マイクロキメリズム

マイクロキメリズムとは、ある個体の中に、別の個体に由来し、遺伝的に異なる少数の細胞が存在することである。この現象は、特定の種類の自己免疫疾患に関連している可能性があるが、その原因となるメカニズムは不明である。この用語は、ギリシャ神話のキメラのハイブリッド に基づいて、接頭辞「マイクロ」+「キメリズム」に由来する。この概念は 1960 年代に初めて発見され、1970 年代にこの用語が使用されるようになった。^[1]

ヒト（そしておそらくすべての胎盤哺乳類）において最も一般的な形態は、胎児母体マイクロキメリズム（胎児細胞マイクロキメリズムまたは胎児キメリズムとも呼ばれる）であり、胎児の細胞が胎盤を通過して母親の体内で細胞系統を確立する。胎児細胞は数十年にわたって母親の体内で存続し、増殖することが記録されている。^{[2] [3]}これらの細胞の正確な表現型は不明であるが、さまざまな免疫系統、間葉系幹細胞、胎盤由来細胞など、いくつかの異なる細胞タイプが特定されている。 ^{[4]シアトルの}フレッドハッチンソンがん研究センターで2012年に行われた研究では、死亡した女性の脳の複数の領域でY染色体を持つ細胞が検出されている。 ^[5]

胎児母体マイクロキメリズムは、ほとんどの女性で妊娠中および出産直後に発生します。ただし、子供を産んだことのある女性全員が胎児細胞を持っているわけではありません。研究では、胎児母体マイクロキメリズムはキラー細胞免疫グロブリン様(KIR)リガンドの影響を受ける可能性があることが示唆されています。^{[6]妊娠初期のリンパ} 球の約 70% はナチュラル キラー細胞で構成されているため、リンパ球も持続性胎児母体マイクロキメリズムの発症に影響します。母親の母体ナチュラル キラー細胞の KIR パターンと胎児細胞の KIR リガンドは、胎児母体マイクロキメリズムに影響を与える可能性があります。ある研究では、KIR2DS1を持つ母親は、この活性化 KIR が陰性の母親と比較して、胎児母体マイクロキメリズムのレベルが高かったことが示されました。^[6]

これらの細胞が健康に及ぼす潜在的な影響は不明です。1つの仮説は、これらの胎児細胞が移植片対宿主反応を引き起こし、自己免疫疾患を引き起こす可能性があるというものです。これは、多くの自己免疫疾患が中年女性に多く見られる理由を説明できる可能性があります。^[7]別の仮説は、胎児細胞が損傷または病変のある母体組織に戻り、そこで幹細胞として機能し、修復に参加するというものです。^{[8] [9]} また、胎児細胞は単なる無実の傍観者であり、母体の健康に影響を与えない可能性もあります。^[10]

出産後、女性の約50～75％が胎児の免疫細胞株を持ちます。母親の免疫細胞は子孫にも見られ、母体→胎児のマイクロキメリズムを引き起こしますが、この現象は前者の約半分の頻度です。^[11]

マイクロキメリズムは、外傷を受けた重度の免疫不全患者への輸血後にも存在することが示されていた。^[12]

マイクロキメリズムの他の可能性のある原因としては、妊娠、^[13]、個人の年上の兄弟、双子の兄弟、または消失した双子などがあり、子宮内で細胞を受け取ります。胎児-母親間のマイクロキメリズムは、中絶または流産後に特に多く見られます。^[14]

マイクロキメリズムは、牛の双子のほとんどのペアで発生します。牛（および他のウシ科動物）では、二卵性双生児の胎盤は通常癒合し、双子は血液循環を共有し、細胞株の交換を引き起こします。双子が雄と雌のペアである場合、XX/XYマイクロキメリズムが発生し、男性ホルモンが雌牛を部分的に雄性化し、マーティン雌牛またはフリーマーティンが生まれます。フリーマーティンは雌のように見えますが、不妊であるため、繁殖や酪農には使用できません。マイクロキメリズムは、血液サンプルで男性の遺伝物質を検出できるため、この病気の診断方法を提供します。^[15]

いくつかの研究では、男性胎児を妊娠していたヒトとマウスの両方の脳に男性DNAが同定されている。^{[16] [17]}胎児由来細胞は、その表面に神経型免疫マーカーを提示できる細胞に分化できる可能性が示唆されている。^[16]母親の脳のマイクロキメリズムが病気につながるという強力な証拠はないが、パーキンソン病は脳のマイクロキメラの発生率の高さと相関している。^[16]アルツハイマー病の研究では、ほぼ逆の相関が裏付けられている。つまり、胎児由来細胞が多いほど、患者がアルツハイマー病を患っていた可能性が低いということである。^[17]

母体と胎児の境界面には、胎児細胞の免疫拒絶を防ぐための多くのメカニズムがあります。それでもなお、妊婦では全身の免疫学的変化が起こります。例えば、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症など）を患っている女性の状態は、妊娠中に改善します。^{[18] [19]}妊娠中の免疫応答のこれらの変化は、胎児母体細胞の移行と母親の組織での保持により、胎児抗原に特異的な母体成分にまで及びます。妊娠中、母体組織内の胎児細胞の数が増加し、CD4+制御性T細胞（Treg）の増殖と相関します。^[20] Tregの増殖の減少と脱落膜への蓄積は、妊娠合併症（子癇前症、流産）を引き起こします。^[20]マウスモデルでは、母親の胎児特異的CD8+ T細胞の大部分 が クローン欠失を起こし^{[21] 、ケモカイン受容体とリガンドの発現レベルが低くなり、残りの胎児特異的CD8+ T細胞が母体胎児界面に入るのを防ぎます。 [22] [23]}母親の胎児特異的CD4+ T細胞は増殖し、FOXP3発現によりTreg細胞に分化します。^[24]マウスモデルでは、胎児特異的Treg細胞が妊娠の成功に必要であることが示されています。^[25]

胎児T細胞は子宮内での発育中に蓄積します。胎児が非遺伝性母体抗原（NIMA）にさらされているにもかかわらず、胎児CD4 ⁺ T細胞は同種抗原誘導増殖が可能であり、Treg細胞に優先的に分化して、母体抗原に対する胎児の免疫応答を防止します。^[26]この拡大した免疫寛容は出生後も母親と子孫の両方で持続し、マイクロキメラ細胞が組織内に保持されることを可能にします。

NIMA特異的耐性は、いくつかの興味深い免疫学的表現型を引き起こします。Rh+女性から生まれたRh-女性では赤血球Rh因子（Rh）抗原に対する感作が減少します。^{[27] NIMA}適合ドナー・レシピエントの兄弟ペアでは、長期の腎臓移植生存率が向上します。[28]また、ドナー幹細胞のレシピエントがNIMA適合である場合、骨髄移植の移植片対宿主病の急性度が減少します。^[29] 動物の交配研究では、母乳育児を通じた出生後のNIMA曝露がなくなると、NIMA適合同種移植の生存率が低下することが示されています。これは、子孫でNIMA特異的耐性を維持するためには母乳育児が不可欠であるが、母親の細胞を摂取するだけではNIMA特異的耐性が準備されないことを示唆しています。 NIMA特異的耐性を維持するためには、出生前および出生後の母親の細胞への曝露が必要である。^[30]

妊娠中は既存の自己免疫疾患の重症度が軽減され、胎児マイクロキメラ細胞レベルが最も高くなる妊娠後期にその傾向が最も顕著になる。^{[31] [19]}これらの細胞は損傷した母体細胞を置き換え、組織機能を回復させることもできる（1型糖尿病のマウスモデルでは、欠陥のある母体膵島細胞が胎児由来の膵臓細胞に置き換えられたことが示された^[32]）。胎児マイクロキメラ細胞は、パーキンソン病や心筋梗塞のモデルにおいて、損傷した細胞に浸潤して置き換える細胞型に分化することができる。また、血管新生によって創傷治癒を助ける。胎児マイクロキメラ細胞を母体組織に播種すると、出産後の子孫のケアを促進することが提案されている（母体乳房組織の播種は授乳を促進し、脳の播種は母体の注意力を高める可能性がある）。^[30]

マイクロキメリズムは自己免疫疾患に関係していると考えられています。独立した研究では、胎児由来のマイクロキメラ細胞が全身性強皮症の発症に関与している可能性が繰り返し示唆されています。^{[3] [33]}さらに、母親由来のマイクロキメラ細胞は、小児にみられる自己免疫疾患群、すなわち若年性特発性炎症性ミオパシー（若年性皮膚筋炎がその一例）の発症に関与している可能性があります。^{[34]マイクロキメリズムは現在、}全身性エリテマトーデスを含む他の自己免疫疾患にも関与していることが明らかになっています。^[35]一方、病変におけるマイクロキメラ細胞の役割に関する別の仮説は、損傷した臓器の組織修復を促進している可能性があるというものです。^[36]

さらに、健康な女性から採取したサンプルと比較して、乳がんの間質では胎児の免疫細胞も頻繁に発見されています。しかし、胎児細胞株が腫瘍の発生を促進するのか、それとも逆に女性の乳がんの発症を防ぐのかは明らかではありません。^{[37] [38]}

母親の体内に胎児細胞が存在することは、特定の自己免疫疾患に関して利点と関連付けられる可能性がある。特に、男性胎児細胞は、全身性エリテマトーデスの母親を助けることに関連している。ループス腎炎の患者から腎生検を採取すると、DNAが抽出され、PCRにかけられた。男性胎児DNAが定量化され、特定のY染色体配列の存在が見つかった。腎生検に男性胎児細胞を含むループス腎炎の女性は、腎系の機能がより良好であった。腎不全に関連する血清クレアチニン値は、男性胎児細胞レベルが高い母親では低かった。 ^{[39]対照的に、男性胎児細胞を持たずループス腎炎を患っていた女性は、より重篤な}糸球体腎炎と高レベルの血清クレアチニンを示した。^[39]

特定の自己免疫疾患に関連するマイクロキメリズムにおいて胎児細胞が果たす特定の役割は、完全には解明されていない。しかし、ある仮説では、これらの細胞が抗原を供給し、炎症を引き起こし、さまざまな外来抗原の放出を誘発するとされている。^[39]これは、治療薬として機能するのではなく、自己免疫疾患を誘発することになる。別の仮説では、胎児マイクロキメリズム細胞は組織の修復に関与しているという。組織が炎症を起こすと、胎児マイクロキメリズム細胞は損傷部位に移動し、組織の修復と再生を助ける。^[39]

胎児母体マイクロキメリズムは自己免疫性甲状腺疾患に関連している可能性がある。自己免疫性甲状腺疾患患者の血液および甲状腺の内層に胎児細胞が存在するという報告がある。これらの細胞は、母親の免疫抑制が失われた後の出産後に活性化する可能性があり、このような疾患の発症に胎児細胞が関与していることを示唆している。^[40]甲状腺疾患の2つのタイプ、橋本甲状腺炎（HT）とバセドウ病（GD）は、造血幹細胞移植後に発生する移植片対宿主病と類似点を示す。胎児細胞は甲状腺などの母体組織に定着し、出産後何年も生存することができる。甲状腺内のこれらの胎児マイクロキメリズム細胞は、甲状腺疾患に罹患した女性の血液中に現れる。^[40]

シェーグレン症候群（SS）は、外分泌腺の自己免疫性リウマチ性疾患である。出産後のSS発症率の増加は、SSと妊娠の関係を示唆しており、胎児の微小キメリズムがSSの病因に関与している可能性があるという仮説につながった。研究により、SSの女性20人中11人の小唾液腺にY染色体陽性胎児細胞が存在することが示されたが、正常対照群では8人中1人のみであった。唾液腺の胎児細胞は、SSの発症に関与している可能性があることを示唆している。^[41]

扁平苔癬（LP）は、原因不明のT細胞介在性自己免疫慢性疾患である。女性の有病率は男性の3倍である。LPは、上皮下層へのTリンパ球浸潤を特徴とし、そこで基底細胞を損傷し、アポトーシスを引き起こす。胎児の微小キメリズムは胎児対宿主反応を引き起こす可能性があり、そのためLPを含む自己免疫疾患の発症に関与している可能性がある。^[42]

いくつかの研究によると、妊娠は乳がんの予後に良い影響を与え、乳がんの診断後の生存率を高めることが明らかになっています。^{[43] [44] [45]妊娠}の可能性のある良い影響は、胎児細胞が血液や母体組織に残留することで説明できます。^[2]

胎児細胞はおそらく末梢血から腫瘍組織へと活発に移動しており^[47]、腫瘍間質に優先的に定着し^[38]、健康な乳房組織に近づくにつれて濃度が低下する。^[48]胎児細胞が乳がんの予後に良い影響を与える可能性があるメカニズムは 2 つ提案されている。最初のメカニズムは、胎児細胞はがん細胞を監視するだけで、必要に応じて免疫系の成分を引き寄せることを示唆している。2 つ目の可能性は、胎児細胞の存在によって誘発される免疫系のダウンレギュレーションが最終的にがん予防につながる可能性があるというものである。なぜなら、FMC が存在する女性は炎症性メディエーターの濃度が低くなり、腫瘍組織の発生につながる可能性があるからである。^[49]

効果はマイクロキメリズムのレベルにも依存します。ハイパーキメリズム（マイクロキメリズムの高率）とハイポキメリズム（マイクロキメリズムの低率）はFMCの悪影響に関連し、乳がんの予後を悪化させる可能性があります。^{[50] [51]}どうやら、乳がんの女性は同種胎児細胞の取得と維持のプロセスに失敗する可能性があります。胎児細胞の濃度が低い、または完全に欠如している場合は、悪性プロセスの発生素因を示している可能性があります。

S. Hallum の研究では、男性由来の胎児細胞と卵巣がんリスクとの関連が示されています。女性の血液中の異物細胞を検出するために、Y 染色体の存在が使用されました。マイクロキメリズムは妊娠の結果であり、異物細胞が輸血または移植由来である可能性は、女性の健康を理由に否定されました。男性由来のマイクロキメリズム細胞が陽性の女性は、陰性の女性よりも卵巣がんの危険率が低かった。^[52] 高齢での妊娠は、卵巣がんのリスクを軽減する可能性があります。妊娠後、マイクロキメリズム細胞の数は減少し、卵巣がんは閉経後女性に最も多く見られます。これは、胎児のマイクロキメリズムが卵巣がんに対しても保護的な役割を果たしている可能性を示唆しています。マイクロキメリズム細胞はまた、周囲の健康な肺組織よりも肺腫瘍に数倍多く集まります。骨髄からの胎児細胞は腫瘍部位に移動し、組織修復機能を果たす可能性があります。^[53] 胎児母体細胞輸送起源のマイクロキメリズムは、子宮頸がんの発症や進行と関連している可能性がある。男性細胞は子宮頸がん患者で観察されたが、陽性対照群では観察されなかった。マイクロキメリズム細胞は女性の免疫系の変化を誘発し、子宮頸部組織をHPV感染に対してより感受性にしたり、腫瘍の成長に適した環境を提供したりしている可能性がある。^[54]

マイクロキメラ胎児細胞はコラーゲンI、III、TGF-β3を発現し、治癒した母体の帝王切開瘢痕で同定されました。これは、これらの細胞が母体の皮膚損傷シグナルによる損傷部位に移動し、組織の修復を助けることを示唆しています。^[55]

胎児母体マイクロキメリズムは、マウスの胎児細胞が血液脳関門を通過できるかどうかの実験的調査で実証されている。これらの細胞の特性により、血液脳関門を通過し、損傷した脳組織を標的とすることができる。^[56]このメカニズムが可能なのは、臍帯血細胞がニューロンに似たタンパク質を発現するためである。これらの臍帯血細胞を脳損傷または脳卒中のラットに注入すると、脳に入り、特定の神経細胞マーカーを発現する。このプロセスにより、胎児細胞は妊娠中に脳に入り、神経細胞に分化することができる。胎児マイクロキメリズムは、母体マウスの脳で発生し、母体の特定の合図に反応する可能性がある。^[56]

胎児のマイクロキメリズムは、母体の健康に影響を与える可能性がある。培養中の細胞を分離すると幹細胞の特性が変化する可能性があるが、妊娠中は、体外培養を行わずに胎児幹細胞の影響を調べることができる。特徴が明らかになり、分離されると、血液脳関門を通過できる胎児細胞は、特定の手順に影響を与える可能性がある。^[56]たとえば、幹細胞の分離は、臍帯などのソースから採取することで達成できる。これらの胎児幹細胞は、脳組織の修復のために静脈内注入に使用できる。妊娠中のホルモンの変化は神経新生を変化させ、胎児細胞が損傷に反応するのに好ましい環境を作り出す可能性がある。^[56]

母親の胎児細胞の真の機能は完全にはわかっていませんが、健康に良い影響と悪い影響があるとの報告があります。胎児と母親の間で遺伝子を共有することは、利益につながる可能性があります。すべての遺伝子が共有されるわけではないため、資源の割り当ての結果として健康上の問題が発生する可能性があります。^[57]妊娠中、胎児細胞は母体のシステムを操作して胎盤から資源を引き出すことができますが、母体のシステムはそれを制限しようとします。^[57]

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