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| 臨床データ | |
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投与経路 | •経口（カプセル） •舌下（錠剤） •経皮（クリーム、ジェル） •膣（カプセル、錠剤、ジェル、坐薬、リング） •直腸（坐薬） •筋肉内注射（油性溶液） •皮下注射（水溶液）） •子宮内（IUD） |
| 薬物クラス | プロゲストーゲン、抗ミネラルコルチコイド、神経ステロイド |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：<2.4% [1] 膣内（微粉化挿入物）：4～8% [2] [3] [4] |
| タンパク質結合 | 98～99%: [5] [6] •アルブミン: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • 無料: 1～2% |
| 代謝 | 主に肝臓： • 5α-および5β-還元酵素 • 3α-および3β-HSD • 20α-および20β-HSD •抱合 • 17α-ヒドロキシラーゼ • 21-ヒドロキシラーゼ • CYP（例：CYP3A4） |
| 代謝物 | •ジヒドロプロゲステロン •プレグナノロン •プレグナンジオール • 20α-ヒドロキシプロゲステロン • 17α-ヒドロキシプロゲステロン •プレグナントリオール • 11-デオキシコルチコステロン （およびグルクロン酸抱合体/硫酸 抱合体） |
| 消失半減期 | • 経口：5～10時間（食事と一緒に）[7] [8] • 舌下：6～7時間[9] • 膣：14～50時間[9] [10] • 経皮：30～40時間[11] •筋肉内：20～28時間[10] [12] [13] •皮下：13～18時間[13] •静脈内: 3～90分[14] |
| 排泄 | 胆汁と尿[15] [16] |
プロゲステロンの薬物動態は、プロゲステロンの薬力学、薬物動態、および様々な投与経路に関するものです。[17] [18]
プロゲステロンは、天然に存在するバイオアイデンティカルプロゲストーゲン、または内因性プロゲステロンのようなプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体の作動薬です。[17]プロゲステロンには抗ミネラルコルチコイド活性と抑制性神経ステロイド活性もありますが、グルココルチコイド活性や抗アンドロゲン活性はほとんどないか全くなく、アンドロゲン活性はありません。[17]プロゲステロンはプロゲストーゲン活性があるため、子宮、子宮頸部、膣などの特定の組織で機能的な抗エストロゲン効果を発揮します。[17]さらに、プロゲステロンはプロゲストーゲン活性のために抗ゴナドトロピン効果があり、生殖能力を阻害し、性ホルモン産生を抑制する可能性があります。[17]プロゲステロンは、メドロキシプロゲステロンアセテートやノルエチステロンなどのプロゲスチン（合成プロゲストーゲン）とは異なり、薬力学や薬物動態だけでなく、有効性、忍容性、安全性にも影響を与えます。[17]
プロゲステロンは経口、膣内、筋肉や脂肪への注射などさまざまな経路で摂取することができます。 [17]プロゲステロン膣リングとプロゲステロン子宮内避妊器具も医薬品として入手可能です。[19] [20]
正常レベル
プロゲステロンは、プロゲステロン値が低い人に対するホルモン補充療法の一部として、およびその他の理由で使用されます。正常な生理学的状況との比較のために、黄体期のプロゲステロン値は4～30 ng/mL、卵胞期のプロゲステロン値は0.02～0.9 ng/mL、閉経期のプロゲステロン値は0.03～0.3 ng/mL、男性のプロゲステロン値は0.12～0.3 ng/mLです。[21] [22]妊娠中、最初の4～8週間のプロゲステロン値は25～75 ng/mLで、妊娠満期には典型的に約140～200 ng/mLです。[23] [21]妊娠後期の体内でのプロゲステロン産生は1日あたり約250 mgで、その90%が母体の循環に到達します。[24]
![正常な周期で排卵のある女性の月経周期全体にわたるプロゲステロンレベル。[25] 破線の水平線は各曲線の平均積分レベルであり、破線の垂直線は中期（排卵が起こる頃）です。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Progesterone_levels_across_the_normal_menstrual_cycle_in_women.png/500px-Progesterone_levels_across_the_normal_menstrual_cycle_in_women.png)
![思春期を含む幼少期および青年期の女子のエストロゲンとプロゲステロンのレベル。[26][27][28] 破線の縦線は初潮（初潮と月経周期の開始）の平均年齢です。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/c/c3/Estrogen_and_progesterone_levels_by_age_during_childhood_and_adolescence_in_girls.png/500px-Estrogen_and_progesterone_levels_by_age_during_childhood_and_adolescence_in_girls.png)
![妊娠中の女性のエストロゲン、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン（17α-OHP）のレベル。[29] 破線の縦線は妊娠三半期を区切る。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Estrogen_and_progesterone_levels_during_pregnancy_in_women.png/500px-Estrogen_and_progesterone_levels_during_pregnancy_in_women.png)
投与経路
プロゲステロンの薬物動態は投与経路に依存する。この薬は、経口投与用の微粉化プロゲステロンを含む油入りカプセルの形で承認されており、「経口微粉化プロゲステロン」（「OMP」）または単に「経口プロゲステロン」と呼ばれる。[41]また、膣または直腸坐剤、膣ジェル、筋肉内注射用油溶液、皮下注射用水溶液などの形でも入手可能である。 [41] [13] [42]
プロゲステロンが使用されている投与経路には、経口、鼻腔内、経皮、膣、直腸、筋肉内、皮下、および静脈内注射がある。[13]経口プロゲステロンは、吸収（低い）およびクリアランス速度（速い）の点で、膣および筋肉内のプロゲステロンに劣ることが判明している。 [13]膣プロゲステロンは、プロゲステロンジェル、リング、および坐薬またはペッサリーの形で入手できる。[13]経口投与と比較した膣内プロゲステロンの利点には、高いバイオアベイラビリティ、迅速な吸収、初回通過代謝の回避、持続的な血漿濃度、および局所的な子宮内膜効果などがあり、筋肉内注射と比較した膣内プロゲステロンの利点には、より高い利便性と注射部位の痛みがないことがある。[13]
鼻スプレーとしての鼻腔内プロゲステロンは治療レベルを達成するのに効果的であり、鼻の刺激とは関連していませんが、スプレーの不快な味と関連しています。[13]直腸、筋肉内、および静脈内の経路は、特に長期治療の場合は不便な場合があります。[13]プロゲステロンの血漿レベルは、投与経路が異なっているにもかかわらず、膣および直腸投与後に同程度であり、直腸投与は、膣感染症、膀胱炎、最近の出産の状態、またはバリア避妊法が使用されている場合に膣プロゲステロンの代替手段です。[13]プロゲステロンの筋肉内注射は、通常の黄体期濃度や他の経路で達成されるレベルよりもはるかに高いプロゲステロンレベルを達成する可能性があります。[13]
経口投与
研究における方法論的問題
経口プロゲステロンの薬物動態に関する知識は、欠陥のある分析技術の使用により複雑になっている。[43] [44] [45]プロゲステロンを経口摂取すると、初回通過代謝により、非常に高レベルの代謝物が発生する。[43] [ 44] [45]これまでの研究のほとんどは、プロゲステロン濃度を測定するために免疫測定法（IA）と呼ばれる方法を使用していた。[43] [44] [45]しかし、クロマトグラフィー分離（CS）を行わないIAは交差反応性が高く、プロゲステロンとアロプレグナノロンやプレグナノロンなどの代謝物を区別することができない。[43] [44] [45]結果として、IAを使用して経口プロゲステロンの薬物動態を評価した研究では、誤って高いプロゲステロン濃度と不正確な依存性薬物動態パラメータが報告されている。[43] [44] [45]
液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）やIAと十分なCSを組み合わせた信頼性が高く正確な方法を使用した比較研究では、CSなしのIAではプロゲステロンのレベルが5～8倍過大評価されることが判明しました。 [43] [44] [45]このため、経口プロゲステロンの薬物動態を研究する際には信頼性の高いアッセイの使用が必須であり、これらの方法論の問題を認識することは、経口プロゲステロンの薬物動態を正確に理解するためにも同様に不可欠です。[43] [44] [45]逆に、膣投与や筋肉内注射などのプロゲステロンの非経口経路には同じ問題は当てはまりません。これらの経路は初回通過がなく、比較的低レベルのプロゲステロン代謝物が形成されるためです。[43] [44] [45]
吸収、生物学的利用能、レベル
プロゲステロンの経口バイオ アベイラビリティは非常に低い。[46] IA を用いた研究では、経口プロゲステロンのバイオアベイラビリティは一般的に 10% 未満と測定されており[46] 、 1 つの研究では 6.2 ～ 8.6% という値が報告されている。[47] [12]しかし、これらの値は過大評価であり、LC-MS を用いた研究では、経口プロゲステロンのバイオアベイラビリティは膣プロゲステロンジェルと比較してわずか 2.4% であることが判明している。[1]さらに、これは、膣プロゲステロンよりもはるかに高いバイオアベイラビリティを持つ筋肉内注射によるプロゲステロンの標準と比較したものではない。[48] [4]経口プロゲステロンのバイオアベイラビリティが非常に低いのは、消化管からの吸収が悪く、大量の代謝を受けて肝臓を最初に通過する際にほぼ完全に不活性化されるためである。[46] [49]経口バイオアベイラビリティが低いため、有意な循環プロゲステロンレベルを達成するには、経口経路で非常に高用量のプロゲステロンを使用する必要があります。[46]さらに、今日の経口プロゲステロンは常に微粉化され、油に懸濁されています。[46] [41] [48] [50]これにより、単純に粉砕したプロゲステロンと比較して経口プロゲステロンのバイオアベイラビリティが大幅に向上し、実用的な用量で使用できるようになります。[46]「経口プロゲステロン」という用語が使用される場合、臨床的に使用され、特に断りがない限り、ほとんどの場合、油に懸濁した微粉化プロゲステロンを指します。[46] [17] [43]
微粒子化とは、固体物質の粒子の平均直径を縮小するプロセスです。[33]プロゲステロンを微粒子化することで、その粒子はより小さくなり（主に10μM未満）、表面積が増加し、それによって腸からの吸収が向上します。[46] [33]中鎖から長鎖脂肪酸を含む油にプロゲステロンを懸濁し、部分的に可溶化すると[51] 、経口プロゲステロンの生物学的利用能も同様に改善されます。[17] [52] [53]プロゲステロンは親油性化合物であり、油にプロゲステロンを懸濁するとリンパ系による吸収が改善され、それによって経口プロゲステロンの一部が肝臓の最初の通過をバイパスし、生物学的利用能が向上するという理論があります。[46] [54] [55] [56]単純な粉砕プロゲステロンと比較して、200 mgの単回経口投与後のプロゲステロンのピークレベルは、微粉化によって1.4倍、油に懸濁することによって1.2倍、微粉化と油懸濁の組み合わせによって3.2倍に増加しました。[56]油に懸濁した経口微粉化プロゲステロンは、腸から急速にほぼ完全に吸収されます。[14]経口プロゲステロンの生物学的利用能には個人差が大きくあります。[17] [12]プロゲステロンは生物学的利用能が低いため、何十年も経口投与されていませんでした（1980年に油入りゼラチンカプセルに入った経口用微粉化プロゲステロンが導入されるまで）が、[48]代謝安定性が向上し、経口生物学的利用能が高い経口プロゲスチン（合成プロゲストーゲン）が開発され、代わりに臨床的に使用されています。[57]
経口プロゲステロンを一般的な臨床用量で使用する場合、信頼性の高い方法を使用して測定されるプロゲステロンの濃度はごくわずかです。[43] [44] [45]経口プロゲステロンの単回投与後、LC-MS、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)、および適切なCSを使用したIAを使用して、プロゲステロンのピーク濃度が100 mgで1.5～2.4 ng/mL、200 mgで2.8～4.7 ng/mLであることが測定されています。 [43] [58] [1]そのような研究の1つでは、経口プロゲステロン100 mgを単回投与した後のプロゲステロンのピーク濃度は2.2 ng/mLでしたが、プロゲステロン濃度が有意に上昇したままになったのは約4時間未満で、24時間の平均プロゲステロン濃度はわずか0.14 ng/mLでした。[45] [1]比較のために、LC-MS/MSによる月経周期の黄体期の正常なプロゲステロン値は6.7～22.2 ng/mLです。 [59] IAのみを使用して経口プロゲステロンのプロゲステロン値を測定した場合、それぞれ100、200、300 mgの単回投与後に、6.5～10.2 ng/mL、13.8～19.9 ng/mL、32.3～49.8 ng/mLというはるかに高いピーク値が観察されました。[47] [12] IAに基づくある研究では、経口プロゲステロン300 mgの単回投与で最大プロゲステロン値が16～626 ng/mL（平均247 ng/mL）と報告されています。[60] [61]
経口プロゲステロンを空腹時ではなく食事と一緒に摂取すると、プロゲステロンのピーク値と総濃度が有意に高くなります。[8] [12] [7] LC-MS/MSを使用した研究では、高脂肪食開始後30分以内に100 mgの経口プロゲステロンを摂取した場合、空腹時に摂取した場合と比較して、プロゲステロンのピーク値は2.6倍、曲線下面積値は1.8倍高くなることがわかりました。[8]別の研究では、経口プロゲステロン200 mgを食事と一緒に摂取した場合、プロゲステロンのピーク値は5倍、曲線下面積値は2倍に増加しました。[12]ただし、この研究では、プロゲステロン値を定量化するために信頼性の低いIA法を使用しました。[12]経口プロゲステロンは食事と一緒に摂取すると生物学的利用能が高まりますが、IAを使用して測定した場合でも全体的な生物学的利用能は依然として低いです。[18]経口プロゲステロンを食事と一緒に摂取するとプロゲステロンレベルが改善するのは、リンパ吸収が促進され、経口プロゲステロンが初回通過代謝を部分的に回避できるためではないかと示唆されています。[12] [46] [54] [55]
排除と持続期間
信頼性の低いIA法では、経口プロゲステロンによるプロゲステロン濃度の測定では、12～24時間高いままであることが示されています。[1] [41]測定方法に関係なく、経口プロゲステロンの投与後のプロゲステロン濃度のピークは約1～3時間後に発生します。[44]循環血中におけるプロゲステロンの消失半減期は非常に短く、約3～90分の範囲です。[14] IAを使用した以前の研究では、経口プロゲステロンの消失半減期が約16～18時間と過大評価されていると報告されています。[41]高性能液体クロマトグラフィー–タンデム質量分析法（HPLC–MS/MS）および同様の方法を使用したその後の信頼性の高い研究では、経口プロゲステロンによるプロゲステロンの消失半減期は約4.6～5.2時間、食事と一緒に摂取した場合は9.98時間と報告されています。[7] [8]経口プロゲステロンは半減期が短く作用持続時間が短いため、1日2～3回に分けて服用することもある。[41] [62] [63]
初回通過効果と神経ステロイド
プロゲステロンは、神経ステロイドであり、 GABA A受容体の強力な増強剤であるアロプレグナノロンとプレグナノロンに代謝されます。[65] [66]プロゲステロンからこれらの代謝物への変換は、5α-および5β-還元酵素と3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって触媒され、主に肝臓で起こりますが、生殖内分泌組織、皮膚、脳、およびその他の組織でも起こります。 [67]経口プロゲステロンによる広範な初回通過代謝により、約80～90％以上のプロゲステロンがこれらの代謝物に急速に変換され、その結果、大量のこれらの神経ステロイドが生成され、体と脳全体に循環します。[68] [69] [70] [71]このため、経口プロゲステロンの一般的な副作用には、めまい、眠気、鎮静、傾眠、疲労などがあります。[65] [66]経口および十分に高用量の筋肉内プロゲステロンの両方で、これらの鎮静効果が生じる可能性があります。[72] [73] [74]しかし、経口プロゲステロンと比較して、これらの神経ステロイドのレベルは、膣および筋肉内プロゲステロンなどの非経口経路では非常に低いことがわかっています。[64] [75]経口プロゲステロンの生物学的利用能と同様に、経口プロゲステロンによるアロプレグナノロンとプレグナノロンの生成とレベルには大きな個人差があります。[17]結果として、経口プロゲステロンでかなりの中枢抑制効果を経験する人もいれば、そのような効果が最小限しか経験しない人もいます。[17]
プロゲステロンを経口投与すると、アロプレグナノロンとプレグナノロンはプロゲステロンよりも高い濃度で循環する。[17] [64]これらのプロゲステロンの神経ステロイド代謝物は、循環内での生物学的半減期が比較的短い。[76] [77]このため、プロゲステロンを経口摂取するたびに、アロプレグナノロンとプレグナノロンの濃度が劇的で非常に超生理学的な急上昇を示し、その後急激に低下する。[69] [70] [64]そのため、神経ステロイド濃度は大幅に変動し（例えば、アロプレグナノロンの場合は15倍）、経口プロゲステロン療法では非生理学的な変動を示す。[69] [71]さらに、経口プロゲステロンと一緒に食物を摂取すると、その吸収が2倍に増加し、特にプロゲステロンと一緒に食物を摂取する量が用量ごとに一貫していない場合、神経ステロイド濃度の変動がさらに増幅される可能性がある。[12]
経口投与とは対照的に、膣投与などの非経口プロゲステロンは初回通過効果を回避し、神経ステロイド代謝物の超生理学的レベルや神経ステロイドレベルの急上昇または顕著な変動とは関連がありません。 [69]神経ステロイド変動に関連する副作用が問題となる場合は、経口投与の代わりに非経口経路を使用してそれを回避することができます。[71] [17]経口プロゲステロンの低用量（例：100 mg /日）も神経ステロイド代謝物の形成が比較的減少することと関連しており、同様にそのような副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。[17]さらに、プロゲステロンからのアロプレグナノロン（プレグナノロンではない）の生成を阻害する5α還元酵素阻害剤 デュタステリドは、月経前症候群の症状を軽減することがわかっています。[78]
市販の サプリメントでプロゲステロンの類似体であるプレグネノロンは、プロゲステロンと同様に経口投与すると、アロプレグナノロンやプレグナノロンなどの神経ステロイドに広く変換されます。[79] [80] [81] [82]逆に、プレグネノロンの経皮投与ではこの現象は見られませんでした。[82]
臨床的プロゲスチン効力と効果
IAを使用した研究のため、経口プロゲステロンは容易に黄体期のプロゲステロンレベルかそれ以上に達し、かなりのプロゲスチン効果を生み出すことができると長年誤って信じられてきました。[43] [44] [45]実際には、LC-MSなどの信頼性の高い方法で測定された経口投与による非常に低いレベルのプロゲステロンは、強力なプロゲスチン効果には不十分であるようです。[45] [1]このことは、ほぼすべてのプロゲスチンとは対照的に、更年期ホルモン療法で経口プロゲステロンをエストロゲンと併用すると、子宮内膜がんのリスク増加が観察されているという事実によって証明されています。[45] [1]この知見は、経口プロゲステロンの一般的な臨床用量では、完全な子宮内膜保護には不十分である可能性があることを示唆しています。[45] [1]しかし、達成されるプロゲステロンのレベルが非常に低いにもかかわらず、経口プロゲステロンの典型的な臨床用量は、エストロゲン誘発性子宮内膜増殖症の予防に有効である。[43] [44]一方、経口プロゲステロンは子宮内膜の分泌転換を完全に引き起こすことができず、生殖補助に使用するには不適切であると考えられているが、膣および筋肉内のプロゲステロンは有効である。[83] [68]非常に高用量である600 mg/日の経口プロゲステロンでさえ、黄体期の子宮内膜の変化を完全に引き起こすことができないが、[71] 300～600 mg/日の経口プロゲステロンの用量が生殖補助における黄体サポートに使用されていると報告されている。 [68]経口非微粒子化プロゲステロンに熱発生効果があるかどうかの研究では、さまざまな研究で矛盾する結果が示されている。[84]
経口プロゲステロンのプロゲステロン濃度が低いことは、閉経後女性においてエストロゲン療法に追加した場合の、プロゲストーゲンと比較した乳がんや静脈血栓塞栓症のリスクの違いを説明することもできる。 [45]こうしたリスクはプロゲステロンと同様のPR作動薬であるプロゲスチンによって増加するが、経口プロゲステロンではリスクの増加が少ないか、まったく増加しないことがわかっている。[44] [45]経口プロゲステロンの典型的な臨床用量では非常に低いレベルのプロゲステロンが得られ、黄体期のプロゲステロンレベルによるプロゲステロン療法は十分な規模の臨床研究で適切に評価されたことがないため、プロゲステロンがプロゲスチンと何らかの点で異なり、乳がんや静脈血栓塞栓症のリスクを増加させないという考えは根拠がないと言われている。 [ 44] [45] [58]さらに、反対を裏付ける十分なデータがない場合、プロゲステロンは少なくともプロゲスチンと同等であり、そのような合併症の潜在的な危険因子であると考えるのが妥当だろう。[44] [45] [58]実際、前臨床研究では、乳がんに対するプロゲステロンの発がん作用が示唆されており、[85]フランスのE3N研究では、長期（5年以上）投与後の閉経後女性におけるエストロゲンおよび経口プロゲステロン療法による乳がんリスクが有意に高まることが観察された。[44] [45]これは、経口プロゲステロンの乳房に対する弱い増殖効果と潜在的に一致しており、乳がんリスクの上昇が現れるにはより長い曝露期間が必要である可能性がある。[44] [45]
徐放性製剤
経口微粉化プロゲステロンの徐放性 錠剤製剤（「経口天然微粉化プロゲステロン徐放性」または「経口NMP SR」とも呼ばれる）は、インドでデュバゲストSR、ゲストフィットSR、サステンSRなどのブランド名で販売されている。[86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94]この製剤は、24時間にわたってゆっくりとスムーズにプロゲステロンを放出し、消失半減期は18時間である。[86] [93]これにより、プロゲステロンレベルがより安定して持続するとともに、鎮静などの経口プロゲステロンの神経ステロイド関連の副作用が最小限に抑えられる。[86] [93]
ギャラリー
経口プロゲステロンによるホルモンレベル
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![閉経後女性に100mgの微粉化プロゲステロンを食事とともに単回投与または7日間連続投与した後、LC-MS/MSで測定したプロゲステロン濃度。[95] 水平の破線は24時間の平均積分値です。[95]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/5/58/Progesterone_levels_with_100_mg_oral_progesterone_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_with_100_mg_oral_progesterone_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性に100mgの経口微粉化プロゲステロンを食事とともに単回投与または7日間連続投与した後、LC-MS/MSで測定したプロゲステロン濃度。[95]水平破線は24時間の平均積分値である。[95] -
![閉経後女性に100mgの経口または膣微粉化プロゲステロンを単回投与した後、RIAまたはLC-MSで測定したプロゲステロン濃度。[1][44] RIAで測定した経口プロゲステロン濃度は交差反応性のため誤って高く測定されるが、LC-MSで測定した濃度は信頼性が高く正確である。[96]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/b/b1/Progesterone_levels_following_a_single_dose_of_oral_or_vaginal_micronized_progesterone_determined_with_RIA_or_LC%E2%80%93MS_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_following_a_single_dose_of_oral_or_vaginal_micronized_progesterone_determined_with_RIA_or_LC%E2%80%93MS_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性に100mgの経口または膣微粉化プロゲステロンを単回投与した後、RIAまたはLC-MSで測定したプロゲステロン濃度。[1] [44] RIAで測定した経口プロゲステロン濃度は交差反応性のため誤って高く測定されるが、LC-MSで測定した濃度は信頼性が高く正確である。[96] -
![閉経後女性に100、200、または300 mgの経口微粉化プロゲステロンを単回投与した後、RIAで測定したプロゲステロン濃度。[12] 水平の破線は24時間の平均積分濃度です。[12] 濃度はRIAとの交差反応性により過大評価されています。[1][44][97]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/3/33/Progesterone_levels_with_different_doses_of_oral_micronized_progesterone_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_with_different_doses_of_oral_micronized_progesterone_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性に100、200、または300 mgの経口微粉化プロゲステロンを単回投与した後、RIAで測定したプロゲステロン濃度。[12]水平破線は24時間の平均積分濃度です。[12]濃度はRIAとの交差反応性により過大評価されています。[1] [44] [97] -
![ゼラチンカプセルに含まれるプロゲステロン粉末の異なる製剤を100mg単回経口投与した後、RIAで測定したプロゲステロン濃度。[56] RIAとの交差反応性により、濃度は過大評価されている。[1][44][96]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Progesterone_levels_with_different_preparations_of_oral_progesterone_in_human_volunteers.png/500px-Progesterone_levels_with_different_preparations_of_oral_progesterone_in_human_volunteers.png)
ゼラチンカプセルに含まれるプロゲステロン粉末の異なる製剤を100mg経口投与した後、RIAで測定したプロゲステロン濃度。[56] RIAとの交差反応性により、濃度は過大評価されている。[1] [44] [96] -
![閉経後女性に異なる粒子サイズのプロゲステロン200mgを単回経口投与した後のRIAによるプロゲステロンレベル。[98] RIAとの交差反応性によりレベルは過大評価される。[1][44][96]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/b/be/Progesterone_levels_with_oral_progesterone_at_different_particle_sizes_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_with_oral_progesterone_at_different_particle_sizes_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性に異なる粒子サイズのプロゲステロン200mgを単回経口投与した後のRIAによるプロゲステロンレベル。[98] RIAとの交差反応性によりレベルは過大評価されている。[1] [44] [96] -
![閉経後女性に食事の有無にかかわらずプロゲステロン200mgを単回経口投与した後のRIAによるプロゲステロンレベル。[12] RIAとの交差反応性のため、レベルは過大評価される。[1][44][96]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/2/27/Progesterone_levels_measured_via_RIA_after_a_single_oral_dose_of_200_mg_progesterone_with_or_without_food_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_measured_via_RIA_after_a_single_oral_dose_of_200_mg_progesterone_with_or_without_food_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性に食事の有無にかかわらずプロゲステロン200mgを単回経口投与した後のRIAによるプロゲステロンレベル。[12] RIAとの交差反応性によりレベルは過大評価される。[1] [44] [96]
口腔投与
プロゲステロンは頬粘膜投与による使用が研究されてきた。[17] [99] [100] [101] [102] [103] [104]この薬は頬粘膜錠の形でプロゲステロン リングソルブ、ルトシロール、メンブレット、シンゲストレットというブランド名で販売されてきたが、これらの製品は現在では入手できない。[105] [106]頬粘膜プロゲステロンの臨床投与量は10～50 mg/日とされており、筋肉内注射の場合は5～60 mg/日である。[105]
舌下投与
ルテイナというブランド名で販売されているプロゲステロンの微粉化錠剤製剤は、膣投与に加えて舌下投与でも使用でき、ポーランドとウクライナで使用が承認されている。[109]舌下プロゲステロンは、米国などの国の調剤薬局でも入手できる場合がある。[110]プロゲステロンは、1日3～4回、50～150 mgの用量で舌下投与される。[109] [9]ルテイナの100 mgの舌下投与を1回行うと、1～4時間後に平均ピークプロゲステロン濃度13.5 ng/mLに達し、消失半減期は約6～7時間であることがわかっている。[109] [9]
他にも多くの研究で、舌下投与によるプロゲステロンの使用が調査されている。[111] [112] [113] [108]より古い研究でも、舌下プロゲステロンが検討されている。[114] [115] [116] [117]胚移植を受ける患者の黄体機能補助のための舌下プロゲステロンの研究では、1mLの懸濁液に溶解した50mgまたは100mgのプロゲステロンを舌下投与した後、30～60分でプロゲステロンのピークレベルに達し、100mgの投与量で平均17.61±3.78ng/mLであったことがわかった。[111] [112]しかし、持続時間は短く、6時間で5 ng/mL未満であり、1日を通して適切なプロゲステロンの循環レベルを維持するために、1日に2、3回再投与する必要がありました。[111] [112]別の研究では、100 mg/日の筋肉内プロゲステロンで生成されるレベルと同様の循環レベルを達成するには、舌下プロゲステロンを8時間ごとに400 mg投与する必要があることがわかりました。[111]ある研究では、1日3回400 mgの舌下プロゲステロンを投与し、平均プロゲステロンレベルは57.8 ± 37.4 ng/mLで、50 mg/日の筋肉内プロゲステロンで生成されるレベルと同様でした。[112]
鼻腔内投与
ある研究では、プロゲステロンは鼻腔内投与（鼻スプレー）によって評価された。 [111] [17] [118] [119]プロゲステロンレベルは低く、子宮内膜の変化に関しては不十分であった。[71]
経皮投与
経皮投与用のプロゲステロンは、米国ではFDAの承認を受けていない。[120] [121] [58]複数の製薬会社が全身用経皮プロゲステロン製剤の開発に取り組んできたが、最終的に臨床使用に向けて開発・導入に成功したものはない。[122]経皮プロゲステロンの製剤は全身使用が承認されていないが、乳房の局所使用を目的とした1%プロゲステロン局所ゲル製剤は、プロゲストーゲルというブランド名で乳房痛の治療薬として様々な国で承認されている。 [123] [48] [124]
経皮プロゲステロンの製剤は全身使用が承認されていないが、一部の国ではカスタム調剤薬局からクリームやジェルの形で経皮プロゲステロンが販売されており、米国では処方箋なしで店頭で入手できる。 [120] [121] [58]経皮プロゲステロンは、米国と欧州で更年期ホルモン療法の成分として何千人もの女性に使用されている。[120]しかし、これらの製品は規制されておらず、臨床試験も行われておらず、薬物動態についてはほとんど知られていないことが多い。[120]さらに、経皮プロゲステロンの吸収は、成分が大きく異なるため、製剤ごとに大幅に異なる可能性がある。[121]さらに、治療的プロゲステロン効果、最も重要なエストロゲンに対する子宮内膜の適切な保護を生み出す経皮プロゲステロンの全身有効性は議論の余地がある。[120] [121]
規制されていない経皮プロゲステロン製品の中には、ヤマノイモ由来の「ワイルドヤムエキス」が含まれているものもありますが、その有効成分（ジオスゲニン、化学的に変換されて工業的にプロゲステロンを生産する植物ステロイド）[125]が人体でプロゲステロンに変換できるという証拠はありません。[126] [127]
吸収と分配
化合物の皮膚透過性は、その物理化学的性質、特に親油性と親水性に基づいています。[17] [128 ]一般に、ステロイドに含まれる極性 基（例えばヒドロキシル基）が多いほど、つまり親水性が高く親油性が低いほど、皮膚透過性は低くなります。[17] [128]このため、プロゲステロンとエストロンは皮膚透過性が高く、エストラジオールは皮膚透過性が中程度で、エストリオールとコルチゾールは皮膚透過性が低くなります。[17]乳房に塗布されたプロゲステロンの経皮バイオアベイラビリティは約10%です。[122] [129] [130] [131]これは、他の皮膚部位に塗布された場合でも、エストラジオールとテストステロンの一般的な経皮吸収とほぼ同じです。[122] [132] [133] [134]経皮プロゲステロンの塗布部位は、その吸収に影響を与える可能性があります。[121]ある研究では、経皮軟膏として乳房に塗布した場合、投与直後にプロゲステロンの循環レベルが有意に上昇しましたが、大腿部や腹部などの他の部位に塗布した場合は上昇が見られませんでした。[121]
エストラジオールはピコモル範囲（pg/mL）のレベルで循環しているのに対し、プロゲステロンはナノモル範囲（ng/mL）の濃度で循環しており、これらのレベルを生成するには比較的大きな投与量が必要である。[135] [71]黄体期には、体は平均して1日あたり約25 mgのプロゲステロンを合成する。[18] [111] [71]この比較的大きな重量のプロゲステロンを吸収機構に基づいて送達するには、体の約50％を吸収面として使用する必要があると主張されている。[18] [111]そのため、経皮経路では十分な循環プロゲステロンレベルを容易に達成することができず、このため経皮プロゲステロンは全身療法には実用的ではない。[18] [111] [135] [71]臨床研究では、経皮プロゲステロンの使用によるプロゲステロンの循環レベルは非常に低いことがわかっており、これらのレベルはエストロゲンに対する子宮内膜保護を与えるには不十分であると考えられています。[120] [121]臨床研究で観察されたプロゲステロンの循環レベルの範囲は、経皮プロゲステロンの様々な製剤と用量で0.38〜3.5 ng/mLです。[48] [120]
経皮プロゲステロンを投与した静脈血ではプロゲステロン濃度が非常に低いことが観察されているが、唾液と毛細血管血では予想外に非常に高く、実際は生理学的レベルを大幅に超えるプロゲステロン濃度が検出された。[120] [121 ] [136]ある研究では、唾液と毛細血管血中のプロゲステロン濃度は、それぞれ静脈血の10倍と100倍であった。[120] [121] [136]観察された唾液中のプロゲステロン濃度は、2.9～2,840 ng/mLの範囲であった。[48]唾液と毛細血管血中のプロゲステロン濃度が高いことは、循環血中のプロゲステロン濃度が低いにもかかわらず、経皮プロゲステロンによってプロゲステロンが全身に分布し、一部の組織がホルモンにかなり曝露されることが何らかの形で起こっている可能性があることを示唆している。[120] [121] [136]しかし、経皮プロゲステロンの子宮内膜に対する効果を評価した臨床研究は少数で、結果はまちまちであり、更年期ホルモン療法の一環として適切な子宮内膜保護効果が得られるかどうかを判断するにはさらなる研究が必要である。[120] [121]
経皮プロゲステロンは通常、クリームや水性ジェルの形で供給され、経皮プロゲステロンで循環血中のプロゲステロン濃度が非常に低いことが観察された研究では、これらの製剤が使用されました。[120] [121]アルコールベースのジェルの形で100 mg/日の経皮プロゲステロンを投与したある研究では、黄体期レベルに相当する比較的高い濃度の循環血中プロゲステロンが見つかりました。[120] [121]プロゲステロンのピークレベルは8 ng/mLで、理論的には子宮内膜保護を与えるのに十分でした。[120] [ 121]これらの知見は、単一の研究に基づいていますが、アルコールベースのプロゲステロンジェルにより、循環血中のプロゲステロン濃度が比較的高くなる可能性があることを示唆しています。[120] [121]この違いの考えられる説明の1つは、プロゲステロンクリームの方が親油性が高く、皮下の脂肪層への取り込みを好む可能性があるということです。 [121]逆に、アルコールベースのゲルは水溶性が高く、皮膚の微小循環に急速に分布し、その後全身循環に浸透する可能性があります。 [121]しかし、親水性、親油性、または乳化型ベースを使用して経皮プロゲステロンの薬物動態を調査した別の研究では、3つのケースすべてでピーク濃度に達するまでの時間は約4時間であり、観察された静脈血レベルは非常に低いことがわかりました。[11]
唾液と毛細血管の血液中に高濃度
経皮プロゲステロンを投与した際に静脈血中に観察されるプロゲステロン濃度が非常に低いことから、一部の研究者は、経皮プロゲステロンは十分に吸収されず、十分な子宮内膜保護が得られないと結論付けています。[136] [121]しかし、循環血中のプロゲステロン濃度が非常に低いにもかかわらず、経皮プロゲステロンを投与した際に唾液や毛細血管血中のプロゲステロン濃度を測定した研究では、その濃度が劇的に上昇し、実際には生理学的範囲を大幅に超えることが分かっています。[120] [121] [136]油性クリームまたは水性ジェルを使用したある研究では、唾液および指先の毛細血管血中のプロゲステロン濃度が、静脈血濃度のそれぞれ約10倍と100倍高いことが判明しました。[120] [136]プロゲステロンの正確な濃度は、唾液中で4～12 ng/mL、毛細血管血中で62～96 ng/mLであった。引用された研究室による唾液および毛細血管血中のプロゲステロンの基準範囲は、閉経前女性の黄体期ではそれぞれ0.75～2.5 ng/mLおよび3.3～22.5 ng/mL 、閉経後女性ではそれぞれ0.12～1.0 ng/mLおよび0.1～0.8 ng/mLであった。[120] [136]このように、これらのデータは、循環血中のプロゲステロン濃度が非常に低いにもかかわらず、経皮プロゲステロンによって少なくとも特定の組織にプロゲステロンが分布することを裏付けており、この投与経路では静脈血中のプロゲステロン濃度を必ずしもプロゲステロンへの組織曝露の指標として使用できないことを示している。[120] [121]これらの知見は、いくつかの研究で経皮プロゲステロンによる子宮内膜の抗増殖性および萎縮性変化が認められた理由を説明できる可能性がある。[136] [121]しかし、経皮プロゲステロンによる子宮内膜のプロゲステロンレベルの上昇はまだ実証されていない。[121]
経皮プロゲステロンに関しては、組織におけるプロゲステロンの超生理学的レベルの影響が不明であり、したがって副作用の可能性が排除されていないという懸念が提起されている。[120]経皮プロゲステロンを使用している女性の唾液中のプロゲステロンレベルをモニタリングし、必要に応じて投与量を調整することが、潜在的な副作用を防ぐのに役立つ可能性のある手段として示唆されている。[120]
クリームや水性ジェルに含まれる経皮プロゲステロンが、循環レベルが低いにもかかわらず、唾液中および毛細血管中の血中濃度を非常に高くするメカニズムは十分に解明されていません。[120]しかし、少なくとも2つの仮説が提唱されています。[121] [137]プロゲステロンを含む ステロイドホルモンは、アルブミン、性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリンなどの血清キャリアタンパク質に加えて赤血球によって輸送されることがわかっており、全血中の総ステロイドホルモン含有量の15～35%もが赤血球に限定されている可能性があります。[121]この仮説によると、経皮適用後、皮膚の毛細血管でプロゲステロンの局所濃度が非常に高くなり、赤血球に取り込まれます。[121]毛細血管からの赤血球の通過時間と赤血球からのステロイドホルモンの放出はどちらも非常に速いため、プロゲステロンは全身の血液と平衡になる時間がないまま、赤血球を介して循環を通じて組織に送達されると考えられます。[121]これは、毛細血管血と唾液中のプロゲステロン濃度が非常に高いにもかかわらず、静脈血中のプロゲステロン濃度が低いことを説明できる可能性があります。[121]しかし、ある研究では、経皮プロゲステロンを使用して赤血球のプロゲステロン濃度を評価したところ、有意に増加したものの、依然として非常に低いことがわかりました。[121]しかし、他の著者によると、「その研究の研究者は、赤血球中のプロゲステロン濃度は標的組織へのプロゲステロンの送達に重要となるには低すぎると結論付けたが、赤血球が毛細血管から移動する時間は非常に速いため、赤血球に取り込まれる少量のプロゲステロンでも重要である可能性があることを認識する必要がある。[...] しかし、ステロイドホルモンの輸送における赤血球の役割は十分に研究されておらず、そのような研究は正当化される。」[121]
豚の皮膚といくつかの経皮プロゲステロン製剤を使用した試験管内研究では、皮膚から浸透するプロゲステロンはごく微量であったが、皮膚組織内ではプロゲステロンが有意に分配されていたことが判明した。[137]研究者らによると、この結果は、皮膚のリンパ循環が経皮プロゲステロンの全身分布を説明する可能性があることを示唆している。 [137]
代謝と排泄
5α-還元酵素はプロゲステロンの代謝に関与する主要な酵素であり、皮膚に多量に発現していることが知られている。[138] [121]このため、5α-還元酵素によるプロゲステロンの急速な代謝が、経皮投与によって生成される循環プロゲステロンのレベルが低いことを説明できるのではないかと示唆されている。[121]プロゲステロンの研究では、プロゲステロンを経皮投与すると、80%が皮膚で代謝され、皮膚バリアを通過するのはわずか20%であると報告されている。[139] [140]これに沿って、放射性標識プロゲステロンの研究では、静脈内プロゲステロンを使用した場合、 5β-還元プレグナンジオールの排泄は5α-還元アロプレグナンジオールの排泄の8倍であったが、経皮プロゲステロンを使用した場合、アロプレグナンジオールの排泄はプレグナンジオールの排泄よりわずかに高かった。[141]皮膚におけるプロゲステロンの代謝物はホルモン活性を持たないようである。[139] 5α-還元酵素に加えて、20α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素などの他の酵素が皮膚でプロゲステロンを代謝する。[138]プロゲステロンおよび/またはその代謝物である5α-ジヒドロプロゲステロンは、皮膚において5α-還元酵素阻害剤および3α-および3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の阻害剤として作用する。[138]
一方、他の研究では、プロゲステロンが皮膚で活発に代謝されるという考え方に疑問が投げかけられている。[121]ある研究では、アルコールベースのジェルに入った経皮プロゲステロンが高レベルの循環プロゲステロンを生成したと報告されている。 [121]これは、代謝ではなく製剤が経皮プロゲステロンの生物学的利用能の重要な制限要因である可能性があることを示唆している。[121]ある研究では、尿中のプロゲステロンの主要代謝物であるプレグナンジオールグルクロン酸抱合体の尿中濃度を評価し、経皮プロゲステロンによる治療後に循環プロゲステロン濃度と尿中プレグナンジオールグルクロン酸抱合体濃度が増加したものの、どちらの濃度も卵胞期の範囲内にとどまり、非常に低いことが判明した。[121]症例報告では、5α-還元酵素阻害剤フィナステリドは、経皮プロゲステロンによって生成される循環プロゲステロン濃度や尿中プレグナンジオールグルクロン酸抱合体濃度を増加させなかったことがわかった。[121]同様に、ある研究では、5α-還元酵素阻害剤デュタステリドは、経皮プロゲステロンでプロゲステロン濃度をわずかに上昇させるだけであることがわかった。 [142] [143] [144] [48]最後に、5α-還元酵素はテストステロンの代謝に関与する主要な酵素でもあるが、経皮テストステロンはアンドロゲン補充療法に承認されており、テストステロン濃度の上昇に非常に効果的である。[145]
排泄に関しては、親水性、親油性、または乳化型基剤を使用した経皮プロゲステロンの薬物動態を調査した研究では、3つのケースすべてにおいて排泄半減期は30～40時間の範囲であることがわかりました。[11]
全身的な臨床効果
少なくとも 7 件の研究で経皮プロゲステロンが評価されています。[120] [121]これらの研究では、クリームや水性ジェル（ブランド名 Pro-Gest、Progestelle、Pro-Femme、および配合）を含むさまざまな経皮プロゲステロン製剤が使用され、サンプルサイズ（n = 6 ～ n = 40）、投与量（1 日あたり 15 ～ 80 mg）、治療期間（1.4 ～ 24 週間）が異なっていました。[120] [121] 静脈血プロゲステロン値は 5 件の研究で評価され報告されており、すべてのケースで低く、3.5 ng/mL を超えないことがわかりました。[120] [121]有糸分裂を阻害し、子宮内膜の分泌変化を誘発するには 5 ng/mL のプロゲステロン値が必要であることは一般に認められていますが、[120]一部の研究者はこの主張に異議を唱えています。[121]経皮プロゲステロンの子宮内膜に対する効果は、3つの研究で子宮内膜生検により評価され、結果はまちまちであった。[120] [121] 1つの研究では効果は見られなかったが、別の研究では抗増殖効果が観察され、最後の研究では萎縮状態が観察されたが、40人中28人（70%）の女性にのみ観察された。[120 ] [121 ]循環プロゲステロン濃度は、最初の研究では3.5 ng/mL未満、2番目の研究では低く大きく変動し、3番目の研究では投与されなかったと報告された。[120] [121]さらに、効果が観察されなかった研究期間はわずか2週間と短く、子宮内膜の変化を生じさせるには4～6週間のより長い治療期間が必要である。[120] [121]また、使用されたエストロゲンの投与量が、プロゲステロンが作用するために子宮内膜を適切に準備するのに不十分であった可能性も示唆されている。[121]総合すると、経皮プロゲステロンの子宮内膜に対する保護効果を適切に確立するには、さらなる研究が必要である。[120]
乳房への局所塗布
全身療法を目的としたプロゲステロンの経皮投与は、局所治療と同一視すべきではない。[48]経皮プロゲステロンの投与部位は、その吸収に大きく影響することがわかっている。[121]経皮プロゲステロンを乳房に塗布すると、乳房組織内で高濃度になることが観察されている。[122]ある研究では、アルコール/水ベースのジェルに溶かした50 mgの経皮プロゲステロンを閉経前女性の乳房に塗布したところ、乳房内の局所プロゲステロン濃度が3～5倍に増加したことが観察された。[122] [129] [146]別の研究では、閉経前女性の乳房に水性アルコールジェルを塗布したところ、乳房内の局所プロゲステロン濃度が70～110倍に増加したことが測定された。[147] [148]ある研究では、局所軟膏として乳房に塗布した場合、プロゲステロンの循環レベルの有意な上昇が観察されたが、大腿部や腹部などの他の部位に塗布した場合は上昇が見られなかった。[121]しかし、他の2つの研究では、乳房へのプロゲステロンの経皮塗布では、プロゲステロンの循環レベルの明らかな上昇は観察されなかった。[147] [129]乳房に塗布した場合の経皮バイオアベイラビリティが10%であることに基づくと、経皮的に塗布されたプロゲステロン50 mgの用量は、乳房内の局所的なプロゲステロン濃度が5 mgに相当する可能性がある。[122] [146]
経皮プロゲステロンは更年期ホルモン療法や全身薬としての使用は承認されていないが、一部の国では月経前乳房痛の治療に乳房に直接局所塗布する1%ゲル（10 mg/g）としてプロゲストーゲルというブランド名で登録されている。[123] [48] [131]この薬は臨床試験で、エストロゲン誘発性乳房上皮細胞の増殖を阻害し、良性乳房疾患の治療に非常に有効であり、乳房結節を有意に減少させ、この疾患の女性の乳房痛と圧痛をほぼ完全に緩和することが判明している。[48] [122] [129] [131]逆に、経皮プロゲステロンは線維嚢胞性乳腺疾患、乳房嚢胞、乳房線維腺腫にはほとんど効果がないことがわかっているが、経口プロゲスチンは有意に有効であることが判明している。[122]乳房疾患の治療におけるプロゲステロンや他のプロゲストーゲンの有効性は、乳房における機能的な抗エストロゲン作用によるものと考えられる。 [122] [129]
膣内投与
プロゲステロンは、カプセル（ウトロゲスタン）、ジェル（クリノン、プロチーブ）、坐薬（シクロゲスト）、挿入剤/錠剤（エンドメトリン、ルチナス）、リング（フェルティリング、プロゲリング）の形で膣投与に使用できる。[150] [151] [152]さらに、経口微粉化プロゲステロンカプセルが膣投与され、成功を収めている。[153]
膣用微粉化プロゲステロン挿入物のバイオアベイラビリティは約4～8%です。[2] [3] [4]膣萎縮を伴う閉経後女性では、プロゲステロンの膣吸収が低下します。[149]女性に25、50、または100 mgの膣用プロゲステロン坐薬を1回投与した後、プロゲステロンの最大循環レベルは2～3時間以内に起こり、それぞれ7.27 ± 2.8 ng/mL、8.84 ± 3.14 ng/mL、および9.82 ± 9.8 ng/mLでした。[149]ピークレベル後、プロゲステロンレベルは徐々に低下し、消失半減期は6～12時間でした。[149] 24時間後、プロゲステロンレベルは3回投与すべてで3 ng/mL未満でした。[149]研究者らは、25mgと50mgの用量は1日3回の投与が適切であるのに対し、100mgの用量は1日2回の投与が適切であると結論付けた。[149]
膣用プロゲステロンゲルのバイオアベイラビリティは、経口用プロゲステロンの約40倍である。[154] [1]ゲルのバイオアベイラビリティは、「クリノン8%」製剤と2種類の異なる濃度の実験的ジェネリック製剤の間では変わらないようで、7時間以内に90 mgのゲルを投与すると約10 ng/mLでピークに達する（標準偏差が大きい）。[155]膣用ゲルと筋肉内投与の標準製剤を比較した正確な薬物動態データはないが、いくつかの適応症ではIMに比べて効果が低いことが分かっている。[48]
膣プロゲステロンには子宮初回通過効果があり、子宮内のプロゲステロン濃度は循環血中よりはるかに高くなります。[48] 膣プロゲステロン投与により子宮内膜の完全な分泌変換が起こり、循環血中のプロゲステロン濃度は1～3 ng/mLになりましたが、他の非経口投与（筋肉内および鼻腔内）はそれに比べて効果が低かったです。[149]この差は膣プロゲステロンの子宮内膜初回通過効果によるものと考えられます。[149]
直腸投与
プロゲステロンは直腸投与で摂取することができる。[156] [18] [22] Cyclogestというブランド名で販売されている坐薬は、膣経路に加えて直腸使用にも適応がある。[ 33 ] [157] [158]プロゲステロンを毎日直腸投与することは不便であり、長期治療としてはあまり受け入れられていない。[47] [156]それにもかかわらず、膣感染症、膀胱炎、最近の出産、またはバリア避妊法が使用されている場合、直腸プロゲステロンは膣経路の有用な代替手段となり得る。[156]
多くの研究で、直腸経路によるプロゲステロンの評価が行われています。[159] [160] [161] [162] [163] [118] [164] [165]直腸投与後のプロゲステロン濃度は、1回の25 mg坐薬後では6.4 ng/mL、1回の100 mg坐薬後では22.5 ng/mL、1回の200 mg坐薬後では20.0 ng/mLであることがわかっています。[156] [162]直腸経路での吸収は変動し、1回の100 mgプロゲステロン直腸投与後、最大濃度は15～52 ng/mLと広範囲にわたります。[18] [161]プロゲステロン濃度は6～8時間後にピークに達し、その後徐々に低下します。[18] [156]いくつかの研究では、直腸坐剤と膣坐剤を投与した後のプロゲステロン値は同様であり、有意差がないことがわかった。[156]
プロゲステロンは、直腸下部で吸収され、下直腸静脈と中直腸静脈によって運ばれると、直接循環系に送られます。[18]逆に、直腸上部で吸収されると、プロゲステロンは上直腸静脈を介して肝門脈系に入るため、肝臓での初回通過代謝を受けます。[18]そのため、直腸投与は非経口経路ですが、経口プロゲステロンと同様に、初回通過代謝を受ける可能性があります。[18]
直腸プロゲステロンによるホルモンレベル
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![女性の場合、プロゲステロン100mg（P4）を含む坐薬を膣または直腸に投与するとプロゲステロンレベルが上昇する。[107]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/6/6e/Progesterone_levels_with_100_mg_rectal_or_vaginal_progesterone_in_women.png/500px-Progesterone_levels_with_100_mg_rectal_or_vaginal_progesterone_in_women.png)
女性の場合、プロゲステロン100mg（P4）を含む坐薬を膣または直腸に投与するとプロゲステロンレベルが上昇する。[107] -
![女性の場合、プロゲステロン25mgまたは100mg（P4）を含む坐薬を直腸投与した場合のプロゲステロン濃度[163]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/b/b4/Progesterone_levels_with_a_single_25_or_100_mg_rectal_suppository_in_women.png/500px-Progesterone_levels_with_a_single_25_or_100_mg_rectal_suppository_in_women.png)
女性にプロゲステロン25mgまたは100mg（P4）を含む坐薬を直腸投与した場合のプロゲステロンレベル。[163]
筋肉内注射
オイルソリューション
筋肉内注射で使用する場合、プロゲステロンは腸管および肝臓での初回通過代謝を回避し、非常に高い循環プロゲステロン濃度を達成します。[17] [48] 100 mg/日の筋肉内プロゲステロンによるプロゲステロン濃度は、800 mg/日の膣プロゲステロンよりも大幅に高くなりました（それぞれ約70 ng/mLと12 ng/mL）が、子宮の局所プロゲステロン濃度は、子宮初回通過効果により膣経路で10倍高くなりました（それぞれ約1.5 ng/mLとほぼ12 ng/mL）。[48]筋肉内経路では、脂肪組織に局所的に蓄えられるデポ効果によりプロゲステロンの持続時間が延長され、1～3日に1回の投与が可能になります。[18]筋肉内プロゲステロンの半減期は、上腕三角筋ではなく臀部の殿筋に注射した場合の方が大幅に長くなります。[ 18 ]筋肉内プロゲステロンは伝統的に米国における生殖補助医療における黄体機能補助に使用されるプロゲステロンの最も一般的な形態ですが、膣プロゲステロンも使用されており効果的です。[48] [18]
植物油に溶かしたプロゲステロン10 mgを筋肉内注射すると、投与後約8時間で最大血漿濃度（Cmax ）に達し、血清濃度は約24時間ベースラインを上回ります。[42]筋肉内注射による10、25、50 mgの投与量では、平均最大濃度はそれぞれ7、28、50 ng/mLであることがわかっています。[42]筋肉内注射では、25 mgの投与量で8時間以内に正常な黄体期の血清プロゲステロン濃度になり、100 mgの投与量ではピーク時に妊娠中期の40～80 ng/mLになります。[ 22]これらの投与量では、プロゲステロン濃度は少なくとも48時間ベースラインを超えて上昇したままになります（この時点で100 mgでは6 ng/mL）[22]。
達成される高濃度により、通常の臨床用量範囲で筋肉内注射によるプロゲステロンは下垂体からのゴナドトロピン分泌を抑制し、抗ゴナドトロピン効果（したがって性腺性ステロイド産生の抑制）を実証することができる。[42]
筋肉内プロゲステロンは、注射するとしばしば痛みを引き起こします。[18]組織を刺激し 、皮膚の色の変化、痛み、発赤、一時的な硬結（炎症による）、斑状出血（あざ/変色）などの注射部位反応を引き起こします。 [185] [18]まれに、無菌性膿瘍が発生することがあります。[18]筋肉内注射による大量のプロゲステロン、例えば100 mgは、中等度から重度の注射部位反応を引き起こします。[186]
水性懸濁液
プロゲステロンは、油溶液として投与するよりも、微結晶水性懸濁液（結晶サイズ0.02〜0.1 mm）の形で筋肉内注射した場合の方が、作用持続時間がかなり長いことがわかっています。[187] [188] [189] [190] [191]油溶液中のプロゲステロン25〜350 mgを1回筋肉内注射した場合、女性の子宮内での臨床生物学的効果の持続期間は2〜6日であるのに対し、水性懸濁液中の微結晶プロゲステロン50〜300 mgを1回筋肉内注射した場合、持続期間は7〜14日です。[172] [169] [166]結果として、油溶液中のプロゲステロンの筋肉内注射は、典型的な臨床用量で1〜3日ごとに1回投与されますが、[18]水性懸濁液中の微結晶プロゲステロンの筋肉内注射は、週1回またはそれよりも長い間隔で投与することができます。[172] [166] [192]微結晶水性懸濁液の持続時間は、薬物濃度と結晶サイズの両方に依存する。[193] [194] [195] [196]ステロイドの水性懸濁液では、結晶が針腔を通過できるように、より大きな針サイズが必要である。 [197]微結晶プロゲステロンの水性懸濁液の注射には、20ゲージまたは21ゲージの針が適していると報告されている。[198]
筋肉内注射による長期持続デポ剤として水性懸濁液中の微結晶プロゲステロンの製剤は、1950年代にフラボルタン、ルテオサン、ルートサイクリンM、ルートレンなど様々なブランド名で販売されていました。[199]もう一つの製剤はアゴルチンデポで、1960年までに導入され、現在もチェコ共和国とスロバキアで販売されているようです。[200] [201] [202] [190] [203] シストサイクリンは、1950年代に販売されていた水性懸濁液中に10mgの微結晶エストラジオールベンゾエートと200mgの微結晶プロゲステロンを含む製品のブランド名でした。[204] [205] [206] [207] この薬剤は、プロゲストーゲン成分の作用持続時間が10～12日であるのに対し、エストラジオールベンゾエートとプロゲステロン油溶液の作用持続時間はわずか2日であると報告されている。[208] [207]残念ながら、プロゲステロンやその他のステロイドの水性懸濁液の筋肉内注射は痛みを伴い、ひどい痛みを伴うことが多い。[209] [210] [211]その結果、プロゲステロン油溶液や長時間作用型プロゲスチンなどの他の製剤に取って代わられ、これらの薬剤はほとんど使用されなくなった。[209] [174] [211]
筋肉内注射による水性懸濁液のプロゲステロンは、筋肉内注射による油溶液のプロゲステロンよりもプロゲスチン効果の点で強力であるように思われる。[212]女性の脱落膜化を誘発するには、微結晶のプロゲステロン25mgの投与量が必要であったのに対し、油中のプロゲステロンでは35～50mgの投与量が必要であった。[212]これは、油溶液と比較して水性懸濁液のプロゲステロン濃度がより安定し、より長く持続するためであると考えられた。[212]
メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（商品名デポプロベラ、デポサブQプロベラ104）は、プロゲスチンであり、C6α位にメチル基、 C17α位にアセトキシ基を有するプロゲステロンの構造修飾物であり、筋肉内または皮下注射用の微結晶水性懸濁液として製剤化されている。 [213] [214]プロゲステロンと同様に、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルの製剤化により、その持続期間が劇的に延長される。[213] [177] 50 mgの用量で16〜50日間持続し、[172] 150 mgの用量では少なくとも3か月、最長6〜9か月持続する。[213] [177]
エマルジョン
ステロイドの油中水型エマルジョンは、1940 年代後半から 1950 年代にかけて研究されました。[195] [215] [216] [217] [218] [219] [220] [221]プロゲステロンの長時間作用型エマルジョンは、1950 年代までに、プロゲスチンというブランド名で単独で筋肉内注射用に、またジプロエマルジョンというブランド名でエストラジオール安息香酸塩と併用して筋肉内注射用に導入されました。 [199] [222] [223] [224] [225]筋肉内注射によるステロイドエマルジョンは、持続時間など、水性懸濁液と同様の特性があると報告されています。[195] [215] [216]
マイクロスフィア
メキシコでは、マイクロスフィアに封入されたプロゲステロンの水性懸濁液が、筋肉内注射用にProSphereというブランド名で販売されている。[185] [226] [227]適応症に応じて、週1回または月1回投与される。[185]例えば、この薬剤は、切迫流産の治療のために、7日に1回、筋肉内注射により100～300 mgの用量で投与される。[36]マイクロスフィアのサイズは33～75 μgで、20ゲージ38 mmの針が付いたプレフィルドシリンジを使用して投与される。 [185] ProSphereを100 mgまたは200 mg単回筋肉内注射した後、約1.5日後にプロゲステロンのピークレベルに達する。 [36]この製剤によるプロゲステロンの消失半減期は約8日である。[36] 200mgを1回筋肉内注射すると、プロゲステロン濃度が5～7日間10ng/mL以上維持されます。[36]プロスフィアは注射部位反応の点で忍容性が良好です。[185]
エストラジオールとプロゲステロンの両方をマイクロスフィア内に封入した水性懸濁液は、筋肉内注射用としてメキシコでJuvenumというブランド名で販売されている。 [228] [229] [230]この製剤に関する研究が発表されている。[231] [232]
マイクロスフィアに封入されたエストラジオールとプロゲステロンは、月に1回注射する複合避妊薬として研究されてきたが、医療用途ではさらなる開発も導入もされていない。[233] [234] [235] [236] [237] [238]
ギャラリー
筋肉内注射によるプロゲステロンのホルモンレベル
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![閉経後女性におけるプロゲステロン（P4）油溶液25、50、または100mgの単回筋肉内注射によるプロゲステロンレベル[75]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/5/5e/Levels_of_progesterone_after_a_single_intramuscular_injection_of_different_doses_of_progesterone_in_postmenopausal_women.png/500px-Levels_of_progesterone_after_a_single_intramuscular_injection_of_different_doses_of_progesterone_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性におけるプロゲステロン（P4）油溶液25、50、または100mgの単回筋肉内注射によるプロゲステロンレベル。[75] -
![女性に10、25、50、または100mgのプロゲステロン油溶液を単回筋肉内注射した場合のプロゲステロンレベル[163]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/e/ef/Progesterone_levels_with_single_intramuscular_injections_of_different_doses_of_progesterone_in_oil_solution_in_women.png/500px-Progesterone_levels_with_single_intramuscular_injections_of_different_doses_of_progesterone_in_oil_solution_in_women.png)
女性に10、25、50、または100mgのプロゲステロン油溶液を単回筋肉内注射した場合のプロゲステロンレベル。[163] -
![閉経後女性における水溶液（プロルテックス）または油溶液（プロントゲスト）のプロゲステロン100mgを単回筋肉内または皮下注射した後のプロゲステロン濃度[13]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/2/26/Progesterone_levels_after_a_single_intramuscular_or_subcutaneous_injection_of_100_mg_progesterone_in_an_aqueous_or_oil_solution_in_postmenopausal_women.png/500px-Progesterone_levels_after_a_single_intramuscular_or_subcutaneous_injection_of_100_mg_progesterone_in_an_aqueous_or_oil_solution_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性における水溶液（プロルテックス）または油溶液（プロントゲスト）で100mgのプロゲステロンを単回筋肉内または皮下注射した後のプロゲステロンレベル。[13]
皮下注射
プロゲステロンは皮下注射で投与することができ、ヨーロッパで販売されているプロゲステロン水溶液のプロルテックスは、この経路で1日1回の投与を目的としている。[13] [239] [240]この製剤は急速に吸収され、筋肉内注射による油性溶液のプロゲステロンに比べて、プロゲステロンのピークレベルが高くなることがわかっている。[240]さらに、プロゲステロンの皮下注射は、プロゲステロンの筋肉内注射に比べて、注射部位反応のリスクが少なく、痛みが少ないため、より簡単で安全であると考えられている。[240]この製剤の消失半減期は13〜18時間である[13]のに対し、油性溶液のプロゲステロンの筋肉内注射では20〜28時間である。[12] [10] [13]
皮下移植
プロゲステロンは、1950年代から1960年代にかけて、フラボルタン、ルテオシド、ルートサイクリン、プロルトンというブランド名で、 50 mgと100 mgの皮下ペレットインプラントの形で販売されていました。 [199] [242]しかし、今日でも医薬品として入手可能なエストラジオールとテストステロンのインプラントとは対照的に、 [243]プロゲステロンインプラント製品は製造中止になっており、もはや医薬品として入手できないようです。[94]ただし、プロゲステロンインプラントは一部の調剤薬局で入手できる場合がありますが、そのような製品は品質や有効性が規制されていません。[244] [245] [246]
ヒトにおけるプロゲステロンインプラントの初期の研究は、1930年代から1950年代に実施されました。[247] [248] [249] [250] [251] [252] [253] [254]プロゲステロンの皮下インプラントは忍容性が低く、インプラントの15〜20％で無菌膿瘍と押し出しが発生しました。 [255]しかし、研究により、異なる製造プロセスが押し出し率が異なることがわかりました。[241]プロゲステロンインプラントは、1980年代に女性の長期的なホルモン避妊法としても研究されましたが、最終的には販売されることはありませんでした。[256] [257] [258] [259] 100 mgのプロゲステロンを含むペレットを6個（合計600 mg）埋め込むと、約3 ng/mLという比較的低い平均プロゲステロン値が得られ、プロゲステロン値は約5か月間持続することがわかっています。[257] [258] [259] [241]プロゲステロンの皮下埋め込みも動物で研究されています。[260]皮下ペレット埋め込みは、薬剤が非常に低用量で有効である場合に最も実用的です。[194]
プロゲステロンインプラントは医薬品として入手できませんが、エトノゲストレル（インプラノン/ネクプラノン）やレボノルゲストレル（ジャデル/ノルプラント）などのプロゲスチンの皮下インプラントは医薬品として入手できます。[261] [262]これらは、長期にわたるホルモン避妊法として使用されます。[261] [262]
子宮内投与
ホルモン避妊のための1年間有効のプロゲステロン子宮内避妊器具（IUD）は、米国および他のいくつかの国で、プロゲスタサートというブランド名で以前から販売されていました。 [263] [264]この器具は1976年から2001年まで販売されていました。[263]このIUDは、避妊失敗率が2.9%と比較的高く、毎年交換する必要があることから、広く使用されることはありませんでした。[263]この器具には38 mgのプロゲステロンが含まれており、1日あたり65 μgのプロゲステロンが子宮内に放出されます（1年後には合計で約35 mgになります）。[263] [264]比較すると、女性の体は黄体期に1日平均約25 mgのプロゲステロンを生成します。[18] [111]避妊法として、また月経時の出血や不快感を軽減する効果はあるものの、長期間持続するIUDは基本的に1日あたり少量のプロゲステロンしか送達できないため、子宮内プロゲステロンでは十分な循環プロゲステロン濃度を達成できず、全身療法としては不適切である。[111]プロゲステロン以外にも、レボノルゲストレル（ミレーナ/レボサート/スカイラ）などのプロゲスチンのIUDも利用可能である。 [265]
静脈注射
プロゲステロンは静脈注射で投与した場合、消失半減期が約3～90分と非常に短い。[14]
静脈注射用のプロゲステロン水溶液は、かつてシェリングAG社によってプリモルト静脈注射というブランド名で販売されていました。[ 38 ] [ 39]
一般的な
吸収
プロゲステロンの吸収は投与経路によって異なります。[17]
分布
プロゲステロンは血液脳関門を通過します。[266]血漿タンパク質結合に関しては、プロゲステロンは循環血液中で98～99%がタンパク質結合しています。[5] [6]プロゲステロンは、アルブミンに80% 、コルチコステロイド結合グロブリンに18%、性ホルモン結合グロブリンに1%未満が結合しており、残りの1～2%は自由に循環しているか結合していません。[5] [6]
代謝
経口投与すると、プロゲステロンは消化管と肝臓で急速に代謝されます。[123]経口摂取したプロゲステロンからは、30種類もの代謝物が形成されることがわかっています。[123]投与経路に関係なく、5α-還元酵素はプロゲステロンの代謝に関与する主要な酵素であり、その代謝の約60～65%を占めています。[69] 5β-還元酵素もプロゲステロンの代謝における主要な酵素です。[69]プロゲステロンの5α-還元は主に腸（特に十二指腸）で起こりますが、5β-還元はほぼ肝臓でのみ起こります。[69] 5α-還元酵素と5β-還元酵素によって生成されるプロゲステロンの代謝物は（3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によってさらに変換された後） 、それぞれアロプレグナノロンとプレグナノロンである。[123]プロゲステロンを経口投与すると、これらの代謝物は循環血中に非常に高く、実際はプロゲステロン自体の濃度をはるかに超える超生理学的濃度で存在する（プロゲステロン200 mgを単回経口投与してから4時間後のピーク濃度は、アロプレグナノロンで30 ng/mL、プレグナノロンで60 ng/mLであるのに対し、プロゲステロンでは12 ng/mLである）。[123]ある研究では、プロゲステロン200 mgを単回経口投与した結果、 2時間後に20α-ジヒドロプロゲステロンのピーク濃度が約1 ng/mLに達した。[98]
血清レベルに反映されるプロゲステロンとその代謝物のパーセンテージ構成は、経口または膣プロゲステロンの100 mg単回投与で決定されています。[71]経口投与の場合、プロゲステロンは循環投与量の20%未満を占めますが、アロプレグナノロンやプレグナノロンなどの5α-および5β-還元生成物は約80%を占めます。[71]膣投与の場合、プロゲステロンは投与量の約50%を占め、5α-および5β-還元代謝物は約40%を占めます。[71]
少量のプロゲステロンは21-水酸化酵素によって11-デオキシコルチコステロンに変換される。[267] [69] 11-デオキシコルチコステロンのレベルの上昇は、膣注射や筋肉注射などの非経口経路ではなく、経口投与された場合に顕著に高くなる。[69]プロゲステロンから11-デオキシコルチコステロンへの変換は、腸（特に十二指腸）と腎臓で起こる。 [ 267] [69] 21-水酸化酵素は肝臓には存在しないため、プロゲステロンから11-デオキシコルチコステロンへの変換は、体のこの部分では起こらないと考えられている。[69]
内因性プロゲステロンは、黄体で約50％が5α-ジヒドロプロゲステロンに、肝臓で35％が3β-ジヒドロプロゲステロンに、10％が20α-ジヒドロプロゲステロンに代謝されます。[61]
1つ以上のヒドロキシル基を持つプロゲステロンの代謝物はグルクロン酸抱合および/または硫酸化を介して抱合され、排泄される。[268] [33]
循環血中のプロゲステロンの生物学的半減期は非常に短く、静脈注射の場合、その半減期は様々な研究で3分から90分と幅広くなっています。[14]プロゲステロンの代謝クリアランス率は2,100～2,800 L/日の範囲で、月経周期を通じて一定です。[14] [211]
排除
参照
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プロゲステロンは急速に代謝されるためバイオアベイラビリティが低く、高用量 (200 mg) が必要となります。その薬理作用は、生殖プロセス以外では弱いものです。[...] 単離および合成されてから何年もの間、プロゲステロンは、経口投与後、吸収されにくく、消化管、肝臓、およびほとんどの組織で急速に代謝されて排出されることがすぐに認識されたため、治療には大量の筋肉内注射によってのみ使用できました。しかし、エストラジオールと同様に、プロゲステロンの吸収は微粉化によって改善できます。16 これにより、主に粒子サイズが 10 μg 未満のプロゲステロンをゼラチン カプセルの油に溶解した製剤が開発されました。[...] 粒子サイズと媒体が異なる 5 つの製剤を比較したところ、いずれもプロゲステロンの吸収が顕著で、投与後 6 時間で血漿プロゲステロン濃度は同程度でしたが、吸収が改善されたのは微粉化製剤または油媒体製剤だけでした (おそらくリンパ吸収が増加し、初回通過効果の一部が回避されたためと考えられます)。[...] 製剤を食事と一緒に投与すると血漿プロゲステロン濃度が高くなる可能性がありますが、最良の条件下でも、プロゲステロンの筋肉内注射後の AUC は経口摂取後の 10 倍以上であるため、バイオアベイラビリティは非常に低いようです。21
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微粉化プロゲステロン カプセル (Utrogestan/Prometrium) はヨーロッパや南米で販売されており、広く使用されていますが、米国では IVF/ART での使用は FDA の承認を受けていません。体外受精用に FDA が承認した 2 つのプロゲステロン製剤は、クリノン 8% 膣用ジェルと、最近ではエンドメトリン 100 mg (カプセル入り天然プロゲステロン) です。
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純粋なプロゲステロンと一部のゲスターゲンの使用に対する合理的な適応。これらは、蓄積性微結晶薬物（アゴルチン蓄積剤）、ネオルチン、および経口的に効果的な新しいゲスタゲン（ノルステロイド、スーパールチン）です。 [...]
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筋肉内注射は、黄体ホルモンの影響を及ぼし、健康を維持するために必要な治療法です。したがって、6 分以内に 10 mg [筋内注射] を注射してください。 Das Ergebnis ist dann ein Wiederhochschnellen des Augendruckes。ウム デン ホルモンシュピーゲル ニヒト ツー ラッシュ ヴィーダー アブフォールレン ツー ラッセン アンド グレイヒツァイティグ アイネ ストース ヴィルクング ツ エルツィーレン、ミッシェン ヴィル アウス ディーセム グルンデ ゲルネ ダイ オイリーゲ ロースン ミット アイナー クリスタル サスペンション。デルトイデウスでの教育を担当します。 Bei Hormonkristallsuspensionen braucht man ziemlich Dicke Nadeln und benützt am besten eine 1 ccm Spritze。 Für die augenärztliche Praxis ist letztere Art der Depotbehandlung am zweckmäßigsten. In schwereren Fällen mit chronischer hoher Druckstigerung wirken [zum Beispiel] bei Verwendung von [Ampulle] mit je 30 mg [Kristallsuspension] die ersten Injektionen nur wenige Tage; mit zunehmender Dauer der Behandlung kann man dann jedoch die Zeitabstände zswischen den einzelnen Spritzen bis auf mehrere Wochen erhöhen。 Die meisten Patienten spuren selbst deutlich, wenn die Depotwirkung nachläßt und kommen spontan, sich eine neue Injektion zu Holen. [...] デポ: Flavolutan (Boehringer & Söhne) Kristallsuspension amp a 30 mg。
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インプラント。持続的な作用を得るためのもう 1 つの方法は、結晶性ホルモンを圧縮して作られた皮下インプラントを使用することです。ただし、プロゲステロン ペレットは忍容性が低く、約 15 ～ 20% の症例で無菌性の膿瘍または突出が発生する可能性があります (Greenblatt、個人的コミュニケーション、1969 年)。このため、純粋なプロゲステロン ステロイドで作られたインプラントが避妊療法に使用される可能性はほとんどないと思われます。[...]
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