Loading article…
| CYP1A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CYP1A1、AHH、AHRR、CP11、CYP1、P1-450、P450-C、P450DX、CYPIA1、シトクロム P450 ファミリー 1 サブファミリー A メンバー 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：108330; MGI : 88588;ホモロジーン：68062;ジーンカード：CYP1A1; OMA :CYP1A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
シトクロムP450ファミリー1、サブファミリーA、ポリペプチド1は、ヒトではCYP1A1遺伝子によってコードされるタンパク質[5]である。[6]このタンパク質は、シトクロムP450スーパーファミリー酵素の一員である。 [7]
関数
異物および薬物の代謝
CYP1A1は、第I相異物および薬物代謝に関与しています（その基質の1つはテオフィリンです）。ヘスペレチン（ライム、スイートオレンジに含まれるフラボノイド） [8]、 フルオロキノロン、 マクロライドによって阻害され、芳香族炭化水素によって誘導されます。[9]
CYP1A1はAHH（アリール炭化水素水酸化酵素）としても知られています。これは、ベンゾ[a]ピレン（BaP）などの芳香族炭化水素（多環芳香族炭化水素、PAH）をエポキシドに変換することで代謝活性化に関与しています。この反応では、ベンゾ[a]ピレンの酸化がCYP1A1によって触媒され、BaP-7,8-エポキシドが形成され、これがエポキシド加水分解酵素（EH）によってさらに酸化されてBaP-7,8-ジヒドロジオールが形成されます。最終的に、CYP1A1はこの中間体を触媒して、発がん性物質であるBaP-7,8-ジヒドロジオール-9,10-エポキシドを形成します。[9]
しかし、遺伝子欠損マウスを用いた生体内実験では、CYP1A1によるベンゾ[a]ピレンの水酸化は、潜在的に発がん性のあるDNA修飾に寄与するのではなく、DNAに対して全体的な保護効果をもたらす可能性があることが判明しました。この効果は、CYP1A1が腸粘膜で非常に活発に活動し、摂取したベンゾ[a]ピレン発がん物質が全身循環に浸透するのを阻害するという事実によるものと考えられます。 [10]
CYP1A1による様々な外来物質の発がん物質への代謝は、さまざまな種類のヒト癌の形成に関与していることが示唆されている。[11] [12]
内因性物質の代謝
CYP1A1 は多価不飽和脂肪酸を、生理学的活性と病理学的活性を持つシグナル伝達分子に代謝します。 CYP1A1 は、アラキドン酸を19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (19-HETE) に代謝するモノオキシゲナーゼ活性 ( 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照) だけでなく、ドコサヘキサエン酸をエポキシド、主に 19 R、20 S -エポキシドコサペンタエン酸および 19 S、20 R -エポキシドコサペンタエン酸異性体 (19,20-EDP と呼ばれる)に代謝し、同様にエイコサペンタエン酸をエポキシド、主に 17 R、18 S -エイコサテトラエン酸および 17 S、18 R -エイコサテトラエン酸異性体 (17,18-EEQ と呼ばれる) に代謝するエポキシゲナーゼ活性も持っています。[13] CYP1A1による12( S )-HETEの合成も実証されている。[14] 19-HETEは、細動脈を収縮させ、血圧を上昇させ、炎症反応を促進し、さまざまな種類の腫瘍細胞の増殖を刺激するなど、広範囲に活性なシグナル伝達分子である20-HETEの阻害剤であるが、 20-HETEを阻害する19-HETEの生体内能力と重要性は実証されていない。
EDP（エポキシドコサペンタエン酸）とEEQ（エポキシエイコサテトラエン酸）代謝物は、広範囲にわたる活性を有する。様々な動物モデルや動物およびヒトの組織でのin vitro研究では、高血圧および疼痛知覚を低下させ、炎症を抑制し、血管新生、内皮細胞遊走および内皮細胞増殖を阻害し、ヒト乳がんおよび前立腺がん細胞株の成長および転移を阻害する。[15] [16] [17] [18] EDPおよびEEQ代謝物は動物モデルと同様にヒトでも機能し、オメガ3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の産物として、EDPおよびEEQ代謝物は食物中のオメガ3脂肪酸に起因する多くの有益な効果に寄与することが示唆されている。[15] [18] [19] EDPおよびEEQ代謝物は短寿命であり、エポキシド加水分解酵素、特に可溶性エポキシド加水分解酵素によって生成後数秒または数分以内に不活性化されるため、局所的に作用します。CYP1A1は主要な肝外シトクロムP450酵素の1つであり、引用されたエポキシドの形成に大きく寄与するとは考えられていませんが[18]、腸などの特定の組織や特定の癌では局所的に作用する可能性があります。
規制
CYP1A1遺伝子の発現は、 CYP1A2 / 1B1遺伝子の発現とともに、アリール炭化水素受容体、リガンド活性化転写因子、およびアリール炭化水素受容体核転座因子からなるヘテロ二量体転写因子によって制御される。[20] 肝臓ではなく腸では、CYP1A1の発現はさらに、リポテイコ酸などの細菌表面構造を認識するTOLL様受容体2（ TLR2）に依存している。 [21]さらに、腫瘍抑制因子p53はCYP1A1の発現に影響を与え、それによってPAHなどのいくつかの環境発がん物質の代謝活性化を調節することが示されている。 [22]
多型性
CYP1A1にはいくつかの多型が同定されており、そのうちのいくつかはより誘導性の高いAHH活性につながる。CYP1A1多型には以下が含まれる：[23] [24] [25] [26]
- M1、3 '非コード領域のヌクレオチド3801でのT → C置換
- M2、ヌクレオチド2455でのA → G置換により、コドン462でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化が生じる。
- M3、3 '非コード領域のヌクレオチド3205でのT → C置換
- M4、C →ヌクレオチド2453の置換により、コドン461のトレオニンがアスパラギンに変化する
CYP1A1 の高度に誘導された形態は、喫煙者の肺がんリスクの増加と関連しています。(参照 = Kellermanら、New Eng J Med 1973:289;934-937) 感受性遺伝子型 CYP1A1 を持つ軽度の喫煙者は、正常遺伝子型の軽度の喫煙者と比較して、肺がんを発症するリスクが 7 倍高くなります。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000140465 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032315 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 川尻 健 (1999). 「CYP1A1」. IARC Scientific Publications (148): 159– 72. PMID 10493257.
- ^ Nelson DR、Zeldin DC、Hoffman SM、Maltais LJ、Wain HM、Nebert DW (2004 年 1 月)。「マウスとヒトのゲノムからのシトクロム P450 (CYP) 遺伝子の比較、遺伝子、疑似遺伝子、選択的スプライスバリアントの命名法の推奨事項を含む」。薬理遺伝学。14 (1): 1– 18。doi :10.1097/ 00008571-200401000-00001。PMID 15128046 。
- ^ Smith G、 Stubbins MJ、 Harries LW 、 Wolf CR（1998年12月）。「ヒトシトクロムP450モノオキシゲナーゼスーパーファミリーの分子遺伝学」。Xenobiotica。28 （ 12）：1129–65。doi：10.1080/004982598238868。PMID 9890157 。
- ^ Briguglio, M.; Hrelia, S.; Malaguti, M.; Serpe, L.; Canaparo, R.; Dell'Osso, B.; Galentino, R.; De Michele, S.; Dina, CZ; Porta, M.; Banfi, G. (2018). 「食品中の生物活性化合物と薬物の薬物動態/薬力学プロファイルへのその干渉」.薬学. 10 (4): 277. doi : 10.3390/pharmaceutics10040277 . PMC 6321138. PMID 30558213 .
- ^ ab Beresford AP (1993). 「CYP1A1: 味方か敵か?」. Drug Metabolism Reviews . 25 (4): 503– 17. doi :10.3109/03602539308993984. PMID 8313840.
- ^ Uno S、Dalton TP、Derkenne S、Curran CP、Miller ML、Shertzer HG、Nebert DW (2004 年 5 月)。「マウスにおけるベンゾ[a]ピレンの経口曝露: 誘導性シトクロム P450 による解毒は代謝活性化よりも重要である」。 分子薬理学。65 ( 5): 1225– 37。doi :10.1124/mol.65.5.1225。PMID 15102951。S2CID 24627183 。
- ^ Badal S、 Delgoda R (2014年7月)。 「化学 予防におけるCYP1A1発現および活性の調節の役割」。応用毒性学ジャーナル。34 ( 7 ): 743–53。doi :10.1002/jat.2968。PMID 24532440。S2CID 7634080。
- ^ Go RE, Hwang KA, Choi KC (2015年3月). 「シトクロムP450 1ファミリーと癌」.ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル. 147 : 24– 30. doi :10.1016/j.jsbmb.2014.11.003. PMID 25448748. S2CID 19395455.
- ^ Westphal C、Konkel A、 Schunck WH（2011年11月）。「CYPエイコサノイド--オメガ3脂肪酸と心臓病の新たな関連性？」プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター。96 （1-4）：99-108。doi：10.1016/ j.prostaglandins.2011.09.001。PMID 21945326 。
- ^ Nguyen, CH; Brenner, S; Huttary, N; Atanasov, AG; Dirsch, VM (2016 年 9 月)。「AHR/CYP1A1 の相互作用により、12(S)-HETE 合成が誘導され、乳がんスフェロイドのリンパ管バリアが破られる」。Hum Mol Genet . 27 : ddw329. doi : 10.1093/hmg/ddw329 . PMID 27677308。
- ^ ab Fleming I (2014年10月). 「血管系および心血管疾患におけるシトクロムP450エポキシゲナーゼ/可溶性エポキシドヒドロラーゼ軸の薬理学」.薬理学レビュー. 66 (4): 1106– 40. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID 25244930.
- ^ Zhang G、Kodani S、Hammock BD（2014年1月）。 「安定化エポキシ化脂肪酸は炎症、痛み、血管新生、がんを抑制する」。 脂質研究の進歩。53 ：108～ 23。doi ：10.1016/ j.plipres.2013.11.003。PMC 3914417。PMID 24345640。
- ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (2015年12月). 「可溶性エポキシド加水分解酵素：代謝性疾患の潜在的標的」. Journal of Diabetes . 8 (3): 305–13 . doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID 26621325.
- ^ abc Wagner K、Vito S、Inceoglu B、Hammock BD（2014年10月）。「痛覚シグナル伝達における長鎖脂肪酸とそのエポキシド代謝物の役割」。 プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター。113 ～ 115：2～ 12。doi ：10.1016/ j.prostaglandins.2014.09.001。PMC 4254344。PMID 25240260。
- ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (2014 年 3 月). 「食事中のオメガ 3 脂肪酸は主に CYP エポキシゲナーゼ経路を介してヒトのエイコサノイド プロファイルを調節する」. Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150– 1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946. PMID 24634501 .
- ^ Ma Q, Lu AY (2007 年 7 月). 「CYP1A 誘導とヒトのリスク評価: in vitro および in vivo 研究の進化物語」.薬物代謝と体内動態. 35 (7): 1009–16 . doi :10.1124/dmd.107.015826. PMID 17431034. S2CID 7512239.
- ^ Do KN、Fink LN、Jensen TE、Gautier L 、 Parlesak A (2012)。「TLR2はCYP1A1による腸管発がん物質の解毒を制御する」。PLOS ONE。7 ( 3): e32309。Bibcode : 2012PLoSO ... 732309D。doi : 10.1371 / journal.pone.0032309。PMC 3307708。PMID 22442665。
- ^ Wohak, LE; Krais, AM; Kucab, JE; Stertmann, J.; Ovrebo, S.; Phillips, DH; Arlt, VM (2016). 「発がん性多環芳香族炭化水素はp53依存性メカニズムを介してヒト細胞でCYP1A1を誘導する」Arch Toxicol . 90 (2): 291– 304. doi :10.1007/s00204-014-1409-1. PMC 4748000 . PMID 25398514.
- ^ Petersen DD、McKinney CE、Ikeya K、Smith HH、Bale AE、McBride OW、Nebert DW (1991 年 4 月)。「ヒト CYP1A1 遺伝子: 酵素誘導性表現型と RFLP の共分離」。American Journal of Human Genetics。48 ( 4 ): 720–5。PMC 1682951。PMID 1707592 。
- ^ Cosma G, Crofts F, Taioli E, Toniolo P, Garte S (1993). 「ヒト CYP1A1 遺伝子の遺伝子型と機能の関係」. Journal of Toxicology and Environmental Health . 40 ( 2–3 ): 309–16 . Bibcode :1993JTEH...40..309C. doi :10.1080/15287399309531796. PMID 7901425.
- ^ Crofts F, Taioli E, Trachman J, Cosma GN, Currie D, Toniolo P, Garte SJ (1994年12月). 「異なるヒトCYP1A1遺伝子型の機能的意義」.発癌. 15 (12): 2961–3 . doi :10.1093/carcin/15.12.2961. PMID 8001264.
- ^ 清原千畝、広幡孝文、犬塚誠（1996年1月）。「アリール炭化水素水酸化酵素とCYP1A1遺伝子の多型との関係」。日本癌学会誌。87（1）：18-24。doi ：10.1111 / j.1349-7006.1996.tb00194.x。PMC 5920980。PMID 8609043。
さらに読む
- Nelson DR、Zeldin DC、Hoffman SM、Maltais LJ、Wain HM、Nebert DW (2004 年 1 月)。「マウスとヒトのゲノムからのシトクロム P450 (CYP) 遺伝子の比較、遺伝子、疑似遺伝子、および選択的スプライスバリアントの命名法の推奨事項を含む」。薬理遺伝学。14 (1): 1– 18。doi :10.1097/ 00008571-200401000-00001。PMID 15128046 。
- Masson LF、Sharp L、Cotton SC、Little J (2005 年 5 月)。「シトクロム P-450 1A1 遺伝子多型と乳がんリスク: HuGE レビュー」。American Journal of Epidemiology . 161 (10): 901– 15. doi : 10.1093/aje/kwi121 . PMID 15870154。
- Hildebrandt AG、 Schwarz D、Krusekopf S、Kleeberg U、Roots I (2007)。「P446を思い出して。P4501A1 (CYP1A1) の臨床応用を選択」。 薬物代謝レビュー。39 ( 2–3 ): 323–41。doi :10.1080/03602530701498026。PMID 17786624。S2CID 9153325 。
