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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | EC-508; エストラジオール 17β-(1-(4-(アミノスルホニル)ベンゾイル)- L -プロリン); エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール 17β-(1-[4-(アミノスルホニル)ベンゾイル]- L -プロリン); 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17β-イル 1-[4-(アミノスルホニル)ベンゾイル]- L -プロリン |
| 薬物クラス | エストロゲン;エストロゲンエステル |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ユニ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ |
| モル質量 | 552.69 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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EC508 は、エストラジオール 17β-(1-(4-(アミノスルホニル)ベンゾイル)-L-プロリン)としても知られ、エベストラ社が更年期ホルモン療法や女性の妊娠防止のためのホルモン避妊薬として開発中のエストロゲンです。[1] [2] [3] [4]これは経口活性エストロゲンエステルであり、具体的には天然で生物学的に同一のエストロゲンであるエストラジオールのC17βスルホンアミド-プロリンエステルであり、体内でエストラジオールのプロドラッグとして作用します。 [2] [3]ただし、経口エストラジオールや従来の経口エストラジオールエステル（エストラジオールバレレートなど）とは異なり、EC508 は初回通過代謝がほとんどまたは全く起こらず、経口バイオアベイラビリティが高く、肝臓で不均衡なエストロゲン作用を及ぼしません。[2] [3]そのため、経口エストラジオールに比べて、非経口エストラジオールと同様に様々な望ましい利点がありますが、経口投与の利便性があります。[2] [3] EC508は、臨床診療において経口エストラジオールだけでなく、経口避妊薬におけるエチニルエストラジオールも置き換える可能性のある候補です。[2] [3] Evestraは、2018年第2四半期にEC508の治験薬としての地位を取得する予定です。 [1]
薬物動態
膣、経皮、注射などのエストラジオールの非経口投与経路と比較して、経口エストラジオールはバイオアベイラビリティが低く、肝臓のタンパク質合成に不均衡な影響を与えるという特徴がある。[2] [3]初回通過時にエストロンやエストロン硫酸塩などのエストロゲン抱合体への広範な代謝により、エストラジオールおよび従来のエストラジオールエステル（エストラジオール吉草酸エステルなど）の経口バイオアベイラビリティは約5%に過ぎず、達成されるエストラジオール濃度には大きな個人差がある。[5]さらに、初回通過のため、経口エストラジオールでは肝臓のエストラジオール濃度が循環血中の濃度よりも4～5倍高くなる。[6]その結果、経口エストラジオールは、肝臓での脂質、止血因子、成長ホルモン/インスリン様成長因子1軸タンパク質、アンジオテンシノーゲン、およびその他のタンパク質の産生に不均衡なエストロゲン効果をもたらします。[2] [3] [5]これは好ましくなく、静脈血栓塞栓症、心血管イベント、およびその他の副作用のリスク増加につながる可能性があります。[2] [3] [5]
EC508の薬物動態はラットで評価され、その生物学的利用能は完全（100％）で、血中クリアランスは低く、生物学的半減期は約5時間と延長されていることが判明した。[2] [3]ラットに5.0 mg/kgのEC508を単回経口投与したところ、エストラジオールのピーク値は6,104 ng/mL（6,104,000 pg/mL）に達した。 [2] EC508自体はエストロゲン受容体のアゴニストとしての活性が低く、EC 50値は432 nMで、エストラジオールの2.3 nMと比較して高く（188倍の差）、化合物のエストロゲン活性はエストラジオールへの加水分解のみによるものであることを示している。 [3] EC508はラットにおいて、エストラジオールの約100倍、エチニルエストラジオールの10倍という非常に高い経口エストロゲン効力を示した。 [2] [3]これは、卵巣摘出ラットの子宮肥大効果によって決定され、10 μg/日の経口投与でEC508では子宮重量が2倍になったのに対し、エストラジオールでは効果は観察されず、エチニルエストラジオールでは子宮重量に対するわずかな効果のみが測定された。[ 2] [3]逆に、評価した投与量全体にわたって、経口エストラジオールとエチニルエストラジオールはHDLコレステロールとアンジオテンシノーゲンレベルに顕著な効果を示したのに対し、経口EC508と非経口エストラジオールはこれらの肝臓タンパク質に全く効果を示さなかった。 [2] [3]これらの知見は、経口EC508は経口エストラジオールやエチニルエストラジオールとは異なり、非経口エストラジオールと同様に、初回通過代謝と肝臓をバイパスするという考えと一致している。[2] [3]
EC508が初回通過代謝を示さず、肝臓への過度の曝露も起こさないのは、 EC508のスルホンアミド部分が炭酸脱水酵素II （CAII）と呼ばれる酵素に可逆的に結合するためだと考えられている。[2] [3] EC508はヒトCAIIに対して中程度の親和性を示し、 IC 50結合阻害に対するCAIIの濃度は110 nMである。[2] [3] CAIIは赤血球中に高濃度で存在し、赤血球は肝門脈の血液中に大量に存在する。[2] [3] EC508は腸管で吸収され肝門脈に入った後、赤血球に取り込まれ大量に蓄積され、肝臓に入るのを防ぎ、赤血球によって直接循環に運ばれると考えられている。 [2] [3]循環赤血球からEC508はゆっくりと放出され、その後エストラジオールに加水分解されると考えられている。[2] [3]しかし、EC508に関連するエストラジオールのスルホンアミドエステルの1つであるEC518は、CAIIへの結合が非常に低いかまったくなく、したがって赤血球への結合が欠如している可能性があり、そのような特性に対するCAII結合の必要性とその発現メカニズムについて疑問が生じます。[2]
歴史
エストラジオールスルファメート（E2MATE）は、1990年代に開発されたエストラジオールのC3スルファミン酸エステルで、EC508の前身でした。 [2] [3] [7] [8] [9] CAIIに結合し、赤血球に取り込まれて貯蔵され、EC508と同様の特性を示します。[2] [3]その結果、E2MATEは経口エストロゲンとしての臨床使用の可能性に向けて開発中でした。 [2] [3]しかし、ヒトの臨床試験ではエストラジオールレベルの上昇やエストロゲン作用は示されませんでした。[2] [ 3]ラットと霊長類ではE2MATEに種差があり、ヒトでの活性がないのは、E2MATEがステロイドスルファターゼの非常に強力な阻害剤としても作用するためと思われます。[2] [3] [10]この酵素は、 E2MATEやEC508などの硫黄系エストラジオールエステルをエストラジオールに加水分解する役割を担っています。[2] [3]ステロイドスルファターゼを阻害することで、E2MATEは自身のエストラジオールへの活性化を防ぎ、エストロゲン活性を効果的に消失させます。[2] [3]さらに、E2MATEは赤血球内でエストロンスルファミン酸（EMATE）に大幅に変換されることがわかっており、これがエストラジオールへの活性化能力をさらに阻害している可能性があります。[2] E2MATEとは対照的に、EC508はステロイドスルファターゼ阻害剤ではないと考えられており、対応するエストロン同等物に変換することはできません。[2] [3]
EC508と同様の特性を持つEC586として知られるC17βスルホンアミド-プロリンテストステロンエステルもエベストラ社によって開発中であり、具体的には男性のアンドロゲン補充療法に使用するためのアンドロゲンおよび強力な経口テストステロンプロドラッグとして開発されています。[1] [3] EC586とEC508の臨床試験は2023年現在実施されています。[11]
参照
参考文献
- ^ abc 「R&D Research」。Evestra, Inc. 2017年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Elger W、Wyrwa R、Ahmed G、Meece F、Nair HB、Santhamma B、et al. (2017 年 1 月)。「エストラジオールプロドラッグ (EP) による効率的な経口エストロゲン治療とエストロゲン調節性肝機能に対する効果の消失」。ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル。165 ( Pt B): 305–311。doi :10.1016/j.jsbmb.2016.07.008。PMID 27449818。S2CID 26650319 。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab Ahmed G、Elger W、Meece F、Nair HB、Schneider B、Wyrwa R、Nickisch K (2017 年 10 月)。「経口吸収を改善し、肝臓との相互作用を低減するプロドラッグ設計」。Bioorganic & Medicinal Chemistry。25 ( 20): 5569–5575。doi : 10.1016 /j.bmc.2017.08.027。PMID 28886996 。
- ^ US 9745338、Nickisch K、Santhamma B、Ahmed G、Meece F、Elger W、Wyrwa R、Nair H、「プロドラッグ形成化合物」、2017年8月29日発行、Evestra Incに譲渡
- ^ abc Kuhl H (2005年8月). 「エストロゲンとプロゲストーゲンの薬理学：異なる投与経路の影響」. Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
- ^ Kuhl H (1990年9月). 「エストロゲンとプロゲストゲンの薬物動態」. Maturitas . 12 (3): 171–197. doi :10.1016/0378-5122(90)90003-O. PMID 2170822.
- ^ Elger W、Palme HJ、Schwarz S (1998 年 4 月)。「新規エストロゲンスルファメート: 経口ホルモン療法への新しいアプローチ」。治験薬に関する専門家の意見。7 (4): 575–589。doi : 10.1517 /13543784.7.4.575。PMID 15991994 。
- ^ Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, et al. (2001). 「エストロゲンスルファメート：経口エストロゲン療法への新たなアプローチ」.生殖、生殖能力、および発達. 13 (4): 297–305. doi :10.1071/rd01029. PMID 11800168.
- ^ 「PGL 2」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。
- ^ Thomas MP 、Potter BV (2015年9 月)。「エストロゲン O-スルファメートおよびその類似体: 幅広い可能性を秘めた臨床ステロイドスルファターゼ阻害剤」。ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル。153 : 160–169。doi :10.1016/j.jsbmb.2015.03.012。PMID 25843211。S2CID 24116740 。
- ^ Sokolov MN、Rozhkov VV、Trukhan VM、Shimanovskii NL（2023年6月1日）。「ステロイド化学の最新動向」。Pharmaceutical Chemistry Journal。57（3）：336–346。doi ： 10.1007 /s11094-023-02887-0。ISSN 1573-9031。S2CID 259299284 。