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| シェーグレン病 | |
|---|---|
| その他の名前 | シェーグレン症候群、シッカ症候群 |
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| シェーグレン病に伴う小唾液腺の局所リンパ浸潤の顕微鏡画像 | |
| 発音 | |
| 専門 | 免疫学、リウマチ学 |
| 症状 | 口の乾燥、目の乾燥、その他の乾燥部位[2] |
| 合併症 | リンパ腫[2] |
| 通常の発症 | 中年期[2] [3] |
| 間隔 | 長期的[4] |
| 原因 | 自己免疫疾患（原因不明）[4] |
| 診断方法 | 組織生検、血液検査[2] |
| 鑑別診断 | 薬の副作用、不安、サルコイドーシス、アミロイドーシス[5] |
| 処理 | 人工涙液、炎症を抑える薬、手術[4] |
| 予後 | 平均寿命[6] |
| 頻度 | 約0.7% [7] |
シェーグレン病（SjD）[8] [9]（以前はシェーグレン症候群またはシェーグレン症候群（SjS、SS）として知られていました）は、主に体の外分泌腺、特に涙腺と唾液腺に影響を及ぼす長期の 自己免疫疾患です。[4] [10]一般的な症状には口渇、ドライアイがあり、肺、腎臓、神経系などの他の臓器系に深刻な影響を及ぼすことがよくあります。[11]
症状と徴候
2021年にシェーグレン症候群の患者を対象にした論文では、大多数の人がシェーグレン症候群の8つの症状が生活に大きな影響または中等度の影響を与えていると回答しており、疲労感（79％）、目の乾燥（75％）、口の乾燥（73％）、関節痛（65％）、睡眠障害（64％）、目の不快感（60％）、筋肉痛（56％）、脳の霧（54％）となっている。[12] [13] [14]
主な症状は乾燥（口渇、目渇[2]）、痛み、疲労です。[15]その他の症状としては、皮膚の乾燥、膣の乾燥、慢性の咳、腕や脚のしびれ、疲労感、筋肉や関節の痛み、甲状腺の問題などがあります。[4]罹患した人はリンパ腫のリスクも高くなります（15％）。[2] [7]
シェーグレン症候群の特徴的な症状は、口の渇きと乾性角結膜炎（ドライアイ）です。[16] 膣の乾燥、皮膚の乾燥、鼻の乾燥も起こることがあります。 [16]腎臓、血管、肺、肝臓、膵臓、脳など、体の他の臓器も影響を受ける可能性があります。 [ 16] [18]
SS患者の中には、皮膚の乾燥が皮膚腺へのリンパ球 浸潤の結果である場合があります。症状は潜行性に進行することがあり、乾燥は薬剤、乾燥した環境、または加齢に起因すると考えられたり、根本的な自己免疫疾患の存在を確認するために必要なレベルの調査を正当化するほど重篤ではないとみなされたりするため、診断が数年間考慮されないことがよくあります。[19]
シェーグレン症候群は、他の自己免疫疾患と同様に、症状が安定または悪化するか、寛解する可能性があり、重要な臓器に損傷を与える可能性があります。目や口の乾燥という軽い症状しか出ない人もいますが、重篤な症状を呈する人もいます。多くの患者は、対症療法で問題を治療できます。その他の患者は、視力低下、継続的な目の不快感、再発性口腔感染症、耳下腺の腫れ、発声障害（嗄声などの発声障害）、嚥下困難や摂食困難を経験します。衰弱性の疲労と関節痛は、生活の質を著しく損なう可能性があります。一部の患者は、腎臓障害（自己免疫性尿細管間質性腎炎）を発症し、タンパク尿（尿中のタンパク質過剰）、尿濃縮障害、遠位尿細管性アシドーシスを引き起こす可能性があります。[20]
合併症
上で述べた合併症のうち、抗Ro/SS-A抗体および抗La/SS-B抗体を持つ妊娠した女性は、ペースメーカーを必要とする先天性心ブロックを伴う新生児エリテマトーデスの発生率が高くなります。[21] I型クリオグロブリン血症はシェーグレン症候群の既知の合併症です。[22]
シェーグレン症候群は、肝臓、膵臓、腎臓、肺、中枢神経系などの臓器に影響を及ぼす可能性があります。[23]
関連する症状
シェーグレン症候群は、セリアック病[24] [25]、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス（狼瘡）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、脊椎関節症[26]、および主に非ホジキンリンパ腫などのいくつかの悪性腫瘍など、多くの他の病状と関連しており、その多くは自己免疫疾患またはリウマチ性疾患です。[26] [27]
シェーグレン症候群は自律神経失調症の2番目に多い原因です。[28] [29] [30] [31]
原因
正確な原因は不明ですが、遺伝的素因と、ウイルスや細菌への曝露などの環境誘因が組み合わさって起こると考えられています。[4]他の健康問題とは無関係に発生する場合（原発性シェーグレン症候群）もあれば、別の結合組織疾患の結果として発生する場合もあります（続発性シェーグレン症候群）。[3]シェーグレン症候群は、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性強皮症などの他の自己免疫疾患と関連している可能性があります。結果として生じる炎症により、腺が徐々に損傷します。[7]診断は、水分産生腺の生検と特定の抗体の血液検査によって行われます。[2]生検では、通常、腺内にリンパ球が存在します。 [2]
シェーグレン症候群の原因は不明ですが、他の多くの自己免疫疾患と同様に、遺伝的要因、環境的要因、その他の要因の組み合わせが影響している可能性があります。[32]約20種類の自己抗体が関与している可能性があります。[33]
遺伝学
シェーグレン症候群の病歴を持つ家族における自己免疫疾患の発生率の高さは、この症候群に対する遺伝的素因と関連している。 [34]シェーグレン症候群患者のヒト白血球抗原（HLA）-DRおよびHLA-DQ遺伝子領域の多型に関する研究では、結果として生じる自己抗体産生のタイプの違いにより、この症候群に対する感受性が異なることが示されている。[34]
ホルモン
シェーグレン症候群は女性に多く見られるため、性ホルモン、特にエストロゲンが体液性免疫と細胞性免疫に作用し、この症候群に対する感受性に影響を与えると考えられている。 [34] アンドロゲンは一般的に自己免疫を予防すると考えられている。[35]マウスモデルの研究では、エストロゲン欠乏が自己抗原の提示を刺激し、シェーグレン症候群のような症状を引き起こすことが示唆されている。[34]
マイクロキメリズム
胎児細胞（母体循環中の子孫リンパ球細胞）のマイクロキメリズムは、妊娠経験のある女性に自己免疫を引き起こす可能性がある。[35] [36]マイクロキメリズムによる自己免疫能の生成は、加齢に伴う自己寛容性の低下を伴うサイレント型の自己免疫からの転換につながる可能性がある。[35]
環境
ウイルスタンパク質、取り込まれた分子、または分解された自己構造は、分子模倣によって自己免疫を開始し、シェーグレン症候群の発症の可能性を高める可能性があります。[35] エプスタイン・バーウイルス、C型肝炎、およびヒトT細胞白血病ウイルス1は、シェーグレン症候群で最も研究されている感染性因子です。 [35]現在までに、これらの病原体とシェーグレン症候群の発症との間に直接的な因果関係は確認されていません。アポトーシスの標的となる損傷した自己構造が誤って免疫系にさらされ、自己免疫反応を起こしやすい外分泌腺で自己免疫を引き起こす可能性があります。 [35]
病因
シェーグレン症候群の発症メカニズムは完全に解明されておらず、この自己免疫性外分泌障害の管理に関する病態生理学的知識が不足しています。この疾患の進行に寄与する多くの要因により、正確な起源と原因の発見は困難でしたが、過去10年間の大きな進歩により、シェーグレン症候群の診断前に発生する一連の病因イベントが提案されました。[34]
シェーグレン症候群は、もともと、免疫系を介した特定の自己永続的な外分泌腺、特に腺房細胞と導管細胞の喪失として提唱されました。これは、唾液や涙液の減少などのより明らかな症状を説明しますが、病気の進行に見られるより広範な全身的影響を説明するものではありません。[引用が必要]
感受性のある遺伝的背景がある場合、環境因子とホルモン因子の両方がリンパ球、特にCD4+ T細胞、B細胞、および形質細胞の浸潤を引き起こし、唾液腺と涙腺の腺機能障害を引き起こす可能性があると考えられています。[34] [37]
シェーグレン症候群は、インターロイキン1拮抗薬であるIL-1RAの脳脊髄液（CSF）中の濃度上昇と関連している。これは、この疾患がインターロイキン1システムの活性増加から始まり、続いてIL-1RAの自己調節性上方制御によってインターロイキン1の受容体への結合が低下することを示唆している。インターロイキン1は疲労のマーカーである可能性が高いが、IL-1RAの増加はCSFで観察され、サイトカイン誘発性の病気行動による疲労の増加と関連している。[38]しかし、シェーグレン症候群は唾液中のIL-1raレベルの低下を特徴とし、これが口の炎症や乾燥の原因となる可能性がある。[39]二次性シェーグレン症候群の患者は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性強皮症などの一次性リウマチ性疾患の徴候や症状を示すこともよくあります。[要出典]
遺伝的素因
初のゲノムワイド関連研究の予備結果で実証されているように、原発性シェーグレン症候群と最も有意に関連する遺伝子座は、主要組織適合遺伝子複合体/ヒト白血球抗原（MHC/HLA）領域である。[ 40 ]この研究には、原発性シェーグレン症候群のヨーロッパ系の患者395人と健康な対照群1,975人からなる発見コホートのデータと、症例1,234人と健康な対照群4,779人からなる複製研究のデータが含まれていた。IRF5 、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1、CXCR5の6つの独立した遺伝子座に位置する多型との関連も検出された。このことはまた、特にIFNシステムを介した自然免疫系の活性化、CXCR5を介したリンパ濾胞へのリクルートメントとBLKを含むB細胞受容体（BCR）の活性化を介したB細胞の活性化、およびHLA感受性とIL-12-IFN-γ軸によるT細胞の活性化を示唆している。 [41]
異なる民族起源の患者は異なるHLA感受性対立遺伝子を有し、そのうちHLA-DRとHLA-DQはシェーグレン症候群の発症に関与している。例えば、北ヨーロッパと西ヨーロッパ、および北アメリカの患者は、B8、DRw52、およびDR3遺伝子の有病率が高い。[42] HLAクラスII対立遺伝子は、疾患自体ではなく、自己抗体の特定のサブセットの存在と関連している。 [43]自己抗体とは、B細胞寛容の喪失を指し、多様な臓器特異的および臓器非特異的抗原に対する抗体の産生につながる。[34] HLAとSSの関連は、抗SSA/Ro抗体または抗SSB/La抗体を持つ患者に限定されている。抗Ro抗体と抗La抗体の陽性率は、病気の重症度と持続期間の延長と関連しており、シェーグレン症候群患者の唾液腺にこれらの抗体が多く存在するという結果は、これらの抗体がシェーグレン症候群の発症に不可欠な役割を果たしていることを示唆している。[44]
遺伝学を超えて、DNAメチル化、ヒストンアセチル化、またはマイクロRNA発現に関連するエピジェネティック異常は、シェーグレン症候群を含む自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていると考えられますが、この分野の研究は非常に限られています。[45]
環境要因
腺ウイルス感染などの環境因子は、Toll様受容体を介して上皮細胞にHLA非依存性自然免疫系の活性化を促す可能性がある。[46]エプスタイン・バーウイルス（EBV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス1、C型肝炎ウイルスなど、多くの感染性外因性因子がシェーグレン症候群の発症に関与しているが、シェーグレン症候群との関連は弱いようである。EBVは正常な人の唾液腺に存在しているが、シェーグレン症候群患者ではEBV DNAレベルの上昇を伴ったEBV再活性化の発生率が高いことが報告されている。これは、シェーグレン症候群におけるウイルスの再活性化とリンパ浸潤によるEBV複製の制御不能を示しており、標的臓器での免疫応答の開始または持続につながる。しかしながら、シェーグレン症候群患者の病変においてEBVの再活性化がどのように誘発されるのか、また、ウイルスの再活性化のプロセスにどのような特定の分子メカニズムが関与しているのかは、まだ明らかにされていない。[47]
炎症
シェーグレン症候群病変の上皮細胞は、炎症プロセスの誘導と持続に積極的に関与している。環境因子とホルモン因子が適切な遺伝的背景と相まってシェーグレン症候群を誘発すると考えられており、上皮細胞の調節異常を引き起こし、樹状細胞（DC）、T細胞、B細胞の異常なホーミングと活性化を可能にする。 [48]樹状細胞は抗原提示細胞であり、抗原物質を 処理して他のT細胞に提示する。ケモカインと特定の接着分子に反応してリンパ球が腺に移動した後、T細胞は上皮細胞と相互作用する。上皮細胞は、隣接するT細胞によって産生される炎症性サイトカイン（IL-1β、IFN-γ、TNF）によってさらに活性化される。標的組織における形質細胞様樹状細胞の早期集積は、高レベルの1型インターフェロンを産生するが、これはこれらの細胞が組織におけるリンパ球の異常な滞留とそれに続く活性化を通じて免疫応答をさらに調節不全にする可能性があるため、重要であると思われる。IFN-αは、上皮細胞、樹状細胞、およびT細胞によるB細胞活性化因子（BAFF）の産生を刺激する。BAFFは異常なB細胞の成熟を刺激し、リンパ腫形成（リンパ腫の起源）の場所でもある胚中心様構造（GC様）で局所的に自己抗体を産生する自己反応性B細胞の出現につながる。[34]
プログラム細胞死
アポトーシス（プログラム細胞死）の調節不全は、さまざまな自己免疫疾患の発症に関与していると考えられているが、シェーグレン症候群におけるその役割については議論がある。原発性シェーグレン症候群患者ではFasとFasリガンドタンパク質の両方が過剰発現しているが、アポトーシスを抑制することが知られているBCL-1の発現は、シェーグレン症候群患者の腺房上皮細胞と管状上皮細胞では健常者と比較して有意に減少していることが判明した。 [49] [50] 原発性シェーグレン症候群患者におけるアポトーシスの増加は示されなかったが、浸潤単核細胞におけるアポトーシスの減少は示された。アポトーシスの減少は、腺に見られる自己反応性B細胞の蓄積にも関与している。シェーグレン症候群で発現する自己抗体とアポトーシスの関係は、現在も研究中である。[32]
ホルモン因子
性ホルモンは体液性免疫と細胞性免疫に影響を及ぼすようで、エストロゲンは性別免疫 二形性の最大の要因の一つと考えられている。[51] エストロゲン欠乏はシェーグレン症候群の発症に関与していると思われる。[52]眼表面へのアンドロゲン投与はドライアイの効果的な治療法となる可能性があるという仮説が立てられている。[53]
診断
シェーグレン症候群[54]は最も一般的な自己免疫疾患の一つであるが、特異的かつ非侵襲的な診断検査は存在しない。
シェーグレン症候群 (SS) の診断は、患者が示す症状の範囲、およびシェーグレン症候群の症状と他の疾患の症状の類似性により複雑です。また、SS 症状のある患者は治療のためにさまざまな専門医に診てもらうため、診断が困難になることがあります。ドライアイとドライマウスは非常に一般的な症状であり、40 歳以上の人によく見られるため、患者はこれらの症状が加齢によるものだと思い、無視することがあります。一部の薬剤はシェーグレン症候群に似た症状を引き起こすことがあります。[引用が必要]
テスト
いくつかの検査を組み合わせて連続的に行うことで、最終的にシェーグレン症候群を診断することができます。[36] [55]
血液検査
血液検査を行うことで、自己免疫疾患に関連する抗核抗体(ANA) やリウマチ因子(シェーグレン症候群は関節リウマチに続発することが多いため) などの疾患の指標となる抗体が患者に高値で存在するかどうかを判定できます。SS の典型的な ANA パターンはSSA/RoとSSB/Laで、そのうち抗 SSB/La の方がはるかに特異的です。抗 SSA/Ro は他の多くの自己免疫疾患に関連していますが、SS でもよく見られます。ただし、抗 SSA および抗 SSB 検査は SS では陽性にならないことがよくあります。[引用が必要]
ローズベンガルテスト
ローズベンガルテストは、涙腺の状態と機能を測定する染色剤を使用する。このテストでは、無毒の染料であるローズベンガルを目に塗布する。染料の独特の色は、涙液膜の状態と機能、涙液の蒸発速度を判断するのに役立つ。特徴的な色の変化はSSを示している可能性があるが、この状態を確認するには多くの関連する診断ツールが必要である。[55]
シルマーテスト
シルマーテストは涙液の分泌量を測定します。ろ紙の細片を下まぶたの内側に5分間当て、その湿り具合を定規で測定します。通常、5 mm (0.20 インチ) 未満の液体の分泌は、SS の兆候です。この測定分析は、検査時に使用している他の眼関連疾患や薬剤によって個人によって異なります。[55]スリットランプ検査では、眼の表面の乾燥が明らかになることがあります。[要出典]
口腔乾燥度を検査するためにシルマー試験紙を使用することは可能である。[58] [59]
唾液流量検査
口渇や口腔内の乾燥の症状は、唾液腺（耳下腺、顎下腺、舌下腺）からの唾液分泌量の減少によって引き起こされます。非刺激全唾液流量採取では、被験者は約 15 分間、1 分ごとに試験管に唾を吐きます。採取量が 1.5 ml（0.053 英国液量オンス、0.051 米国液量オンス）未満の場合、陽性結果とみなされます。[60] [55]刺激唾液流量検査では、被験者は砂糖を含まないお菓子をなめながら唾液を採取します。非刺激唾液流量が 0.1～0.2 ml/分で、刺激流量が 0.7 ml/分以下である場合は、唾液腺機能低下を示す異常に低い流量とみなされます。[61]
刺激を受けない唾液の分泌は20歳から80歳の間に40～70%減少しますが、刺激を受けた唾液の分泌は影響を受けません。[62]
唇生検
口唇/唾液腺生検では、唾液腺の周りに集まったリンパ球 や、炎症によるこれらの腺の損傷を明らかにする組織サンプルを採取します。この検査では、人の内側の口唇/唾液腺から組織サンプルを採取し、顕微鏡で検査します。このような生検では、シェーグレン症候群の口腔成分の診断において最も重要な検査結果は、おそらくフォーカススコアです。フォーカススコアは、4 mm 2の腺切片に少なくとも50個の炎症細胞を含む単核細胞浸潤の数です。[63]チザム・メイソン分類も唾液腺生検で広く使用されています（表を参照）。[64]
超音波
唾液腺超音波検査は非侵襲的であり、抗SSA陰性患者における不必要な生検を減らすのに役立つ可能性がある。 [65] [66] [67] [68]
その他のテスト
放射線学的検査は、シェーグレン症候群の信頼性が高く正確な検査として、唾液腺造影検査という形で実施できる。造影剤を、頬から上顎第二大臼歯の歯頸部の反対側にある口腔前庭に通じる耳下腺管に注入する。この検査は、唾液腺管（耳下腺管）の閉塞の有無と、口内に流入する唾液の量を検出することを目的としている。[55]
シェーグレン症候群の場合、電気化学的皮膚伝導による発汗機能が診断プロセスに役立つ可能性がある。[69] [70]
自己免疫合併症
シェーグレン症候群の患者は他の自己免疫疾患も患っている可能性がある。[71] [72] [73]
除外事項
過去に頭頸部放射線療法を受けたことのある人、後天性免疫不全症候群、既存のリンパ腫、サルコイドーシス、移植片対宿主病、抗コリン薬の使用歴のある人では、シェーグレン症候群が除外される可能性がある。[要出典]
防止
シェーグレン症候群（SS）は自己免疫疾患として複雑なため、予防メカニズムは存在しません。しかし、生活習慣を変えることで、SSの発症に関連するリスク要因を減らしたり、すでに診断された患者の症状の重症度を軽減したりすることができます。[要出典]
食事はSSを含む多くの自己免疫関連疾患に見られる炎症と強く関連している。実験的研究では、SS患者は炎症に直接関係するグルテンに対して高い感受性を示すことが多いと結論づけられた。 [74]
適度な運動もSS患者に有効であり、主に肺の炎症の影響を軽減します。[75] [要出典]
処理
概要
治療は症状の管理に向けられる。[4]ドライアイには、人工涙液、炎症を抑える薬、涙管を閉じる涙点プラグやその他の手術が試みられる。[4]口の乾燥には、ガムを噛む（できれば無糖）、水を少しずつ飲む、または唾液代替物を使用する。[4]関節痛や筋肉痛のある人には、イブプロフェンが使用される。[4]抗ヒスタミン薬など、乾燥を引き起こす可能性のある薬も中止されることがある。[4]現存する最も特異的な診断検査は、唇の生検を必要とする。[要出典]
治療
シェーグレン症候群の治療法や特別な治療で腺分泌を永久的に回復できるものは知られていない。代わりに、治療は一般的に対症療法と支持療法である。[76] [77]
目のケア
人工涙液などの水分補充療法はドライアイの症状を緩和する可能性があります。より重篤な症状のある患者の中には、局所の湿度を高めるためにゴーグルを使用したり、涙液を眼表面に長時間留めるために涙点プラグを挿入したりする人もいます。 [78]
さらに、シクロスポリン（レスタシス）は、涙の分泌を妨げる炎症を抑えることで慢性ドライアイを治療するために処方箋で入手できます。セビメリン（エボキサック）やピロカルピンなど、唾液の分泌を刺激するのに役立つ処方薬もあります。ピロカルピンの合成形であるサラゲンは、口や腸内での涙や唾液の生成を助けるために使用できます。[79]これはジャボランディ植物から抽出されます。[80]
膣の乾燥
シェーグレン症候群の女性では、膣の乾燥、外陰部痛、性交痛（性交痛）がよく報告されており、膣や外陰部の乾燥から生じる刺激や痛みを軽減するために潤滑剤の使用が推奨されています。[55]
筋骨格
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、筋骨格系の症状の治療に使用されることがあります。重篤な合併症のある患者には、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬が処方されることがあります。また、静脈内免疫グロブリンが処方されることもあります。また、メトトレキサート などの疾患修飾性抗リウマチ薬も有効な場合があります。ヒドロキシクロロキン（プラケニル）も別の選択肢であり、一般にメトトレキサートよりも安全であると考えられています。ただし、これらの処方薬には、吐き気、食欲不振、めまい、脱毛、胃痛/けいれん、頭痛、肝毒性、感染症のリスク増加など、さまざまな副作用があります。[要出典]
全身的
疲労、関節痛、筋炎、神経障害などの全身症状に対しては、B細胞病理を介して作用するリツキシマブやベリムマブなどの生物学的免疫抑制剤がよく使用され、従来の免疫抑制療法よりも毒性プロファイルが低い。[要出典]
歯科治療
予防 歯科治療も必要である（患者はこれを見落としがちである）。口腔乾燥症に伴う唾液の減少は、虫歯の原因となる細菌の増殖に理想的な環境を作り出すからである。[81]治療には、歯のエナメル質を強化するための家庭での局所的なフッ化物塗布や、歯科衛生士による頻繁な歯のクリーニングなどがある。既存の虫歯も治療しなければならない。歯にまで及んでいる虫歯は歯のクリーニングだけでは効果的に治療できず、歯髄にまで広がるリスクが高く、歯の活力の喪失や抜歯や根管治療が必要となる。この治療レジメンは、唾液腺を損傷することが多い頭頸部放射線療法を受けている患者など、すべての口腔乾燥症患者に適用される。これらの腺は、他の身体組織よりも放射線の影響を受けやすい。[要出典]
倦怠感
12週間の運動プログラム後、疲労、うつ病、有酸素能力のすべてが対照群と比較して有意な差を示し、運動介入が有利であることが示された。 [82]小規模な研究では、シェーグレン症候群の疲労軽減に迷走神経刺激が効果的である可能性があることが示された。[83]
予後
臓器関連の影響
非ホジキンリンパ腫
多くの研究結果から、他の自己免疫疾患と比較して、シェーグレン症候群は白血球の癌である非ホジキンリンパ腫の発生率が著しく高いことが示されている。 [34] SS患者の約5％が何らかの形のリンパ系悪性腫瘍を発症する。[84]重症例の患者は、軽症または中等症の患者よりもリンパ腫を発症する可能性がはるかに高い。[85]最も一般的なリンパ腫は、唾液節外辺縁帯B細胞リンパ腫（唾液腺のMALTリンパ腫） [86]とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。[85]
原発性シェーグレン症候群患者のリンパ腫形成は多段階のプロセスであると考えられており、最初の段階は自己免疫B細胞、特に 疾患の標的部位でリウマチ因子を産生するB細胞の慢性的な刺激である。 [87] [88]これにより、発癌性 変異の頻度が増加し、自己免疫B細胞活性化のチェックポイントで機能不全が生じ、悪性腫瘍に変化する。研究結果では、自己免疫B細胞が継続的に刺激され、B細胞に特定の結果をもたらす遺伝子の微妙な胚芽異常がリンパ腫に対する感受性の根底にあると結論付けられている。[89]
その他の臓器
悪性 NHL の発生率が著しく高いことを除けば、シェーグレン症候群の患者は特定の臓器関連機能において中程度または臨床的に重要でない程度の悪化を示すだけです。[引用が必要]
病気の負担
シェーグレン症候群は疾病負担が大きく、[90]生活の質（QOL）を著しく低下させることが示されており、 [91]障害率の上昇により労働能力に重大な影響を及ぼします。[92] [93] [94] QOLの低下は、関節リウマチ、狼瘡、線維筋痛症などの他の慢性疾患で見られるものと同様です。[93]
死亡
シェーグレン症候群患者の生存に関する発表された研究は、サンプルサイズが比較的小さいことや、二次性シェーグレン症候群が他の自己免疫疾患に関連していることなどから、さまざまな点で制限されている。2010年の研究では、シェーグレン症候群患者の死亡率は、残りの人口と比較してわずかに高いことがわかった。[34] 2016年の研究では、一次性シェーグレン症候群は一般人口と比較して全死亡率の上昇とは関連がないが、腺外病変、血管炎、低補体血症、クリオグロブリン血症を伴う患者のサブセットでは死亡リスクが増加する可能性があることが判明した。[95] 2021年のメタアナリシスでは死亡率が46%増加し、高齢、男性、血管炎、間質性肺疾患、補体値低下、抗La/SSB陽性、クリオグロブリン血症の患者では死亡リスクが有意に高かったことが示された。[96]
他の自己免疫疾患のない人の平均寿命は変わらない。[6]
疫学
シェーグレン症候群（SS）は、関節リウマチと全身性エリテマトーデスに次いで3番目に多いリウマチ性自己免疫疾患です。[19]
シェーグレン症候群の発生率には地理的な差はありません。[97]シェーグレン症候群は世界中のあらゆる地域で報告されていますが、地域別の発生率は十分に研究されていません。[97] [98]
有病率を決定する基準によって異なりますが、研究では、SSの有病率は米国で50万人から200万人と推定されています。SSの有病率に関するより広範な研究では範囲が広く、人口の3％にまで及ぶという報告もあります。[19]いくつかの研究では、この症候群の発生率は年間10万人あたり3人から6人の間であると報告されています。[19] [99] 人口の0.2％から1.2％が罹患しており、その半数が一次性、残りの半数が二次性です。[7]女性では男性の約10倍多く見られます。[3]この病気は中年期に発症するのが一般的ですが、あらゆる年齢の人が罹患する可能性があります。[2] [3]
SS患者の10人中9人は女性です。[32] [98]女性の有病率に加えて、自己免疫疾患を持つ第一度近親者がいることや、以前の妊娠が疫学的リスク要因として特定されています。 [100]男性のリスクは低いにもかかわらず、男性の一次性SSはより重篤な形態の病気を表す傾向があります。[101]人種や民族がこの病気の有病率にどのような役割を果たしているかは不明です。[要出典]
シェーグレン症候群はあらゆる年齢層で発症しますが、発症の平均年齢は40歳から60歳です。ただし、全症例の半数近くが診断されないか報告されないままになっている可能性があります。[32] [19] [102] [103]シェーグレン症候群の有病率は一般的に年齢とともに増加します。[19]
シェーグレン症候群は、関節リウマチ患者の30～50％、全身性エリテマトーデス患者の10～25％に報告されています。[32]
歴史
この病気は1933年にヘンリック・シェーグレンによって記述され、彼の名にちなんで命名されましたが、それ以前にもこの症状を持つ人々の記述が数多く存在しています。[3]
SS を最初に記述したのは、ヤン・ミクリッチ＝ラデツキ(1850–1905) であると一般に考えられている。1892 年に彼は、円形細胞浸潤と腺房萎縮を伴う耳下腺と涙腺の肥大を伴う 42 歳の男性を記述した。[55] [104]しかし、ミクリッチが確立した診断基準は、ミクリッチ症候群の誤診につながることが多かった。結核、感染症、サルコイドーシス、リンパ腫など、ミクリッチ症候群とされる症状と類似した症状を呈する疾患は数多くある。 [ 55]それにもかかわらず、「ミクリッチ症候群」という用語は、唾液腺生検におけるリンパ球浸潤の出現を説明するために、今でも時々使用されている。[55]
1930年、スウェーデンのヨンショーピングの眼科医ヘンリック・シェーグレン（1899–1986）は、涙腺と唾液腺からの分泌物が少ない患者を観察しました。[105]シェーグレンは、ドライアイ（角結膜炎）の症状に「乾性角結膜炎」という用語を導入しました。1933年、彼は、ほとんどが閉経後であり、関節炎を患っている19人の女性について、この症候群の臨床的および病理学的兆候を示した博士論文を発表しました。 [104]シェーグレンは、水分不足によって起こる乾性角結膜炎は、ビタミンA欠乏によって起こる眼球乾燥症とは無関係であることを明らかにしました。 [104]シェーグレンの論文は、審査委員会がいくつかの臨床的側面を批判したため、あまり受け入れられませんでした。[105]
広範囲にわたる研究とデータ収集の後、シェーグレン博士は1951年に重要な論文を発表し、乾性角結膜炎の患者80名（うち50名は関節炎も患っていた）について記述した。[105]その後、論文に関連した会議への参加により、シェーグレン症候群に対する国際的な関心が高まった。[105]「乾性角結膜炎」という用語はシェーグレン博士自身によって造られ、文献ではシェーグレン症候群として認識されるようになったが、[105]現在ではより一般的な用法となっている。
研究
SSなどの多因子自己免疫疾患の研究は、疾患を取り巻く知識の拡大、診断ツールの改善、疾患の予防、管理、治療方法の発見に重点を置いています。英国プライマリシェーグレン症候群レジストリは、研究用に採取されたサンプルの組織バイオバンクであり、英国医学研究会議の支援を受けて2010年に設立されました。シェーグレン症候群の臨床試験と遺伝子研究を支援しており、研究に参加したい人や疾患を研究している研究者に開放されています。[106]
他の自己免疫疾患と同様に、シェーグレン症候群の感受性はヒト白血球抗原に大きく影響されます。[107] DQA1*05:01、DQB1*02:01、およびDRB1*03:01アレルはリスク因子として特定され、DQA1*02:01、DQA1*03:01、およびDQB1*05:01アレルは疾患の保護因子であることがわかりました。[108]アレルと特定の人種との関係も確立されました。[109] HLA-DQ2とHLA-B8は一般的にコーカサス人患者に見られ、HLA-DR5はギリシャ人およびイスラエル人患者に関連しています。 [109]今後、主要なリスク変異体を特定するために、複数のゲノムワイド関連スキャンが実施される可能性があります。 [107]
シェーグレン症候群に関連するウイルスには、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型（ HTLV-1）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、デルタ肝炎ウイルス（HDV）、C型肝炎ウイルス（HCV）などがあります。[109] [110] [111]
いくつかの研究では、ビタミンAとビタミンDの不足がこの病気と関連していることが示されています。 [ 109] ビタミンD欠乏は神経学的症状や患者のリンパ腫の存在に関連していることがわかりましたが、ビタミンAレベルは病気の腺外症状と逆相関していました。[109]
唾液はシェーグレン症候群の潜在的な診断ツールである。なぜなら、唾液の成分は病気の発症後に変化するからである。[112]ラボオンチップと呼ばれる新しい小型化技術により、診断はより便利になる可能性がある。[112]
治療に関しては、2007年に複数のモノクローナル抗体が研究中であった。[113]最も有望視されていたのは抗CD20 リツキシマブと抗CD22 エプラツズマブであり、抗TNF-αとIFN-αは効果が低かった。[113]
2014年、シェーグレン症候群財団は、この病気の診断までの平均時間を半減するという5年目標を発表した。[114]
社会と文化
注目すべき事例
- シャノン・ボックス（米国のオリンピックサッカー選手）はシェーグレン症候群と全身性エリテマトーデスを患っている。[115]
- キャリー・アン・イナバ（歌手、女優）はシェーグレン症候群財団の全国啓発大使および広報担当者である。[116]
- ビーナス・ウィリアムズ（世界チャンピオンのテニス選手）はシェーグレン症候群と診断され、長年疲労感に悩まされていたと語った。 [117]
- スティーブン・マクフェイル（アイルランド、リーズ、カーディフ・シティのプロサッカー選手）は29歳のときにリンパ腫とシェーグレン症候群と診断されました。[118]
- ハルシー（歌手）はシェーグレン症候群、エーラスダンロス症候群、肥満細胞活性化症候群、および起立性調節障害と診断された[119]
- スラジャナ・ミロシェヴィッチ（セルビアの歌手）、シェーグレン症候群と闘った末に死去。[120]
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、シェーグレン症候群に関連するメディアがあります。
- NHS Choicesにおけるシェーグレン症候群
- シェーグレン症候群 – 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所
- 米国シェーグレン財団