非セリアック性グルテン過敏症

非セリアック性グルテン過敏症（NCGS）またはグルテン過敏症^[14]は、胃腸障害とその他の問題の両方を引き起こす可能性がある議論の多い疾患です。

NCGSはグルテン関連疾患の範囲に含まれます。^{[3] [4]}非セリアック性グルテン過敏症の定義と診断基準は、3つのコンセンサス会議で議論され、確立されました。^{[4] [14] [15] [16] [17]}しかし、2019年現在^{[アップデート]}、NCGSが明確な臨床疾患であるかどうかについては科学界で多くの議論が続いています。^[18]

NCGSの発症機序は十分に解明されていないが、自然免疫系の活性化、グルテンおよびおそらく他の小麦成分の直接的な細胞毒性効果が関係していると考えられている。 ^{[3] [19] [20]}グリアジン（グルテンの主な細胞毒性抗原）だけでなく、グルテンを含む穀物（小麦、ライ麦、大麦、およびそれらの誘導体）に含まれるATIと呼ばれる他のタンパク質も症状の発症に関与している可能性があるという証拠がある。ATIは自然免疫系の強力な活性化因子である。^{[3] [21]} FODMAP、特にフルクタンはグルテンを含む穀物に少量含まれており、NCGS患者のいくつかの胃腸症状の原因である可能性があることが判明している。^{[3] [10] [22] [21]} 2019年現在^{[アップデート]}、レビューでは、FODMAPがNCGSに関与している可能性があるものの、膨満感などの特定の胃腸症状のみを説明でき、神経障害、線維筋痛症、心理的障害、皮膚炎など、NCGSの患者が発症する可能性のある消化器以外の症状は説明できないと結論付けられています。^{[21] [9] [3]}

これらの理由から、NCGSは議論の余地のある臨床状態であり^[23]、一部の著者は依然として疑問を抱いています。^{[24] [25]} 「非セリアック性小麦過敏症」という用語の方が適切であると示唆されていますが、他のグルテンを含む穀物も症状の発症に関与していることを忘れてはなりません。^{[11] [24]}

NCGSはグルテン関連疾患の中で最も一般的な症候群であり^{[4] [26]、}一般人口における有病率は0.5～13%である。^{[13]この疾患を診断するための}バイオマーカーは存在しないため、セリアック病や小麦アレルギーなどの他のグルテン関連疾患を除外して診断が行われる。^{[23] [27]}厳密な基準に従って診断されていない人が多く、グルテンフリー食の最近の人気の高まりには「流行の要素」があり、この疾患の根拠とセリアック病や過敏性腸症候群との関係をめぐる議論につながっている。^{[3] [5]} NCGSの患者は専門家に認識されず、適切な医療や治療を受けられないことが多い。^[28]健康上の不満や医師との相談がうまくいかない長い歴史を持つことが多いため、多くの人がグルテンフリー食に頼り、グルテン過敏症を自己診断している。^[29]

NCGSの報告された症状はセリアック病の症状と似ており、^{[30] [31]}ほとんどの患者は胃腸症状と非胃腸症状の両方を報告しています。^{[29] [32]} NCGSの「古典的な」症状では、胃腸症状は過敏性腸症候群の症状と似ており、小麦アレルギーの症状と区別がつきませんが、小麦への曝露と症状の発症の間には異なる間隔があります。小麦アレルギーは、小麦を含む食品を摂取してから数分から数時間で急速に発症し、アナフィラキシーを起こすことがあります。 [ ^32]

消化器症状には、腹痛、膨満感、排便習慣異常（下痢または便秘）^{[4] [6]} 吐き気、空気嚥下、鼓腸^{[3] [4] [20]}などがあります。

NCGS は広範囲の腸管外症状を引き起こす可能性があり、胃腸症状がない場合には NCGS の唯一の症状となることがあります。^{[3] [4] [6] [5] [7]}これらには、頭痛、片頭痛、「ぼんやりした頭」、疲労、線維筋痛症、^{[7] [33]}関節痛や筋肉痛、脚や腕のしびれ、四肢のチクチク感、皮膚炎 (湿疹または発疹)、喘息などのアトピー性疾患、鼻炎、その他のアレルギー、うつ病、不安、鉄欠乏性貧血、葉酸欠乏症、または自己免疫疾患が含まれます。^{[3] [4] [6] [7]}

NCGS は、運動失調症、統合失調症、てんかん、末梢神経障害、脳症、血管性認知症、摂食障害、自閉症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、幻覚(いわゆる「グルテン精神病」)、およびさまざまな運動 障害(むずむず脚症候群、舞踏病、パーキンソン病、トゥレット症候群、口蓋振戦、 ミオクローヌス、ジストニア、眼瞼ミオクローヌス症候群、発作、ジスキネジア、ミオリズミア、ミオキミア) を含む、幅広い神経疾患および精神疾患にも関連しています。^[1] [ ^{34] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [35] [36] [37]}

NCGS患者の20％以上は、1つ以上の吸入物、食品、金属に対するIgE介在性アレルギーを有しており、その中で最も一般的なものは、ダニ、イネ科、パリエタリア、猫や犬の毛、貝類、ニッケルである。^[6]患者の約35％は、主に乳糖不耐症を中心とする その他の食物不耐症を患っている。^[7]

NCGSの発症機序はまだ十分に解明されていないが、自然免疫系の活性化、グルテンの直接的な細胞毒性効果、そしておそらく他の小麦分子の細胞毒性が関与していると考えられている。 ^{[3] [19] [20]}グルテン以外にも、小麦、ライ麦、大麦、およびそれらの誘導体に含まれるアミラーゼトリプシン阻害剤（ATI）やFODMAPなどの他の成分が症状を引き起こす可能性がある。^[3]

セリアック病でみられるグルテンがNCGSの原因であるという仮説が立てられた。グルテンは免疫系の異常反応を引き起こすだけでなく、細胞培養の試験管内研究では細胞毒性があり、腸に直接ダメージを与えることが示された。グルテンとグリアジンは細胞アポトーシス（プログラム細胞死の一種）を促進し、核酸（DNAとRNA）とタンパク質の合成を減少させ、細胞の生存率を低下させる。グルテンは細胞の形態と運動性、細胞骨格の構成、酸化バランス、細胞間接触（タイトジャンクションタンパク質）を変化させる。^{[19] [38]}

グルテンを含むシリアルに含まれる、アミラーゼとトリプシンを阻害する他のタンパク質（α-アミラーゼ/トリプシン阻害剤[ATI]）に反応する人もいます。^{[3] [39] [21]これらは、}セリアック病やNCGSにおける自然免疫系の活性化因子である可能性があることが判明しています。^{[3] [21]}

ATIは昆虫に対する植物の自然な防御の一部であり、ヒトではToll様受容体4（TLR4）を介した腸の炎症を引き起こす可能性があります。^{[21] [40]} ATIのこれらのTLR4刺激活性は、グルテンを含む穀物（小麦、ライ麦、大麦、および誘導体）に限定されており、セリアック病またはNCGSの人々に自然免疫を誘発する可能性があります。ATIはタンパク質分解消化に抵抗します。^[3] ATIは現代の小麦の総タンパク質の約2％～4％を占め、市販のグルテンに含まれています。^[3] 2017年のマウスの研究では、ATIが既存の炎症を悪化させ、腸以外の部位でも炎症を悪化させる可能性があることが実証されました。これは、ATIを含む穀物を摂取すると、既存の病気を持つ人々の炎症が増加する理由を説明できるかもしれません。^[21]

現代の小麦栽培は、ATI含有量を高めるように品種改良されており、セリアック病やグルテン過敏症などの疾患の発症や経過に影響を与えている可能性がある。^[40]しかし、この主張を裏付ける十分な経験的証拠があるかどうかは疑問視されている。なぜなら、2018年現在、NCGS患者を対象に、現代の小麦とATI含有量の低い古代の品種（アインコーン小麦など）を直接比較した研究が不足しているからである。 ^{[21] [41]}

小麦胚芽凝集素もNCGS様症状の引き金となる可能性があると考えられている。^[7]

グルテンを含む穀物（主にフルクタン）に含まれるFODMAP （発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール）は、グルテンの代わりに、またはグルテンに加えて、NCGS患者の胃腸症状の原因となる可能性があることが確認されています。 [ ^{42] [10]}

グルテンを含むシリアルに含まれるフルクタンの量は比較的少なく、その役割は議論の的となっている。ライ麦では乾燥物質の3.6%～6.6%、小麦では0.7%～2.9%を占め、大麦には微量しか含まれていない。^[21]日常の食事で通常の標準量を摂取した場合、これらはFODMAPのわずかな供給源にすぎない。^[3]小麦とライ麦は、大量に摂取した場合、フルクタンの主要な供給源となる可能性がある。^[43]これらは、膨満感などの特定の胃腸症状に限定された、せいぜい軽度の小麦不耐症を引き起こす可能性があるが、NCGSの消化器外症状を正当化するものではない。^[3] 2018年のレビューでは、フルクタン不耐症がNCGSに関与している可能性はあるものの、それは一部の胃腸症状を説明するだけで、神経障害、線維筋痛症、心理的障害、皮膚炎など、NCGSの人が発症する可能性のある消化器外症状を説明するものではないと結論付けられました。FODMAPは、人が内腔膨張に過敏な場合に消化器症状を引き起こします。 ^[21] 2019年のレビューでは、小麦フルクタンは膨満感などの特定のIBS様症状を引き起こす可能性があるが、免疫活性化や消化器外症状を引き起こす可能性は低いと結論付けられました。多くのNCGS患者は、グルテンを含むシリアルを摂取せず、FODMAP含有量の高い果物や野菜を食べ続けたところ、症状が改善したと報告しています。^[9]

信頼できるバイオマーカーが存在せず、消化器症状がない人もいるため、非セリアック性グルテン過敏症（NCGS）の認識と診断は困難です。^{[39] [1]}

診断は一般的に除外基準によってのみ行われます。^{[13] [23] NCGSの診断推奨事項は、いくつかの}コンセンサス会議によって確立されています。セリアック病と小麦アレルギー^{[6]を除外することは重要です。なぜなら、これら2つの病気は、}グルテンを摂取しないと改善し、グルテンを摂取すると悪化するNCGSと同様の症状を経験する人々にも現れるからです。^{[6] [11] [12] [35]}

NCGSの症状の発現はグルテン摂取後数時間から数日遅れることがあるのに対し、セリアック病では数日から数週間かかることがあります。^{[11]小麦アレルギーは小麦を含む食品の摂取後、数分から数時間で急速に発症し、}アナフィラキシーを引き起こす可能性があります。^[32]

関連する腸管外症状の存在はNCGSの特徴であると示唆されている。^[11]症状が胃腸への影響に限定されている場合、小麦アレルギー、過敏性腸症候群（IBS）、および（可能性は低いが）FODMAP不耐症と重複する可能性がある。^[11]

NCGSの診断基準案では、グルテンフリー食（GFD）による胃腸症状および腸管外症状の改善が評価尺度で30%を超えることが、NCGSの臨床診断に必要であると示唆されている。^[35]プラセボ効果を除外するために、二重盲検プラセボ対照 グルテンチャレンジは有用なツールであるが、日常的な臨床使用には高価で複雑であるため、通常は研究調査で実施される。^{[6] [23]}

これらの提案は、NCGSの診断基準に関するサレルノ専門家の合意に取り入れられました。これらの提案では、定義された評価尺度を使用して6週間のグルテンフリー食の試験に対する反応を評価し（ステップ1）、続いて二重盲検プラセボ対照試験でグルテン（またはプラセボ）を1週間ずつ摂取することを推奨しています（ステップ2）。^[35] グルテンまたはプラセボを摂取した場合の主な症状の変動が30％を超えると、陽性の結果となります。可能性のあるバイオマーカーに関するさらなる研究も特定されました。^[35]

患者が食事からグルテンを除去する前に、セリアック病と小麦アレルギーを評価する検査を行う必要があります。^[6]セリアック病とNCGSを明確に区別することが重要です。^[13]

NCGSを診断する際の主な目標は、セリアック病を除外することです。^{[7] [22]} NCGSとセリアック病は、多くの胃腸症状と非胃腸症状が両疾患で類似しているため、診断において区別できません。^{[22] [29] [30]また、血清}学的検査が陰性（血清中にセリアック病特異的抗体が存在しない）または絨毛 萎縮のないセリアック病患者もいます。^{[13] [44]}セリアック病の診断を除外できる検査はありませんが、^[45] HLA-DQ2および/またはHLA-DQ8ハプロタイプを確認しない限り、そのような診断はありそうにありません。^[32]

診断されていないセリアック病の有病率は過去半世紀で4倍に増加しており^[3]、ほとんどの症例が認識されず、診断も治療もされずに残されているため、セリアック病患者は長期の合併症のリスクを抱えています。^{[39] [46]} NCGS患者の中には、実際にセリアック病を患っている人もいます。^[13] 2015年の系統的レビューでは、HLA-DQ2および/またはHLA-DQ8ハプロタイプ、血清学的検査陰性、組織学的所見正常または十二指腸リンパ球増多を呈するNCGS患者の20％がセリアック病を患っていたことがわかりました。^[13]

NCGS患者に自己免疫症状がみられる場合、未診断のセリアック病の可能性が示唆される。 ^[13] セリアック病に典型的に関連する自己免疫疾患は、 1型糖尿病、甲状腺炎、^[47] グルテン運動失調症、乾癬、白斑、自己免疫性肝炎、疱疹状皮膚炎、原発性硬化性胆管炎などである。^[47]

セリアック病の可能性を評価するには、グルテンを含む食事を続けている間に、特定の血清学的検査と十二指腸生検を行う必要がある。 ^{[3] [39]}

血清学的CDマーカー（IgA組織トランスグルタミナーゼ[tTGA]、IgA筋内膜[EmA] ^{[6] [39]}、IgG脱アミドグリアジンペプチド[DGP] ^{[6] [13]}抗体）は、NCGS患者では常に陰性です。^{[6] [12] [22] [39]}特異的IgA自己抗体レベルに加えて、総IgAレベルを測定する必要があります。^{[12] [30]} IgG tTGA抗体は、セリアック病に関連する可能性があり、セリアック病患者の40人に1人ほどに発生する選択的IgA欠損症でチェックする必要があります。 ^[12]

しかしながら、血清学的マーカーが存在しないからといって、セリアック病が確実に除外されるわけではありません。診断前にセリアック病を患っていた人（グルテンを含む食事をしていた人）では、セリアック病の血清学的マーカーが常に存在するわけではありません。^[32]診断年齢が上がるにつれて、これらの抗体価は低下し、年長児や成人では抗体価が低いか、陰性になることもあります。セリアック病特異的抗体が存在しないことは、絨毛萎縮がなく十二指腸リンパ球増多症（マーシュ1病変）のみがあり、グルテンフリーの食事に反応して組織学的および症状の改善がみられる患者でより一般的です。^[13]

コンセンサス会議（2011年と2013年）で確立された診断基準によると、特異的セリアック病抗体が陰性の症状のある人では、セリアック病を除外するために十二指腸生検を行う必要がある。^{[6]セリアック病の病変は斑状であるため、}十二指腸の第2部と第3部から4つ以上の生検を採取し、十二指腸球部から少なくとも1つを採取する。^{[22] [30]}同じ生検断片であっても、病変の程度が異なる場合がある。^[30]

NCGS患者の十二指腸生検は常にほぼ正常であり^{[7] [12] [22] [30]、}これはNCGSの診断に不可欠なパラメータであるが^[30]、NGCS患者のサブグループでは十二指腸上皮内リンパ球（IEL）の数が増加している（腸管上皮細胞100個あたり25個以上）ことが一般的に認められており^{[7] [ 13 ]、これは}Marsh I病変を表す。^[13]それにもかかわらず、Marsh Iはセリアック病と互換性があると考えられており^{[22] 、特に}HLA DQ2および/またはDQ8ハプロタイプが陽性の人では、これらの所見の最も一般的な原因はセリアック病であり^{[7] [13]、}有病率は16-43%である。^[13]

十二指腸リンパ球増多症の患者では、欧州小児消化器病学・肝臓学・栄養学会（ESPGHAN）のガイドラインに従って、生検の免疫組織化学的評価でセリアック病細胞（またはCD/CD3比）の数が多いこと、またはIgA抗TG2 ^{[13] [7]}および/または抗筋内膜^[7]腸沈着物が存在することが、セリアック病の特異的マーカーとなる可能性がある。^{[7] [13]} CatassiとFasanoは2010年に、セリアック病抗体のない患者では、IgA上皮下沈着物に関連するリンパ球浸潤またはグルテンフリー食事に対する組織学的反応のいずれかが、セリアック病の診断を裏付ける可能性があると提唱した。^[13]

ほとんどの場合、臨床症状は小麦アレルギーを他の疾患と区別するのに十分である。^{[30]グルテンタンパク質と小麦分画に対する血清}IgE 抗体のレベルが正常で、小麦アレルギーのプリックテストに対する皮膚反応がない場合、小麦アレルギーは除外される。^[6]ただし、これらのテストは常に完全に信頼できるわけではない。^[11]

アレルギー反応が明確に特定できない場合は、理想的には二重盲検プラセボ対照法で実施される食物誘発試験によって診断を確認する必要がある。遅延型アレルギー反応は、時間の経過とともに陰性になる必要があるこの種の試験で発生する可能性があるが、遅延型小麦/食物関連症状の診断に関する国際的なコンセンサス声明はない。通常、経口投与後2時間から5日の間に現れる反応は遅延型とみなされる。^[22]粘膜誘発に続いて共焦点内視鏡検査は補完的な診断技術であるが、この技術はまだ一般に利用可能ではなく、実験段階である。^[11]

抗グリアジン抗体（AGA）の存在を評価することは、有用な補完診断検査となり得る。NCGS患者の最大50％はAGA IgG抗体の上昇を示す可能性があるが、AGA IgA抗体の上昇はまれである（症例のわずか7％）。^{[6] [7] [39]}これらの患者では、セリアック病患者とは異なり、グルテンフリー食を開始してから6か月以内にIgG AGAが検出できなくなった。^[6]

多くの人が長年にわたる健康上の不満や、数多くの医師との相談の失敗の後に、食事からグルテンを排除しますが、医師は単に彼らを過敏性腸症候群に苦しんでいると考え、中には医師の診察を受ける前にグルテンを排除する人もいます。^{[6] [7] [29] [39]この事実は、} CD血清学的マーカー力価を減少させ、十二指腸生検で見られる炎症性変化を弱める可能性があります。^{[7] [39]}このような場合、HLA-DQ2およびHLA-DQ8の結果が陰性であれば、セリアック病の陰性の予測値が高いため、患者はHLA-DQ2 / DQ8遺伝子マーカーの存在について検査されるべきです。^{[6] [7] [39]}これらのマーカーが陽性の場合、医師の管理下でグルテンチャレンジを実施し、続いて血清学的検査と十二指腸生検を行うことをお勧めします。^{[6] [7] [39]}しかし、グルテンチャレンジプロトコルには重大な限界があり、症状の再発は一般的に血清学的および組織学的再発の発症に先行するため、多くの患者にとって受け入れられないものとなる。^{[6] [7] [22] [39]}また、5歳未満および思春期の成長期にはグルテンチャレンジは推奨されない。^[22]

グルテンの適切な1日の摂取量やグルテンチャレンジの継続期間については依然として不明である。^[39]いくつかのプロトコルでは、6週間にわたり1日あたり最大10gのグルテンを摂取することを推奨している。しかしながら、最近の研究では、1日あたり3gのグルテンを2週間摂取すると、セリアック病と診断された成人のほとんどで組織学的および血清学的異常が誘発される可能性があることが示されている。^{[7] [39]}この新しく提案されたプロトコルは、より高い忍容性とコンプライアンスを示している。二次医療の消化器診療でこれを適用した場合、NCGSの疑いで紹介された患者の7%でセリアック病が特定され、残りの93%はNCGSと確定すると計算されているが、^[39]これはまだ普遍的に採用されているわけではない。^[7]

グルテンフリーの食事をしていて経口グルテンチャレンジができない人の場合、セリアック病の可能性を特定する代替手段として小腸生検によるインビトロ グリアジンチャレンジがありますが、この検査は選ばれた専門の三次医療センターでのみ受けることができます。^[7]

セリアック病と小麦アレルギーを除外した後、^[29] NCGSの診断と治療の次のステップは、症状が改善するか完全に解消するかを評価するために厳格なグルテンフリー食事（GFD）を開始することです。これはGFDを開始してから数日から数週間以内に発生する可能性がありますが、改善は非特異的なプラセボ反応によるものである可能性もあります。^[48]神経系の回復は遅く、時には不完全です。^{[37] [49]}

食事は厳格に守り、違反は許さないというセリアック病患者への推奨事項に似ているかもしれない。^{[6] NCGS患者が許容できるグルテンの}交差汚染の程度は明らかではないが、少量の摂取でも症状が現れる可能性があるという証拠がある。^[6]散発的なグルテンの偶発的な汚染は、運動障害を再発させる可能性がある。^[37]グルテン関連の神経障害または運動失調症の患者の一部は、「グルテンフリー」と表示されたほとんどの食品に含まれるグルテンの痕跡さえ許容できないようである。^[49]

セリアック病は生涯にわたる厳格なグルテンフリー食の遵守を必要とするが、NCGSが永続的な状態か一時的な状態かはまだわかっていない。^{[6] [23]} 2017年の研究結果によると、NCGSはセリアック病の場合と同様に慢性疾患である可能性があることが示唆されている。^[9] 1～2年間の厳格なグルテンフリー食の後にグルテンを再導入して反応を観察する試験が行われる可能性がある。^[6]

厳格なグルテンフリー食は、 NCGSに関連するほとんどの神経疾患に効果があり、症状を軽減または解消します。予後を改善するために、できるだけ早く開始する必要があります。^[1]運動失調症における小脳のニューロンの死は、グルテンへの曝露の結果であり、不可逆的です。厳格なグルテンフリー食による早期治療は、運動失調症の症状を改善し、進行を防ぐことができます。^{[34] [50]}認知症が高度に進行すると、食事療法は有益な効果を発揮しません。皮質ミオクローヌスは、グルテンフリー食と免疫抑制の両方で治療抵抗性であるようです。^[1]

NCGSと推定される患者の約3分の1は、グルテンを摂取しないにもかかわらず症状が続いています。診断ミスの可能性以外にも、複数の説明が考えられます。^[6]

理由の1つは、自発的または非自発的を問わず、グルテン除去の遵守率が低いことです。^[6]交差汚染や隠れた供給源を含む食品 の形でグルテンを摂取している可能性があります。 [ ^10] 場合によっては、グルテンフリーの食事による胃腸症状の改善は部分的なものに過ぎず、これらの患者は低FODMAP食事を追加することで大幅に改善する可能性があります。^[10]

サブグループによっては、市販のグルテンフリー製品を食べても症状が改善しない場合があります。これらの製品には、亜硫酸塩、グルタミン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩などの防腐剤や添加物が多く含まれている可能性があり、これらも機能性胃腸症状の誘発に関与している可能性があります。 ^[10] さらに、NCGSの患者は、1つまたは複数の食品に対してIgE介在性アレルギーを呈することがよくあります。^{[6]約35%が他の}食物不耐症、主に乳糖不耐症を患っていると推定されています。^[7]

グルテン過敏症や除去食を含む「食物不耐症」というテーマは1976年に議論されました。^[51]

グルテンを断つと症状が改善し、セリアック病ではない腹痛や下痢などの症状のある患者は、1976年と1978年に初めて報告され、最初のシリーズは1980年に発表されました。^{[52] [53] [54]} 特定の疾患の存在に関する議論はそれ以来続いていますが、2010年以降に開催された3回のコンセンサス会議では、NCGSの一貫した定義と診断基準が策定されました。^{[4] [14] [16]}

NCGSは一般の関心を集めている。^[55]グルテンは「新しいダイエットの悪役」と呼ばれている。^[56]グルテンフリーダイエットは米国やその他の国で人気が出ている。^[3]世界中の臨床医は、セリアック病や小麦アレルギーを患っていないが、小麦やグルテンを食事から除去したら消化器系または消化器系以外の症状が改善したという人が増えていることに悩まされている。これらの人の多くは、事前に評価を受けることなく、自分でグルテンフリーダイエットを始めた。^{[57] [58]}この傾向に貢献したもう1つの理由は、グルテンを悪者扱いし、2型糖尿病、体重増加、肥満、うつ病や不安から関節炎や自閉症まで幅広い疾患の原因であると指摘する数冊の本が出版されたことである。^{[59] [60]}最も影響力のある本は、 2013年9月に出版された、アメリカの有名医師デイビッド・パールマッターによる「グレイン・ブレイン：小麦、炭水化物、砂糖に関する驚くべき真実 - 脳のサイレントキラー」です^{。 [59]}影響力の大きいもう1冊の本は、心臓専門医ウィリアム・デイビスによる「小麦腹：小麦を減らして体重を減らし、健康への道を見つける」です。^{[60]グルテンフリーダイエットは、}マイリー・サイラスやグウィネス・パルトロウなど多くの有名人が減量のために、また一部の一流アスリートがパフォーマンス向上のために提唱し、実践してきました。^{[61] [62]}

推定によると、2014年には米国とオーストラリアの人々の30％がグルテンフリー食品を消費しており、2016年までに約1億人のアメリカ人がグルテンフリー製品を消費すると推定されています。^{[3] [59] [63]} 2015年にニールセンが世界60カ国の3万人の成人を対象に行った調査のデータによると、21％の人々がグルテンフリー食品の購入を好み、若い世代の関心が最も高いことが示されました。^[64]多くの人が不必要にグルテンを避けている可能性があります。^{[25] [65] [66]}

NCGSを真の臨床症状として議論が盛り上がるのは、患者が自己診断したり、代替医療従事者によって診断されたりすることが多いためです。^[5]グルテンフリーダイエットをしている人の多くは、以前にセリアック病を除外していなかったり、十分に評価すると、果糖不耐症や小腸細菌過剰増殖症などの他の代替診断が見つかったり、低FODMAP食へのより良い反応が得られたりすることがあります。^{[7] [6] [58]}

グルテン過敏症については未解決の問題が多く、^[10]あるレビューでは「この障害が永続的なものか一時的なものか、自己免疫と関連しているかどうかはまだ明らかにされていない」と強調されている。^[67] NCGSに自然免疫反応と獲得免疫反応のどちらが関与しているか、またこの症状がグルテンに特に関連しているのか、それとも穀物の他の成分に関連しているのかはまだ明らかにされていない。^{[31] [68]}

研究によると、NCGS患者の半数強でAGA IgGが高く^[4]、セリアック病患者とは異なり、グルテンフリーの食事を6か月続けるとIgG AGAが大幅に減少します。一方、 NCGS患者ではAGA IgAは通常低いか存在しません。^{[4] [69]}

NCGSのバイオマーカー開発の必要性は頻繁に強調されている。^{[4] [29] [70]}例えば、あるレビューでは「NCGSの診断をサポートする臨床的、生化学的、組織病理学的所見を含む信頼性の高いバイオマーカーが切実に必要とされている」と指摘されている。^[31]

研究では、二重盲検プラセボ対照試験によって、最近のグルテンフリー食の人気の「流行の要素」と、グルテンまたは小麦の他の成分に対する実際の過敏症とを区別しようとも試みられた。[ ^{3] [4] [71]} 2013年にBiesiekierskiらがNCGSとIBSの患者37人を対象に行った二重盲検プラセボ対照試験（DBPC）では、著者らはグルテン群とプラセボ群の間に違いがないことを発見し、症候群としてのNCGSの概念に疑問が投げかけられた。しかし、グルテンとホエイプロテインの両方の再導入がすべての人に同様のノセボ効果をもたらし、グルテン/小麦の再導入の真の効果が隠された可能性がある。^[39] 2015年の二重盲検プラセボクロスオーバー試験では、少量の精製小麦グルテンが、自己申告によるNCGSにおいて、胃腸症状（腹部膨満や痛みなど）と腸管外症状（頭がぼんやりする、うつ病、アフタ性口内炎など）を引き起こした。しかしながら、これらの知見がグルテンを具体的に示唆しているのか、それともグルテン含有シリアルに含まれるタンパク質を示唆しているのかは不明である。^{[7] 2018年に}グルテンフリー食を摂取している59人を対象に、グルテン、フルクタン、プラセボを摂取させた二重盲検クロスオーバー研究では、フルクタンを摂取させた後の方がグルテンタンパク質を摂取させた後よりも腸管症状（特に膨満感）が有意に高かった（ P = 0.049）。^{[21] [9]} 3つの介入の違いは非常に小さかったが、著者らはグルテンよりもフルクタン（小麦に含まれる特定の種類のFODMAP）がNCGSの胃腸症状の原因である可能性が高いと結論付けた。^[21]さらに、研究で使用されたフルクタンはチコリの根から抽出されたものであるので、小麦のフルクタンが同じ効果を生み出すかどうかはまだ分からない。^[9]

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