薬物代謝

薬物代謝とは、生物による薬物の代謝分解であり、通常は特殊な酵素系を介して行われます。より一般的には、生体異物代謝（ギリシャ語のxenos「異物」と biotic「生物に関連する」に由来）とは、薬物や毒物など、生物の通常の生化学にとって異物である生体異物の化学構造を変更する代謝経路のセットです。これらの経路は、すべての主要な生物群に存在する生体内変換の一形態であり、古代に起源を持つと考えられています。これらの反応は、多くの場合、有毒な化合物を解毒する働きをします（ただし、場合によっては、生体異物代謝の中間体自体が毒性効果を引き起こすことがあります）。薬物代謝の研究は、薬物動態学の対象です。代謝は、薬物が体内を通過する段階の 1 つであり（ADME を参照）、薬物を分解して体から排泄できるようにすることです。

医薬品の代謝は、薬理学と医学の重要な側面です。たとえば、代謝速度によって、薬物の薬理作用の持続時間と強度が決まります。薬物代謝は、感染症や癌の化学療法における多剤耐性にも影響を及ぼし、一部の薬物が異物代謝に関与する酵素の基質または阻害剤として作用することが、危険な薬物相互作用の一般的な原因です。これらの経路は環境科学でも重要であり、微生物の異物代謝によって、汚染物質がバイオレメディエーション中に分解されるか、環境に残留するかが決まります。異物代謝の酵素、特にグルタチオン S-トランスフェラーゼは、殺虫剤や除草剤に対する耐性を生み出す可能性があるため、農業でも重要です。

薬物代謝は 3 つの段階に分かれています。第 1 段階では、シトクロム P450 酸化酵素などの酵素が、生体異物に反応性基または極性基を導入します。次に、これらの修飾された化合物は、第 2 段階の反応で極性化合物に結合されます。これらの反応は、グルタチオン S トランスフェラーゼなどのトランスフェラーゼ酵素によって触媒されます。最後に、第 3 段階では、結合した生体異物は、排出トランスポーターによって認識され、細胞から排出される前に、さらに処理される可能性があります。薬物代謝では、親油性化合物がより排泄されやすい親水性生成物に変換されることがよくあります。^{[引用が必要]}

生物がさらされる正確な化合物は、ほとんど予測不可能であり、時間の経過とともに大きく変化する可能性があります。これらは、異物毒性ストレスの主な特徴です。^{[1]異物解毒システムが直面する主な課題は、通常の}代謝に関与する化学物質の複雑な混合物から、ほぼ無限の数の異物化合物を除去できなければならないことです。この問題に対処するために進化した解決策は、物理的障壁と低特異性の酵素システムの巧みな組み合わせです。

すべての生物は、細胞膜を疎水性透過性バリアとして使用して、内部環境へのアクセスを制御します。極性化合物はこれらの細胞膜を透過できず、有用な分子の取り込みは、細胞外混合物から基質を特異的に選択する輸送タンパク質を介して行われます。この選択的取り込みは、ほとんどの親水性分子が特定の輸送体によって認識されないため、細胞内に侵入できないことを意味します。 ^[2]対照的に、これらのバリアを透過する疎水性化合物の拡散は制御できず、したがって生物は膜バリアを使用して脂溶性異物を排除することはできません。

しかし、透過性障壁の存在は、生物が膜透過性異物に共通する疎水性を利用した解毒システムを進化させることができたことを意味します。したがって、これらのシステムは、ほぼすべての非極性化合物を代謝できるほどの幅広い基質特異性を持つことで、特異性の問題を解決します。^[1]有用な代謝物は極性があり、一般に1つ以上の荷電基を含むため除外されます。

通常の代謝による反応性副産物の解毒は、上記のシステムでは達成できません。なぜなら、これらの種は通常の細胞成分に由来し、通常は極性特性を共有しているからです。しかし、これらの化合物は数が少ないため、特定の酵素がそれらを認識して除去することができます。これらの特定の解毒システムの例としては、反応性アルデヒドメチルグリオキサールを除去するグリオキサラーゼシステム^[3]や、活性酸素種を除去するさまざまな抗酸化システムがあります。^[4]

異物代謝は、多くの場合、修飾、抱合、排泄の 3 つの段階に分けられます。これらの反応は協調して作用し、異物を解毒して細胞から除去します。

フェーズ I では、さまざまな酵素が基質に反応性基と極性基を導入する働きをします。最も一般的な修飾の 1 つは、シトクロム P-450 依存性混合機能酸化酵素システムによって触媒される水酸化です。これらの酵素複合体は、非活性炭化水素に酸素原子を組み込む働きをし、その結果、基質のヒドロキシル基の導入または N-、O-、S-脱アルキル化が起こります。^[5] P-450 酸化酵素の反応機構は、シトクロムに結合した酸素の還元と、反応性の高いオキシフェリル種の生成によって進行し、次の図式に従います。^[6]

O ₂ + NADPH + H ⁺ + RH → NADP ⁺ + H ₂ O + ROH

第 I 相反応 (非合成反応とも呼ばれる) は、酸化、還元、加水分解、環化、脱環化、および酸素の付加または水素の除去によって起こり、多くの場合肝臓で混合機能酸化酵素によって実行されます。これらの酸化反応には通常、シトクロム P450モノオキシゲナーゼ (多くの場合 CYP と略記されます)、NADPH、および酸素が関与します。代謝にこの方法を利用する医薬品のクラスには、フェノチアジン、パラセタモール、およびステロイドがあります。第 I 相反応の代謝物が十分に極性であれば、この時点で容易に排泄される可能性があります。ただし、第 I 相生成物の多くはすぐには除去されず、内因性 基質が新しく取り込まれた官能基と結合して極性の高い抱合体を形成する後続の反応を起こします。

一般的なフェーズI酸化では、CH結合がC-OHに変換されます。この反応により、薬理学的に不活性な化合物（プロドラッグ）が薬理学的に活性な化合物に変換されることがあります。同様に、フェーズIでは無毒な分子が有毒な分子に変わることもあります（中毒）。胃の中での単純な加水分解は通常無害な反応ですが、例外もあります。たとえば、フェーズI代謝ではアセトニトリルがHOCH _{2 CNに変換され、すぐに}ホルムアルデヒドとシアン化水素に解離します。^[7]

候補薬物の第 I 相代謝は、非酵素触媒を使用して実験室でシミュレートできます。^[8]この生体模倣反応の例では、第 I 相代謝物を含む生成物が得られる傾向があります。例として、医薬品トリメブチンの主な代謝物であるデスメチルトリメブチン (ノルトリメブチン) は、市販の薬物の試験管内酸化によって効率的に生成できます。N-メチル基のヒドロキシル化によりホルムアルデヒド分子が排出され、O-メチル基の酸化はより少ない程度に起こります。

• シトクロムP450モノオキシゲナーゼシステム
• フラビン含有モノオキシゲナーゼ系
• アルコール脱水素酵素とアルデヒド脱水素酵素
• モノアミン酸化酵素
• ペルオキシダーゼによる共酸化

• NADPH-シトクロムP450還元酵素

シトクロム P450 還元酵素は、NADPH:フェリヘモタンパク質酸化還元酵素、NADPH:ヘモタンパク質酸化還元酵素、NADPH:P450 酸化還元酵素、P450 還元酵素、POR、CPR、CYPOR とも呼ばれ、真核細胞のミクロソーム内のシトクロム P450 に、FAD および FMN を含む酵素 NADPH:シトクロム P450 還元酵素から電子を伝達するために必要な膜結合酵素です。POR/P450 システムにおける電子の流れの一般的なスキームは、NADPH → FAD → FMN → P450 → O _2です。

• 還元型（鉄）シトクロムP450

還元反応中、化学物質は無益な循環に入ることがあり、この循環ではフリーラジカル電子を獲得し、その後すぐにそれを酸素に失います（スーパーオキシドアニオンを形成します）。

• エステラーゼとアミダーゼ
• エポキシド加水分解酵素

続く第 II 相反応では、これらの活性化された生体外代謝物は、グルタチオン(GSH)、硫酸塩、グリシン、グルクロン酸などの荷電種と抱合されます。薬物上で抱合反応が起こる部位には、カルボキシ(-COOH)、ヒドロキシ(-OH)、アミノ(NH ₂ )、およびチオール(-SH) グループが含まれます。抱合反応の生成物は分子量が増加し、活性代謝物を生成することが多い第 I 相反応とは異なり、基質よりも活性が低くなる傾向があります。大きなアニオン基 (GSH など) の追加により、反応性求電子剤が解毒され、膜を透過して拡散できないより極性の代謝物が生成され、そのため能動的に輸送される可能性があります。

これらの反応は、広範囲の特異性を持つトランスフェラーゼの大きなグループによって触媒され、これらの組み合わせにより、求核基または求電子基を含むほぼすべての疎水性化合物を代謝することができます。^{[1]このグループの中で最も重要なクラスの1つは、}グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）です。

フェーズII反応の後、異物抱合体はさらに代謝される可能性があります。一般的な例としては、グルタチオン抱合体をアセチルシステイン（メルカプツール酸）抱合体に変換するプロセスがあります。^[11]ここでは、グルタチオン分子内のγ-グルタミン酸とグリシン残基が、γ-グルタミルトランスペプチダーゼとジペプチダーゼによって除去されます。最終段階では、抱合体内のシステイン残基がアセチル化されます。

抱合体とその代謝物は代謝の第3相で細胞から排泄され、その際、陰イオン基は多剤耐性タンパク質（MRP）ファミリーの様々な膜輸送体の親和性タグとして機能します。^{[12]これらのタンパク質は}ATP結合カセット輸送体ファミリーのメンバーであり、多種多様な疎水性陰イオンのATP依存性輸送を触媒することができます。^[13]そのため、第2相生成物を細胞外培地に除去し、そこでさらに代謝または排泄される可能性があります。^[14]

過酸化物や反応性アルデヒドなどの内因性の反応性代謝物の解毒は、上記のシステムでは達成できないことがよくあります。これは、これらの種が通常の細胞成分に由来し、通常は極性特性を共有しているためです。ただし、これらの化合物の数は少ないため、酵素システムが特定の分子認識を利用してそれらを認識して除去することは可能です。したがって、これらの分子と有用な代謝物の類似性は、通常、内因性毒素の各グループの代謝に異なる解毒酵素が必要であることを意味します。これらの特定の解毒システムの例としては、反応性アルデヒドメチルグリオキサールを処理するグリオキサラーゼシステムや、活性酸素種を除去するさまざまな抗酸化システムがあります。

量的には、肝細胞の滑面小胞体が薬物代謝の主要器官であるが、あらゆる生物組織は薬物を代謝する能力をいくらか備えている。肝臓が薬物代謝に寄与する要因としては、肝臓が大型の器官であること、腸で吸収された化学物質が最初に灌流される器官であること、他の器官に比べてほとんどの薬物代謝酵素系の濃度が非常に高いことなどがあげられる。薬物が消化管に取り込まれ、門脈を通って肝循環に入ると、十分に代謝され、初回通過効果を示すと言われている。

薬物代謝の他の部位には、消化管、肺、腎臓、皮膚の上皮細胞が含まれます。これらの部位は通常、局所的な毒性反応の原因となります。

ほとんどの親油性薬物の薬理作用の持続時間と強度は、不活性物質への代謝速度によって決まります。この点で、シトクロム P450 モノオキシゲナーゼ システムは重要な経路です。一般に、薬理活性代謝物の代謝速度を上昇させるもの (例:酵素誘導) は、薬物作用の持続時間と強度を低下させます。酵素阻害の場合、その逆も当てはまります。ただし、酵素がプロドラッグを薬物に代謝する役割を担っている場合、酵素誘導によってこの変換が加速され、薬物レベルが上昇して毒性を引き起こす可能性があります。^{[医学的引用が必要]}

さまざまな生理学的および病理学的要因も薬物代謝に影響を及ぼす可能性があります。薬物代謝に影響を与える生理学的要因には、年齢、個人差（例：薬理遺伝学）、腸肝循環、栄養、性差、腸内細菌叢などがあります。^{[医学的引用が必要]}この最後の要因が重要なのは、腸内微生物が分解および生体内変換プロセスを通じて薬物の構造を化学的に改変し、薬物の活性と毒性を変えることができるためです。これらのプロセスは、微生物叢内のエッガーテラ・レンタの存在下でのジゴキシンの場合のように、薬物の有効性を低下させる可能性があります。^[15]遺伝的変異（多型）は、薬物の効果の変動の一部を説明します。^[15]

一般的に、薬物は胎児、新生児、高齢の ヒトや動物では成人よりもゆっくりと代謝されます。薬物代謝酵素の遺伝的変異は、それらの異なる触媒活性レベルをもたらします。たとえば、N-アセチルトランスフェラーゼ（第II相反応に関与）では、個人差により、アセチル化が遅い人（遅いアセチル化者）と速くアセチル化する人（速いアセチル化者）のグループが形成され、カナダの人口ではおよそ50:50に分かれています。しかし、異なる人口間でのNAT2対立遺伝子の分布のばらつきは大きく、一部の民族では遅いアセチル化者の割合が高くなっています。^[16]この代謝能力のばらつきは劇的な結果をもたらす可能性があります。遅いアセチル化者は用量依存的な毒性を受けやすいためです。NAT2酵素は、抗結核薬（イソニアジド）、一部の降圧薬（ヒドララジン）、抗不整脈薬（プロカインアミド）、抗うつ薬（フェネルジン）など多くの薬の主な代謝因子であり^[17]、アセチル化が遅い人では毒性が増し、薬物の副作用が出ることが広く報告されている。遺伝的変異による代謝変化の同様の現象は、CYP2D6、CYP3A4、DPYD、UGT1A1などの他の薬物代謝酵素でも報告されている。DPYDとUGT1A1の遺伝子型判定は、対応する基質化合物（ DPYDの場合は5-FUとカペシタビン、 UGT1A1の場合はイリノテカン）を投与する前に必要となり、 DPYDとUGT1A1酵素の活性を判定し、重篤な副作用を避けるために薬物の投与量を減らす必要がある。^[18]

薬物の投与量、頻度、投与経路、組織分布、タンパク質結合は薬物の代謝に影響します。^{[医学的引用が必要]} 肝臓病、腎臓病、心臓病などの病理学的要因も薬物代謝に影響を及ぼす可能性があります。^{[医学的引用が必要]}

インシリコモデリングとシミュレーション法は、ヒト被験者での臨床試験を実施する前に、仮想患者集団における薬物代謝を予測することを可能にする。^[19]これを利用して、有害反応のリスクが最も高い個人を特定することができる。

人間が摂取した物質をどのように変換するかについての研究は19世紀半ばに始まり、化学者はベンズアルデヒドなどの有機化学物質が人体内で酸化され、アミノ酸に結合することを発見しました。^{[20] 19世紀の残りの期間に、}メチル化、アセチル化、スルホン化など、いくつかの他の基本的な解毒反応が発見されました。

20世紀初頭には、これらの代謝産物の生成に関与する酵素と経路の研究へと研究が移りました。この分野は、1947年にリチャード・ウィリアムズが著書『解毒メカニズム』を出版したことで、独立した研究領域として定義されました。 ^[21]この現代の生化学研究の結果、1961年にグルタチオンSトランスフェラーゼが同定され、 ^[22] 1962年にシトクロムP450が発見され、^[23] 1963年に異物代謝におけるその中心的な役割が認識されました。^{[24] [25]}

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