HLA-DQ2

HLA-DQ2

結合ポケットに脱アミド化グリアジンペプチドを含む HLA-DQ2.5 の図。1s9v
ポリマータイプ	MHCクラスII、DQ
シスハプロタイプ ハプロタイプ アイソフォーム サブタイプ ＤＱＡ１ ＤＱＢ１ DQα2β2​​​ ドラクエ2.2 *0201 *0202 DQα3β2​​​ ドラクエ2.3 *0303 *0202 DQα5β2​​​ ドラクエ2.5 *0501 *0201

HLA -DQ2（ DQ2）は、 HLA-DQ（DQ）血清型分類システム内の血清型グループです。血清型は、DQ β鎖の^β2サブセットの抗体認識によって決定されます。DQのβ鎖はHLA-DQB1遺伝子座によってコード化され、DQ2はHLA-DQB1 *02アレルグループによってコード化されます。このグループには現在、2つの共通アレル、DQB1 *0201とDQB1 *0202が含まれています。HLA -DQ2とHLA-DQB1*02は、意味がほぼ同義です。DQ2 β鎖は、遺伝的に連結されたHLA-DQA1アレルによってコード化されたα鎖と結合して、シスハプロタイプアイソフォームを形成します。 DQ2.2 および DQ2.5 というニックネームが付けられたこれらのアイソフォームは、それぞれ DQA1 *0201および DQA1 *0501遺伝子によってもエンコードされます。

DQ2 は、西ヨーロッパ、北アフリカ、東アフリカで最も一般的です。最も高い頻度が見られるのはスペインとアイルランドの一部で、この分布は最も一般的な 2 つの自己免疫疾患の頻度と相関しています。中央アジアでもDQB1 *0201が増加しており、カザフスタンでピークを迎え、西から東へと中国、そして最終的に東南アジアへと徐々に減少しています。DQA1 *0501  : DQB1 *0201。DQ2.5は、自己免疫疾患の最も素因となる要因の 1 つです。DQ2.5 は、多くの場合、多数の疾患に関連するハプロタイプによってエンコードされています。このハプロタイプHLA A1-B8-DR3-DQ2は、HLA-DQ2 が関与している疑いのある疾患に関連しています。セリアック病(セリアック病としても知られる)では、DQ2 が直接関与していることは間違いありません。

血清型判定効率。HLA-DQ2 の血清型判定効率は、抗血清の中でも最も高い部類に入ります。DQ2 抗体は、DQ2 保有者を効果的に型判定するために使用できますが、抗体はDQB1*0303を検出する可能性があります。

DQB1 *0201対立遺伝子は、遺伝的に DQA1*0501 およびDRB1*03と関連しています。DQA1*0501 とともに DQ2.5_シスエンコーディングハプロタイプを形成し、DRB1*03 とともに血清学的に定義されたDR3-DQ2 (DR-DQ)ハプロタイプの一部になります。DQA1*0501 とともに、この対立遺伝子はセリアック病で最も頻繁に見られます。DR3 とともに、この DQ2 は 1 型糖尿病と 2 番目に強い連鎖を持ち、HLA-DQ8と組み合わせると、発症が遅い「タイプ 1-タイプ 2」の1 型糖尿病で最も多く見られる表現型になります。セリアック病の発生率は約 1% であるため、この対立遺伝子は他の DQ ハプロタイプと比較して、より多くの自己免疫疾患と関連しています。

文献では DQB1*0201 に関して曖昧な点があり、低解像度のタイピングキットの中には *0202 を *0201 として検出するものもあり、文献では区別なく *0201 として提示されています。ヨーロッパでは DQB1*0201 はHLA A1-B8-DR3-DQ2ハプロタイプでよく見られます。^{[引用が必要]}

この対立遺伝子はいくつかの DQA1* 対立遺伝子に連鎖しており、DQA1*0201 との連鎖は DQ2.2 ハプロタイプを形成し、DQA1*0303 との連鎖は DQ2.3 ハプロタイプを形成します。アフリカでは、DQA1*0501 ハプロタイプはまれに DQB1*0202 にも連鎖しており、DQ2.5 ハプロタイプの祖先形態を表している可能性があります。

DQ2.5 は、タンパク質アイソフォームと遺伝子 (染色体) ハプロタイプのいずれかを指します。DQ2.5 アイソフォームまたはヘテロダイマーは、細胞表面受容体 HLA-DQ α ⁵ β ²の略称です。「DQ2 ヘテロダイマー」と呼ばれることが多い DQ2.5 アイソフォームは、実際には 2 つの一般的な DQ ヘテロダイマーの 1 つで、もう 1 つは DQ2.2 です。DQ2.5 ハプロタイプは、2 つの対立遺伝子の密接な遺伝的連鎖によって作成され、ハプロタイプ DQA1 *0501 :DQB1 *0201と表記されます。ハプロタイプは DQ2.5_{シスアイソフォームをエンコードし、}染色体 6の同じバリアント上のDQA1*05 01と DQB1*02 01のシス配置を指します。このアイソフォームは、トランスハプロタイプ（2 つの姉妹染色体間）をエンコードして、DQ2.5_トランスアイソフォームを形成することもできます。このアイソフォームは、人がDQ7.5/DQ2.2表現型を持つ場合に発生します。

DQ2.5 とそれに関連する DR3 は、他のハプロタイプと比較して、おそらく自己免疫の発生頻度が最も高い。このハプロタイプは、セリアック病、疱疹状皮膚炎、若年性糖尿病、ランバート・イートン筋無力症候群(LEMS)、シェーグレン症候群、自己免疫性肝炎と正の相関関係にある (ただし、リスクのかなりの割合はセリアック病に続発する)。DR3 および/または DQ2.5 は、以下の疾患と関連している: モリーン潰瘍^[3] 、 「発作型」多発性硬化症^[4] バセドウ病^[5]および全身性エリテマトーデス^[6]

DQ2.2 は、DQ α ² β ²ヘテロ二量体アイソフォームの略称です。このアイソフォームは、ほぼ独占的に DQA1 *0201 :DQB1 *0202ハプロタイプによってコード化されています。このハプロタイプは DR7 にリンクされています。セリアック病のごく一部がこのハプロタイプと関連しており、一部の疾患原因グリアジンは DQ2.2 によって提示されます。このハプロタイプは、地中海および西アフリカで高頻度に見られます。DQ2.2 のユーラシアにおける地理的分布は、DQ2.5 よりもわずかに広くなっています。DQ2.5 と比較すると、サルデーニャ島での頻度は低いですが、イベリア半島では高く、北イベリア半島では最大頻度が約 30% に達し、イギリス諸島ではその半分になります。地中海およびアフリカに沿って比較的高頻度で広がり、一部の中央アジア人、モンゴル人、および漢民族で高頻度に見られます。西太平洋地域や新世界には固有の存在はないようであり、東南アジアとインドネシアにおける DQ2.2 の存在は、新石器時代以降のインドと中国からの遺伝子の流入の結果である可能性が高い。このハプロタイプはアフリカでかなりの多様性を示し、これがイベリア半島に伝わり、2 つの追加ハプロタイプ、DQA1 *0303 :DQB1 *0202と DR7:DQA1 *0201 :DQB1 *0303が生じた。DQ2.2 のヨーロッパへの拡大は、イベリア半島と大陸の残りの部分との間の何らかの狭窄によって若干遅れて、または偏って起こったようである。

DQ2.3 は、DQ α ³ β ² ヘテロ二量体アイソフォームの略称です。このアイソフォームは、DQA1 *0303 :DQB1 *0202 ハプロタイプによってエンコードされます。このアイソフォームは、1 つのハプロタイプが DQ4.3、DQ7.3、DQ8.1、DQ9.3 で、もう 1 つのハプロタイプが DQ2.2 または DQ2.5 である表現型によっても生成されます。したがって、ハプロタイプによってエンコードされる受容体は、遺伝的に DR7 にリンクされている DQ2.3_シスアイソフォームです。血清学的には、DR7-DQ2 は DQ2.2 と DQ2.3 ハプロタイプを区別できないため、DQA1 タイピングが必要です。

DQ2 ベータ鎖は、トランスで他のアルファ鎖と対になることができます。ただし、DQ2、4、7、8、または 9 が DQ1 (DQA1*01) アルファ鎖に結合するシスアイソフォームには前例がありません。DQA1*03、*05 鎖は、ほぼ同一のアルファ鎖に処理されます。*04 鎖は、DQ2 と複合して DQ2.4 を形成する可能性があります。東アジアでは、DQA1*0601 との対になって DQ2.6 が発生する可能性があります。

DQ2 はセリアック病の 2 番目に高いリスク要因であり、最も高いリスクは近親者がセリアック病に罹患している場合です。セリアック病との関連性から、DQ2 は HLA 血清型の中で自己免疫疾患との関連性が最も高く、セリアック病患者の約 95% が DQ2 を保有し、そのうち 30% が DQ2 のコピーを 2 つ保有しています。小麦を食べる DQ2 ホモ接合体の場合、生涯にわたるセリアック病のリスクは 20 ～ 40% です。

しかし、DQ2 とセリアック病の関係は複雑です。なぜなら、DQ2 には複数のアイソフォームがあるからです。DQ α ⁵ β ² (DQ2.5) アイソフォームは CD と強く関連しています。このアイソフォームは、HLA-DQ2 陽性者の DQB1*02 遺伝子によって部分的にコード化されています。DQB1*0201 は DQA1 *0501と遺伝的に関連しており、α ⁵と β ²サブユニットの両方をコード化する DQ2.5 ハプロタイプを形成しています。DQ2.5 ハプロタイプは、疾患の遺伝的リスクが最も高いものですが、異なるハプロタイプの非常に類似した対立遺伝子からも同等のリスクが生じる可能性があります。

DQ2.5 の免疫優位部位は α2-グリアジンにあります。この部位は、6 つの重複する DQ2.5 制限エピトープを持つ、プロテアーゼ耐性の 33 量体です。これにより、DQ2.5-33 量体複合体に対する T 細胞の非常に強力な結合が生成されます。DQ2.5 はグリアジンに結合しますが、その結合は組織トランスグルタミナーゼによる脱アミド化に敏感です。ほとんどの場合、グルテンの最も親和性の高い部位は脱アミド化によって生じます。HLA DQB1*0202 とそれにリンクされた DQA1* 対立遺伝子 (DQ2.2 ハプロタイプ) は、α ⁵サブユニットを生成しません。DQ2.2 ヘテロダイマーは α-2 グリアジンを効果的に提示できませんが、他のグリアジンを提示できます。セリアック病患者の少なくとも 1% では、DQ2.2 がグリアジンに対する適応免疫を付与し、セリアック病を発症させます。

前述のように、DQA1 *0501 :DQB1 *0201ハプロタイプは、α-グリアジン提示の頻度と効率により適応免疫の主要因子となるDQ2.5 _{cisを生成します。このアイソフォームは、} DQ2ヘテロダイマーまたはDQ2（DQA1 *05 :DQB1 *02）、最近ではDQ2.5とも呼ばれ、他のDQ2を含む他のDQアイソフォームからの応答と区別できます。^{[8] [9]}具体的には、このDQ2ヘテロダイマーは、病原性T細胞を最も効果的に刺激するα2-グリアジンを提示する役割を担っています。

セリアック病のリスクが最も高いのはアイルランド西部で、西ヨーロッパの DQ2.5 ハプロタイプの 3 つのグローバル ノードの 1 つと重なっています。DQ2.5 ハプロタイプは DR3 にリンクしていますが、DR3 は DQ2.2 にリンクしていません。したがって、血清型または遺伝子型のどちらを使用しても、DQ2.5 は DQ2.2 または DQ2.3 と区別できます。リスクと免疫学の詳細な研究によると、すべての DQ2 がセリアック病を媒介する可能性がありますが、DQ2.5 が主要な遺伝的リスク要因です。CD にリンクしているマーカーのゲノム全体の調査により、最も高いリンクは DQ2.5 ハプロタイプの DQA1 *0501対立遺伝子内のマーカーであることが明らかになりました。^{[10] DQB1} *0201の関連性もほぼ同じくらい高いです。リスクを大幅に高めるのは、DQ2.5ハプロタイプにコード化されたアイソフォームが、DQ2.5ダブルホモ接合体で細胞表面上の存在量を増やす能力である。ほとんどの人は、2つまたは4つの異なるDQアイソフォームを形成できる。ダブルホモ接合体（DQA1とDQB1）は、DQ2.5_シスのみを形成できる。これは、人が両親からDQ2.5シスを持つ染色体を受け継いだ場合に発生する。DQ2.5ハプロタイプの頻度は一般人口の4倍に過ぎないが、DQ2.5ホモ接合体の数は一般人口の10～20倍である。^{[11] [12] DQ2.5ハプロタイプの複数のコピーは}明らかに重症度の増加 を引き起こさないが、DQ2.5/DQ2は生命を脅かす合併症やより重篤な組織学的所見のリスクを高める。^{[13] [14]} DQ2.5アイソフォームを有するセリアック病患者の約90％のうち、異なるハプロタイプからのペア対立遺伝子によってDQ2.5を生成するのはわずか4％であり、このアイソフォームはDQ2.5_{トランスと呼ばれ、DQ2.5シス}とはわずかに1アミノ酸が異なります。

DQ2.2は、最も病原性の強いグルテンタンパク質を免疫系に効率的に提示するために必要なサブユニットをすべて生成するわけではありません。DQ2.2アイソフォーム（DQ α ² -β ²）では、極性置換（アスパラギン、グルタミン、グリシン、セリン、スレオニンなどのアミノ酸）はDQ2.2にうまく結合しません。^[15] DQ2.5に結合するグリアジンペプチドは、アミノ酸のグルタミンが豊富です。β ²はグルテン提示の構造情報の半分を提供するため、他のハプロタイプが残りを提供する可能性があります。そのようなハプロタイプが存在することが知られており、これらのハプロタイプはDQ2.2に異なるリスクをもたらします。しかし、DQ2.2は、ガンマグリアジンのタンパク質分解ペプチドなどの病原性の低いエピトープを提示することができます。これは、DQ2.2 のホモ接合体であるセリアック病患者の 1% における疾患の媒介因子であると思われます。

DQ2.2 /DQ7.5表現型。一部の出版物では DQ2.5_トランスとも呼ばれます。DQ7.5ハプロタイプは、DQA1 *0505 :DQB1 *0301 ハプロタイプです。DQA1 * 0505対立遺伝子は、DQ2.5 ハプロタイプの DQA1*0501 対立遺伝子に類似しています。DQA1*0505 または DQA1*0501 遺伝子産物が細胞表面に処理されると、α ⁵になります。DQB1*0202 と DQB1*0201 の遺伝子産物はほぼ同一であり、同様に機能します。その結果、2 つのハプロタイプの表現型である DQ2.2/DQ7.5 によって生成される 1 つのアイソフォームは、HLA DQ α ⁵ β ²です。セリアック病患者のごく一部にこのハプロタイプが見られます。他の 3 つのアイソフォームは、α ² β ² (DQ2.2)、α ² β ⁷ (DQ7.2)、および α ⁵ β ⁷ (DQ7.5) です。

DQ2.2/DQ2.5。異種のDQアルファおよびベータアイソフォームのランダムなペアリングにより、1:1:1:1の比率で4つの異なるアイソフォームが生成されます。DQ2.5の割合は25％になる可能性があります。この表現型の場合、HLA DQB1 * 02アレルは、6番染色体の両方（母親由来および父親由来）によってエンコードされます。DQB1 * 0201と* 0202は同様に機能するため、2種類のアイソフォームのみが生成され、比率は1：1になります。これにより、疾患を引き起こす可能性のあるアイソフォームのランダム数が25％から50％に増加し、その結果、セリアック病のリスクが増加します^{[16] [17]}。また、難治性セリアック病やリンパ腫などの重篤な合併症のリスクも増加する可能性があります。^[13]オランダのCD集団におけるこれらの部分ホモ接合体の割合は約20％であり、ランダムに予測される3％と比較して7倍の濃縮を示している。

DQ2.2/DQ8。DQ2.5を持たないDQ8陽性セリアック病患者のうち、1/3がDQ2.2ハプロタイプを有しており、これはランダムな期待値の約3倍高い。

DQ2.2/DQ2.2 DQ2.2ホモ接合体はセリアック病患者の約1.1％を占め、これは対照群に比べると高くはないが、DQ2.5（アイソフォーム）、DQ8、DQ2+コホートでは30％と非常に高い。ランダム期待値ははるかに低い。^{[18]このセリアック病患者の割合は、 α2β2のみ}を産生できるため重要であり、セリアック病におけるDQ2.2の役割を決定するのに役立つ。

若年性糖尿病（T1D）はDQ2.5と高い関連性があり、GSEと早期発症の男性T1Dとの間には関連があるようです。抗tTG抗体はT1D患者の3分の1で上昇しており^{[19] [20]} 、Triticeaeが関与している可能性を示唆する指標がありますが、グルテンタンパク質はグロブリン（Glb1）の一種です。 ^[21] 最近の研究では、DQ2.5とDQ8（どちらも酸性ペプチドプレゼンター）の組み合わせが、成人発症の1型糖尿病と不明瞭なI型/II型糖尿病のリスクを大幅に増加させることが示されています。 ^{[22] [23]} HLA-DR3は自己免疫糖尿病で重要な役割を果たしています。 ^[24]しかし、DR3を伴うDQ2の存在は、発症年齢と自己免疫疾患の重症度を低下させます。