が導入され、静脈内製剤は経口バージョンに取って代わられそうになりました。[31]
社会と文化
一般名
EMPは経口投与用のナトリウム 塩として提供され、その一般名はエストラムスチンリン酸ナトリウム（USAN）である。 ）およびエストラムスチンリン酸ナトリウム（BANM、1月）、および静脈内投与用のメグルミン塩として知られ、一般名はエストラムスチンリン酸メグルミンである。[24] [35] [15] [56] [16 ] INNMエストラムスチンリン酸である。[35]エストラムスチンリン酸という名称は、エストラジオールノルムスチンリン酸の短縮形である。[35] [16] EMPは、以前の開発コード名であるLeo 299、Ro 21-8837、およびRo 21-8837/001でも知られている。[35] [15] [16]
ブランド名
EMPは、EstracytおよびEmcytというブランド名で最も一般的に販売されていますが、Amsupros、Biasetyl、Cellmustin、Estramustin HEXAL、Estramustina Filaxis、Estranovag、Multosin、Multosin Injekt、Proesta、Prostamustin、Suloprostなど、他の多くのブランド名でも販売されています。[15] [16] [24]
可用性
EMPは米国、 [ 57] 、 カナダ、メキシコではEmcytというブランド名で販売されていますが、英国やヨーロッパ各地、アルゼンチン、チリ、香港ではEstracytというブランド名で販売されています。[15]オーストラリア、ブラジル、アイルランド、ノルウェーなど多くの国で販売が中止されています。[58]
研究
EMPは神経膠腫や乳がんなどの他のがんの治療にも研究されてきました。[1]神経膠腫患者の治療開始から最初の3か月間は、生活の質がわずかに改善することが分かっています。[1]
参考文献
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