エプスタイン・バーウイルス

ウイルスの直径は約 122 ～ 180 nmで、約 172,000塩基対のデオキシリボ核酸(DNA) の二重らせん構造からなり、85 個の遺伝子をコードしています。^{[ 20 ]} DNA はタンパク質のヌクレオカプシドに囲まれ、さらにその周りをタンパク質のテグメントが取り囲み、さらにその周りを脂質と糖タンパク質の表面突起の両方を含むエンベロープが取り囲んでいます。これらは宿主細胞への感染に不可欠です。^{[ 26 ]} 2020 年 7 月、研究チームはウイルスのヌクレオカプシドの最初の完全な原子モデルを報告しました。この「最初の完全な原子モデルには、正二十面体カプシド、カプシド関連テグメント複合体 (CATC)、および十二量体ポータル (ウイルスゲノム転座装置) が含まれています。」^{[ 27 ] [ 28 ]}

ウイルス指向性とは、EBVが感染する細胞の種類を指します。EBVは、B細胞や上皮細胞など、さまざまな細胞に感染することができます。^{[ 29 ]}

ウイルスの3部分からなる糖タンパク質複合体gHgL gp42はB 細胞膜の融合を媒介するが、gHgLの2部分からなる複合体は上皮細胞膜の融合を媒介する。B 細胞で産生されるEBVはgHgL gp42複合体の数が少ない。これは、これらの3部分からなる複合体がB細胞内の小胞体内に存在するヒト白血球抗原クラス II 分子と相互作用し、分解されるためである。対照的に、上皮細胞由来のEBVは3部分からなる複合体が豊富。これは、これらの細胞が通常HLAクラスII分子を含まないためである。結果として、B 細胞由来のEBVは上皮細胞に対してより感染性が高く、上皮細胞由来のEBVはB 細胞に対してより感染性が高い。gp42部分を欠くウイルスはヒトB細胞に結合することはできる が、感染することはできない。^{[ 30 ]}

EBVがBリンパ球に感染すると、これらの細胞が「不死化 」します。つまり、ウイルスが細胞を無限に分裂させ続けるということです。通常、細胞には寿命があり、最終的には死滅しますが、EBVがBリンパ球に感染すると、その挙動が変化し、通常よりもはるかに長く分裂と生存を続けることができるという意味で「不死化」します。これにより、ウイルスは個人の生涯にわたって体内に留まることができます。^{[ 46 ]} 

EBVが試験管内でB 細胞に感染すると、最終的に無限増殖能力を持つリンパ芽球様細胞株が出現する。これらの細胞株の増殖形質転換は、ウイルス蛋白質の発現の結果である。^{[ 47 ]}

EBNA-2、EBNA-3C、およびLMP-1は形質転換に必須であるが、EBNA-LPおよびEBERは必須ではない。^{[ 48 ]}

EBVによる自然感染後、ウイルスは持続感染を確立するために、その遺伝子発現プログラムの一部または全部を実行すると考えられている。宿主の免疫が初期段階では存在しないため、溶菌サイクルによって大量のウイルス粒子が生成され、宿主内の他の（おそらく）Bリンパ球に感染する。

潜伏プログラムは、感染したBリンパ球を再プログラムして乗っ取り、増殖させて、感染した細胞をウイルスが持続していると思われる部位に運びます。最終的に、宿主の免疫が発達すると、ウイルスは、ほとんど（またはおそらくすべて）の遺伝子をオフにして持続し、ごくまれに再活性化して子孫ウイルス粒子を産生します。最終的には、ウイルスの偶発的な再活性化と、ウイルス遺伝子発現を活性化する細胞を除去する宿主の免疫監視との間でバランスが取れます。EBVによる人体のエピジェネティクスの操作は、細胞のゲノムを変化させて発がん性表現型を残す可能性があります。^{[ 49 ]}その結果、EBVによる修飾は、宿主がEBV関連癌を発症する可能性を高めます。^{[ 50 ]} EBV関連癌は、エピジェネティックな変化を頻繁に起こすが、突然変異を起こしにくいという点で独特です。^{[ 51 ]}

EBVの持続部位は骨髄である可能性がある。EBV陽性患者がEBV陰性ドナーからの骨髄移植を受けた場合、移植後にEBV陰性となることがわかっている。^{[ 52 ]}

EBVの核タンパク質はすべて、ゲノム左端（従来の命名法）にあるCpプロモーターまたはWpプロモーターのいずれかから始まる転写産物の選択的スプライシングによって生成される。ゲノム内では、遺伝子はEBNA-LP/EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1の順に並んでいる。

EBNA-LPコード領域の開始コドンは、核タンパク質転写産物の選択的スプライシングによって生成されます。この開始コドンが存在しない場合、 EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-1のいずれかが、選択的スプライシングによって転写産物に組み込まれることで発現します。

 EBVは、EBVタイプ1とEBVタイプ2の2つの主要なタイプに分けられます。 これら2つのサブタイプは、異なるEBNA-3遺伝子を持っています。その結果、2つのサブタイプは、形質転換能力と再活性化能力が異なります。タイプ 1は世界のほとんどの地域で優勢ですが、アフリカでは両方のタイプが同程度に蔓延しています。制限酵素でウイルスゲノムを切断し、ゲル電気泳動で得られた消化パターンを比較することで、EBVタイプ 1とEBVタイプ2を区別できます。^{[ 26 ]} 

EBV感染B 細胞は多発性硬化症患者の脳病変内に存在することが示されており^{[ 18 ]} 、 1000万人の兵士の過去の血液サンプルを対象とした2022年の研究では 、「エプスタイン・バーウイルスに感染していない人は、事実上多発性硬化症を発症しない。エプスタイン・バーウイルス感染後にのみ、多発性硬化症のリスクが30倍以上に跳ね上がる」こと、そして多くの感染症の中でEBVだけがこの疾患と明確な関連性を持っていることが示された^{[ 80 ] 。}

EBNA1は、 11番目の染色体、特にFAM55D遺伝子とFAM55Bの間の11q23領域で染色体切断を誘発する可能性があることがわかっています。EBNA-1は、そのDNA結合ドメインがゲノムのこのセクションの特定の回文配列に興味を持っているため、この領域に対して高い親和性を持っているようです。^{[ 81 ]}この原因と正確なメカニズムは不明ですが、副産物は、汚染されたゲノムの系統から生じた細胞が有糸分裂を行う際に、染色体構造のエラーと切断を引き起こします。この領域の遺伝子は白血病に関与しており、ほとんどの腫瘍遺伝子発現で修飾されているか存在しない腫瘍抑制遺伝子が存在するため、この領域の切断がEBVによってリスクが高まる癌の主な原因であると仮説が立てられています。切断は用量依存的でもあります。潜在感染者は、新規感染者や再活性化感染者よりも損傷が少ない。これは、体内で絶えず複製と細胞乗っ取りが行われるため、活発な攻撃を受けている間は核および核小体におけるEBNA1レベルが高くなるためである。

エプスタイン・バーウイルス（EBV）の持続性と宿主ゲノムへの組み込みの複雑さが研究されてきた。さまざまな疾患を持つ個人の組織サンプルを用いた研究では、ウイルス配列が高度に保存されていることが明らかになり、優勢株の長期持続性が示唆された。特に、EBVはマントル細胞リンパ腫などの悪性腫瘍の場合に宿主ゲノムに組み込まれることが判明しており、EBV LMP-1遺伝子と17番染色体を含む重要な組み込みイベントが観察された。この組み込みは、マイクロホモロジー媒介末端結合を介して起こった可能性が高く、EBVが腫瘍形成に影響を与える可能性のあるメカニズムを示唆している。さらに、活動性疾患の患者では、高ウイルス量とそれに伴う遺伝的多様性が認められ、宿主内でのウイルスの動的な性質とEBV関連癌の進行への寄与の可能性が強調された。^{[ 82 ]}

HIV陽性や喫煙など、いくつかの環境要因が血液中のEBVウイルス量の増加と関連している。^{[ 83 ]}

環境要因に加えて、感染した人間の遺伝的構成も血液中のEBVウイルス量に影響を与える。これには28の遺伝子座の変異が含まれ、最も強い影響はヒト白血球抗原（HLA）遺伝子を保有する主要組織適合性複合体（MHC）の変異によって媒介される。他の27の遺伝子座もウイルス量に寄与しており、これらはCTLA4やERAP2遺伝子など、免疫系内で既知の機能を持つ遺伝子に位置していることが多い。^{[ 83 ]}