HLA-DQ

MHCクラスII、DQ
（ヘテロ二量体）
DQ1リガンド結合ポケット
タンパク質の種類	細胞表面受容体
関数	免疫認識と 抗原提示
サブユニット名 遺伝子 染色体座 α HLA-DQA1 染色体6p 21.31 β HLA-DQB1 染色体6p 21.31

HLA-DQ ( DQ ) は、抗原提示細胞に見られる細胞表面受容体 タンパク質です。これは、 MHC クラス II型のαβヘテロダイマーです。α 鎖と β鎖は、染色体バンド 6p21.3上で互いに隣接する2 つの遺伝子座、HLA-DQA1とHLA-DQB1によってコードされています。α 鎖と β 鎖は両方とも大きく異なります。多くの場合、1 人の人間は 2 つの α 鎖バリアントと 2 つの β 鎖バリアントを生成するため、 DQ の 4 つのアイソフォームが生成されます。DQ 遺伝子座はHLA-DRと遺伝的に密接に関連しており、 HLA-DP、HLA-A、HLA-BおよびHLA-Cとはそれほど密接に関連していません。

DQ の異なるアイソフォームは、異なる抗原をT 細胞に結合して提示することができます。このプロセスでは、T 細胞が刺激されて増殖し、B 細胞に抗体を生成するよう信号を送ることができます。DQ は外来抗原 (潜在的な病原体に由来するタンパク質) を認識して提示する機能があります。しかし、DQ は一般的な自己抗原を認識し、それらの抗原を免疫系に提示して非常に若い年齢から 寛容性を開発することにも関与しています。

自己タンパク質に対する寛容性が失われると、DQは自己免疫疾患に関与する可能性があります。HLA-DQが関与する2つの自己免疫疾患は、セリアック病と1型糖尿病です。DQは、胸腺選択中にT細胞受容体（TCR）レパートリーを歪めることによって自己免疫を媒介します。^[1] DQ8などのリスク血清型のキャリアは、1型糖尿病の主な自己抗原であるインスリンに結合する可能性のある循環T細胞受容体の割合が高いです。

DQ は、臓器移植の拒絶反応に関与するいくつかの抗原の 1 つです。免疫細胞上の可変細胞表面受容体として、これらの D 抗原 (元々はHL-A4抗原) は、リンパ組織が人から人へ移植されるときに移植片対宿主病に関与します。DQ の血清学的研究では、 DQ に対する抗体が主に β 鎖に結合することが確認されています。現在使用されている血清型は、 HLA-DQ2、-DQ3、-DQ4、-DQ5、-DQ6、-DQ7、-DQ8、-DQ9です。HLA -DQ1 はα​​ 鎖に対する反応が弱いため、DQ5 および DQ6 血清学に置き換えられました。血清型分類は、DQ アイソフォームの構造と機能のほとんどの側面を特定できますが、血清型分類では DQ α 鎖の重要な寄与を解明できないことが多いため、 HLA-DQA1および HLA-DQB1 対立遺伝子を決定するには、現在、配列特異的PCR が推奨される方法です。これは、DQ 血清型だけでなく DR 血清型も検査することで補うことができます。

「HLA DQ」という名前は、もともとはヒトの主要組織適合遺伝子複合体の MHC クラス II カテゴリの移植抗原を表していますが、このステータスは臓器移植の初期の時代の名残です。

HLA DQ は、外来抗原または自己抗原の細胞表面受容体として機能します。免疫系は、MHC 受容体 (HLA DQ など) によって提示されると、外来病原体の抗原を調査します。MHC クラス II 抗原は、抗原提示細胞(APC) (マクロファージ、樹状細胞、B リンパ球) にあります。通常、これらの APC は、それぞれが独自の T 細胞受容体 (TCR) バリアントを持つ多数の T 細胞にクラス II 受容体/抗原を「提示」します。これらの DQ/抗原複合体を認識するいくつかの TCR バリアントは、CD4 陽性 (CD4+) T 細胞にあります。T ヘルパー細胞と呼ばれるこれらの T 細胞は、B 細胞の増幅を促進し、B 細胞が同じ抗原の異なる部分を認識します。あるいは、マクロファージやその他の巨赤球は、アポトーシスシグナル伝達によって細胞を消費し、自己抗原を提示します。自己抗原は、適切な状況では、免疫攻撃や自己免疫から自己組織を保護する 制御性 T 細胞集団を形成します。

HLA-DQ (DQ) は、染色体 6p 21.3のHLA領域、つまり従来「D」抗原領域として知られていた領域にコード化されています。この領域は、ヒトの主要なMHC クラス II抗原である DP、-Q、および -R のサブユニットをコード化しています。これらのタンパク質はそれぞれ機能がわずかに異なり、わずかに異なる方法で制御されます。

DQ は 2 つの異なるサブユニットから構成され、αβ ヘテロ二量体を形成します。各サブユニットは、独自の「遺伝子」（コーディング遺伝子座）によってコード化されます。DQ α サブユニットは HLA -DQA1遺伝子によってコード化され、DQ β サブユニットはHLA-DQB1遺伝子によってコード化されます。両方の遺伝子座は、ヒト集団内で可変です（地域的進化を参照）。

ヒト集団では、DQ は非常に多様で、β サブユニットはアルファ鎖よりも多様です。変異体は HLA DQ 遺伝子によってコード化され、一塩基多型(SNP) の結果です。一部の SNP はアミノ酸配列に変化をもたらしません。他の SNP は、タンパク質が細胞表面に処理されるときに除去される領域に変化をもたらし、さらに他の SNP はタンパク質の非機能領域に変化をもたらし、一部の変化は生成される DQ アイソフォームの機能に変化をもたらします。アイソフォームは一般に、結合して T 細胞に提示するペプチドに変化をもたらします。DQ のアイソフォームの変異の多くは、これらの「機能」領域内にあります。

血清型分類。DQに対して生成された抗体は、これらの機能領域 (ほとんどの場合、β サブユニット) を認識する傾向があります。その結果、これらの抗体は、血清型として知られる類似の DQβ タンパク質の認識に基づいて、異なるクラスの DQ を区別することができます。

血清型の例としては、DQ2があります。

• 以下の対立遺伝子の遺伝子産物を含む HLA-DQB1*02 遺伝子産物を認識します。
  • HLA-DQB1*02:01
  • HLA-DQB1*02:02
  • HLA-DQB1*02:03

DQ2抗体は、DQB1*03:03 などの他の遺伝子産物を認識する場合があり、その結果、血清型のエラーが発生します。この誤った型分けのため、血清型の判定は、遺伝子配列解析や SSP-PCR ほど信頼性が高くありません。

DQ2 アイソフォームは同じ抗体によって認識され、すべての DQB1*02 は機能的に類似していますが、異なる α サブユニットに結合することができ、これらの αβ アイソフォーム変異体は異なるペプチド セットに結合することができます。この結合の違いは、自己免疫疾患を理解するのに役立つ重要な特徴です。

最初に特定された DQ は DQw1 から DQw3 です。DQw1 (DQ1) は DQA1*01 対立遺伝子のアルファ鎖を認識しました。このグループは後にベータ鎖認識によって DQ5 と DQ6 に分割されました。DQ3 は幅広い抗原グループを認識するため、広域抗原血清型として知られています。ただし、この広範な抗原認識のため、その特異性と有用性は望ましいほどには高くありません。

最新のタイピングでは、DQ2、DQ4 - DQ9 セットが使用されます。

遺伝子型判定。98% の検出能力を持つ DQ2 (*02:01) を除き、血清型判定は相対的な精度に欠点があります。さらに、多くの HLA 研究では遺伝子型判定が血清型判定に比べてそれほど大きな利点はありませんが、DQ の場合は血清型判定では提供できない HLA-DQB1 と HLA-DQA1 の正確な識別が必要です。

アイソフォームの機能性は、αβ の構成に依存します。ほとんどの研究は、疾患を引き起こす DQA1 遺伝子と DQB1 遺伝子の間に染色体の連鎖があることを示しています。したがって、DQA1、α 成分は DQB1 と同じくらい重要です。この例として DQ2 が挙げられます。DQ2 はセリアック病と1 型糖尿病を媒介しますが、α ⁵サブユニットが存在する場合のみです。このサブユニットは、DQA1*05:01 または DQA1*05:05 のいずれかによってエンコードできます。β 鎖遺伝子をエンコードする DQ2 が α ⁵サブユニット アイソフォームと同じ染色体上にある場合、この染色体を持つ人は、これら 2 つの疾患のリスクが非常に高くなります。DQA1 および DQB1 対立遺伝子がこのようにリンクすると、ハプロタイプが形成されます。 DQA1*05:01-DQB1*02:01ハプロタイプはDQ2.5ハプロタイプと呼ばれ、 ^α5β²となるDQはDQ2.5の「シスハプロタイプ」または「シス染色体」アイソフォームです。

これらの潜在的な組み合わせを検出するには、SSP-PCR (配列特異的プライマーポリメラーゼ連鎖反応) と呼ばれる技術を使用します。この技術が機能するのは、アフリカのいくつかの地域を除いて、世界中の DQ 対立遺伝子の圧倒的多数がわかっているためです。プライマーは既知の DQ に特異的であるため、産物が見られれば、遺伝子モチーフが存在することを意味します。これにより、DQA1 および DQB1 対立遺伝子のタイピングがほぼ 100% 正確になります。

「どのアイソフォームが機能的にユニークで、どのアイソフォームが他のアイソフォームと機能的に同義であるかをどうやって知るのでしょうか？」。IMGT/HLA データベースは、さまざまなアレルのアラインメントも提供しており、これらのアラインメントは可変領域と保存領域を示しています。さまざまなリガンドが結合したこれらの可変領域の構造を調べることで (MMDB など)、どの残基がペプチドと密接に接触し、どの残基が遠位の側鎖を持っているかを確認できます。10 オングストローム以上離れたこれらの変化は、通常、ペプチドの結合に影響を与えません。NCBI の HLA-DQ8/インスリン ペプチドの構造は、 Cn3DまたはRasmolで表示できます。Cn3D では、ペプチドをハイライト表示してから、ペプチドから 3 オングストローム以上離れたアミノ酸を選択できます。ペプチドに近づく側鎖を識別し、IMGT/HLA データベースの配列アラインメントで調べることができます。誰でもソフトウェアをダウンロードして配列できます。楽しんでください!

MHC クラス II 抗原提示受容体として、DQ は2 つのタンパク質サブユニット、アルファ (DQA1 遺伝子産物) とベータ (DQB1 遺伝子産物) を含む二量体、つまり DQヘテロ二量体として機能します。これらの受容体は、2 つの異なる DQハプロタイプのアルファ + ベータ セットから作成できます。1 セットは母親の染色体、もう1 つは父親の染色体から取得します。片方の親からハプロタイプ -AB- を、もう片方からハプロタイプ -ab- を受け継いだ人は、2 つのアルファアイソフォーム(A と a) と 2 つのベータ アイソフォーム (B と b) を作成します。これにより、4 つのわずかに異なる受容体ヘテロ二量体 (または、より簡単に DQ アイソフォーム) が生成されます。2 つのアイソフォームはシス ハプロタイプ ペアリング (AB と ab) にあり、2 つはトランス ハプロタイプ ペアリング (Ab と aB) にあります。このような人は、これらの遺伝子のダブルヘテロ接合体であり、DQ ではこれが最も一般的な状況です。ハプロタイプが -A- B - と -A- b - の場合、DQ は 2 つ (AB と Ab) しか作れませんが、ハプロタイプが -AB- と -AB- の場合、DQ アイソフォーム AB しか作れません。これはダブルホモ接合体と呼ばれます。セリアック病では、特定のホモ接合体とでは、グルテン過敏性腸症関連 T 細胞リンパ腫などのセリアック病特有の合併症のリスクが高くなります。

ホモ接合体と二重ホモ接合体
DQ 遺伝子座のホモ接合体によって、疾患リスクが変化することがあります。たとえばマウスでは、DQ 様 Ia ^{bハプロタイプのコピーを 2 つ持つマウスは、ベータ対立遺伝子 (MHC IA} _α ^b / IA _α ^b、 IA _β ^b / IA _β ^bm12 )のみのヘテロ接合体であるマウスに比べて、致命的な疾患に進行する可能性が高くなります。ヒトでは、セリアック病 DQ2.5/DQ2 ホモ接合体は、DQ2.5/DQX の人に比べてセリアック病になる可能性が数倍高くなります。^{[3] DQ2/DQ2 ホモ接合体は、疾患の}重篤な合併症のリスクが高くなります。^[4]リスクの関連性の説明については、次のトピックを参照してください:トーク:HLA-DQ#アイソフォームペアリングの異質性の影響 - 拡張

トランスハプロタイプの疾患への関与
トランスアイソフォームが関連しているかどうかについては、文献で議論があります。セリアック病に関する最近の遺伝学的研究では、DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 遺伝子産物が、DQ8 および DQ2.5 を生成するハプロタイプに関連しない疾患を説明することが明らかになっており、トランスアイソフォームが疾患に関与している可能性が強く示唆されています。しかし、この例では、トランス産物は DQ2.5 によって生成される既知のシス「アイソフォーム」とほぼ同一であることがわかっています。一部のハプロタイプは疾患に関連しているが、他の特定のハプロタイプとは中立的な連鎖を示すという他の証拠もあります。現在、シスペアリングへの相対的なアイソフォーム頻度の偏りは不明ですが、一部のトランスアイソフォームが発生することがわかっています。参照:トーク:HLA-DQ#アイソフォームペアリングの異質性の影響-拡張

HLA D (-P、-Q、-R) 遺伝子は、主要組織適合遺伝子複合体(MHC) 遺伝子ファミリーのメンバーであり、他の哺乳類種に類似体があります。マウスでは、IA として知られる MHC 遺伝子座は、ヒトの HLA DQ と相同です。ヒトで発生し DQ が媒介するいくつかの自己免疫疾患は、マウスでも誘発され、IA を介して媒介されます。重症筋無力症は、そのような疾患の一例です。^[5]自己抗原の特定の部位をリンクすることは、異種ヒトの複雑な変異のためにヒトではより困難ですが、DQ タイプに関連する T 細胞刺激の微妙な違いが観察されています。^[6]これらの研究は、潜在的な自己抗原の提示の小さな変化または増加が自己免疫を引き起こす可能性があることを示しています。これは、DR または DQ とのリンクが頻繁にあるが、リンクが弱いことが多い理由を説明できるかもしれません。

地域の発展

多くの HLA DQ は、地域によっては数万年、場合によっては数十万年にわたる正の選択を受けていました。人々が移動すると、ハプロタイプが失われる傾向があり、その過程で対立遺伝子の多様性も失われます。一方、新しい遠隔地に到着すると、選択によって未知の選択力が生まれ、当初は到着者の多様性に有利に働いたでしょう。未知のプロセスによって、南米の先住民に見られるように急速な進化が起こり (Parham and Ohta、1996、Watkins 1995)、新しい対立遺伝子が急速に出現します。このプロセスは、その新しい環境で正の選択性を持つことですぐに利益をもたらすかもしれませんが、これらの新しい対立遺伝子は選択の観点からは「いい加減」である可能性があり、選択が変化すると副作用が生じる可能性があります。左の表は、地球レベルでの絶対的な多様性が、地域レベルでの相対的な多様性にどのように変換されるかを示しています。

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この遺伝子型の分布は、主に東アジアまたは中央アジア起源の人々と、西アジアまたは中央アジア起源の人々との混合の結果です。ランダムな交配による頻度が最も高いのはスウェーデンであると予想されますが、メキシコにも高い頻度の地域があり、中央アジアではより広範囲のリスクが存在します。

ヘテロ接合体で増加していると思われる疾患は、セリアック病と1型糖尿病です。新しい証拠^{[時間枠? ]} は、ヘテロ接合体（1型/2型糖尿病の区別が曖昧な場合を含む）では、発症が遅い1型糖尿病のリスクが増加することを示しています。セリアック病患者の95％は、DQ2またはDQ8が陽性です。^[7]

• HLAアレルおよびハプロタイプ頻度データベース
• IMGT-HLA データベース