HLA-DR

MHCクラスII、DR
MHCクラスII、DR
（ヘテロ二量体）
	リガンドが結合した DR の図 (黄色)
タンパク質の種類	細胞表面受容体
関数	免疫認識と; 抗原提示

HLA-DR は、染色体 6 の領域 6p21.31 にあるヒト白血球抗原複合体によってコード化される MHC クラス II 細胞表面受容体です。HLA-DR (ヒト白血球抗原 - DR アイソタイプ) とペプチドの複合体は、通常9～30 個のアミノ酸からなり、T細胞受容体 (TCR) のリガンドを構成します。HLA (ヒト白血球抗原) は、もともと移植片対宿主病を媒介する細胞表面抗原として定義されていました。これらの抗原の特定により、臓器移植の成功率が向上し、生存期間が延びました。

移植片喪失の主な原因となる抗原は、HLA-DR（最初の6か月）、HLA-B（最初の2年間）、およびHLA-A（長期生存）です。^[1]宿主とドナーの間でこれらの抗原が適切に適合することが、移植片の生存を達成する上で最も重要です。

HLA-DR は、いくつかの自己免疫疾患、疾患感受性、疾患抵抗性にも関与しています。また、HLA-DQとも密接に関連しており、この関連により、疾患のより原因となる要因を解決することが困難になることがよくあります。

HLA-DR 分子はシグナル伝達に応じてアップレギュレーションされます。感染の場合、ペプチド (ブドウ球菌エンテロトキシン I ペプチドなど) は DR 分子に結合し、T ヘルパー細胞にある多数の T 細胞受容体のうちのいくつかに提示されます。その後、これらの細胞は B 細胞の表面にある抗原に結合し、B 細胞の増殖を刺激します。

関数

HLA-DR の主な機能は、おそらくは異物由来のペプチド抗原を免疫系に提示し、T (ヘルパー) 細胞の反応を誘発または抑制して、最終的に同じペプチド抗原に対する抗体の生成につながることです。抗原提示細胞(マクロファージ、B 細胞、樹状細胞) は、DR が通常存在する細胞です。細胞表面の DR「抗原」の増加は、刺激に対する反応であることが多く、したがって DR は免疫刺激のマーカーでもあります。

構造

HLA-DR は αβヘテロ二量体、細胞表面受容体であり、その各サブユニットには 2 つの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質末端が含まれています。α 鎖と β 鎖は両方とも膜に固定されています。成熟タンパク質の N 末端ドメインは結合溝の露出部分を構成するアルファヘリックスを形成し、C 末端細胞質領域は他の鎖と相互作用して、細胞膜に広がる結合溝の下にベータシートを形成します。ペプチド接触位置の大部分は、各鎖の最初の 80 残基にあります。

遺伝学

HLA-DR の遺伝学は複雑です。HLA-DR は、いくつかの遺伝子座と、各遺伝子座の異なる機能を持ついくつかの「遺伝子」によってコード化されています。DR α 鎖は、 HLA-DRA遺伝子座によってコード化されています。他の DR 遺伝子座とは異なり、成熟した DRA 遺伝子産物には機能的変異がありません。(注: 表「HLA-DR 遺伝子座の変異対立遺伝子の数」を参照してください。潜在的な機能的組み合わせが約 1400 から約 400 に減少します ([新しい対立遺伝子が継続的に追加されているため、表は正確ではありません。すべての新しい対立遺伝子が成熟サブユニットの機能的変異体であるわけではありません])。

DR β鎖^[3]は4つの遺伝子座によってコードされていますが、1人の個人に存在する機能遺伝子座は3つ以下、1つの染色体に存在する機能遺伝子座は2つ以下です。個人が同じ遺伝子座 DRB1* のコピーを2つしか持たない場合もあります。HLA -DRB1遺伝子座は遍在しており、非常に多数の機能的に可変な遺伝子産物 ( HLA-DR1からHLA-DR17 ) をコードしています。HLA-DRB3 遺伝子座はHLA-DR52特異性をコードしており、中程度の可変性があり、特定のHLA-DRB1タイプと可変的に関連付けられています。HLA-DRB4 遺伝子座はHLA-DR53特異性をコードしており、ある程度の可変性があり、特定の HLA -DRB1タイプと関連しています。HLA-DRB5 遺伝子座はHLA-DR51特異性をコードしており、これは通常不変であり、HLA-DR2タイプにリンクされています。

リンケージ（表参照）
- DQA1とDQB1
  - 多くのDR-DQタイプには連鎖不平衡が存在します。
- 命名法の問題。古い研究の中には、DR15 または 16 を DR2、DQ5 および DQ6 を DQ1 と呼んでいるものもあるため、ハプロタイプ DR2-DQ1 は通常 DR15-DQ6 を指していますが、DR16-DQ5 を指している可能性もあります。DR5 は DR11 および DR12 を指すために使用され、その場合は DQ3 が使用される可能性があります。これらの例では、DQ3 はほぼ常に DQ7 と解釈できますが、DR5 はほとんどの場合 DR11 であり、頻度は低いものの DR12 です。DR6 と DR13 および DR14 との比較でも同様の問題があります。DR6-DQ1 は DR13-DQ6 または頻度は低いものの DR14-DQ5 のいずれかを指す可能性がありますが、DR6-DQ3 または DR6-DQ7 は通常 DR13-DQ7 を指します。古い文献でも、さらに紛らわしい指定があります。検査の改善に伴う疾患関連性の変化を見ると、HLA 命名法が時間の経過とともにどのように進化してきたかがわかります。

進化と対立遺伝子頻度

HLA DRB1 には高いレベルの対立遺伝子多様性があり、対立遺伝子変異の数では HLA-B 座に次いで 2 番目です。これら 2 つの座は、ヒトゲノム内で最も高い配列変異率です。これは、HLA-DRB1 が他のほぼすべてのタンパク質コード化座よりもはるかに急速に進化していることを意味します。HLA DRB1 の変異の多くは結合溝のペプチド接触位置で発生し、その結果、対立遺伝子の多くは DR がペプチドリガンドに結合する方法を変え、各受容体が結合できるレパートリーを変えます。これは、ほとんどの変化が本質的に機能的であり、したがって選択を受けていることを意味します。HLA 領域では、遺伝子はヘテロ接合性またはバランス選択を受けていますが、特定の対立遺伝子は過去または現在のいずれかで正または負の選択を受けているようです。

HLA は一般に、短距離または「不完全」な遺伝子組み換えの一種である遺伝子変換のプロセスを通じて進化します。遺伝子の機能モチーフが交換されて新しい対立遺伝子が形成され、多くの場合、機能的に異なる新しい DRアイソフォームが形成されます。HLA-DR は、この極端な例です。X 連鎖遺伝子座の調査により、ほとんどのヒト遺伝子座は過去 60 万年以内に固定化され、二倍体遺伝子座はその期間にかなりの割合で固定化されていることが明らかになりました。

X連鎖遺伝子座位の深い分岐レベルは、遺伝子座が10万～15万年前の人類集団のボトルネックの終わりに固定に近かったか、固定されていたことを示している。HLA-DR遺伝子座位は、この観察に対する大きな例外である。 ^[5]人類集団の主なグループの分布に基づくと、12を超える主要な変異体が人口ボトルネックを生き延びたと断言することができる。この観察は、HLA-DRに作用するヘテロ接合性選択係数の概念によって裏付けられており、HLA-DRB1遺伝子座ではHLA-DQB1やHLA-DPB1に比べて高い程度に作用している。現在人類集団に存在するHLA対立遺伝子のほとんどは、これらの古代の祖先型間の遺伝子変換によって説明でき、^[6]いくつかは現存する集団にまで存続している。

血清群

以下の表には、HLA-DR 血清型の分布、遺伝的連鎖、疾患との関連性に関する情報を含むサブページへのリンクが示されています。

遺伝子座間DRB連鎖

DRB1 は 4 つの方法で他の DRB 遺伝子座とリンクしています。

参考文献

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外部リンク

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