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| エイリアス | CD22、SIGLEC-2、SIGLEC2、CD22分子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 107266; MGI : 88322;ホモロジーン：31052;ジーンカード：CD22; OMA :CD22 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CD22（分化クラスター-22）は、レクチンのSIGLECファミリーに属する分子です。[4]成熟B細胞の表面に見られ、一部の未熟B細胞にも少量存在します。一般的に、CD22は免疫系の過剰活性化と自己免疫疾患 の発症を防ぐ調節分子です。[5]
CD22は糖結合膜タンパク質で、N末端にある免疫グロブリン（Ig）ドメインと特異的にシアリン酸を結合します。Igドメインの存在により、CD22は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーになります。CD22はB細胞受容体（BCR）シグナル伝達の阻害受容体として機能します。また、マウスのパイエル板へのB細胞の移動にも関与しています。[6]マウスでは、CD22阻害により老化脳の恒常性ミクログリア食作用が回復することが示されている。[7]
構造
CD22は分子量140kDaの膜貫通タンパク質である。CD22の細胞外部分は7つの免疫グロブリンドメインから構成され、細胞内部分は141アミノ酸の細胞質テールから構成される。[8]
細胞外部分
リガンドの結合部位は細胞外N末端、具体的にはV様ドメインと呼ばれる最後の免疫グロブリンドメインに位置している。このドメインはガラクトース残基へのα2,6結合を介してシアリン酸を含むリガンドに結合する。このようなリガンドは一般に赤血球、単球、サイトカイン活性化内皮細胞、T細胞およびB細胞の表面に発現している。程度は低いが、可溶性IgMおよびハプトグロビンと呼ばれる可溶性血漿糖タンパク質上にも存在する。したがって、CD22は、リガンドがB細胞の表面上にある場合はシス配置で、他の細胞の表面または可溶性糖タンパク質上にあるか細胞関連抗原に付着している場合はトランス配置でリガンドに結合することができる。しかし、CD22はほとんどのB細胞表面でマスクされており、外因性リガンドと結合できないため、同じ細胞上の糖タンパク質リガンドとのシス相互作用が好ましい。 [9]
トランスリガンド
CD22とそのリガンド間のトランス相互作用は、B細胞の 接着と移動に重要である。具体的には、CD22欠損マウスでは、骨髄中の循環B細胞数とIgM分泌形質細胞数が減少することが示された。これらを合わせると、CD22とトランスリガンドの相互作用は、成熟した循環B細胞の骨髄へのホーミングに非常に重要であることが示唆される。[10]
BCRシグナル伝達
CD22の細胞内部分は、シグナル伝達において阻害と活性化の両方の役割を示唆するITIMとITAMモチーフの両方を含む6つのチロシン残基で構成されています。 [11]チロシン残基のため、CD22の細胞質ドメインはリン酸化される可能性があります。これは、BCRが抗原によって架橋されたときに発生します。リン酸化は、脂質ラフトに存在するSrcファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）であるLynによって媒介されます。[9]
抑制役割
CD22がリン酸化されると、ITIMモチーフはSH2ドメインを含むタンパク質チロシンホスファターゼであるSHP-1のドッキング部位となる。SHP -1はミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）を阻害し、BCRシグナル伝達の成分を脱リン酸化します。つまり、CD22とSHP-1の結合はBCRシグナル伝達の阻害につながる。[12] [9]
アクティベーションロール
CD22がリン酸化されると、ITAMモチーフはLynや他のSykキナーゼ、あるいはSrcファミリーチロシンキナーゼのSH2ドメインのドッキング部位となる。このように、CD22はBCRシグナル伝達を正に制御し、B細胞の生存を促進する。[9]
自己免疫
CD22遺伝子の一塩基多型は、自己免疫疾患の可能性を高めます。具体的には、CD22遺伝子の多型が全身性エリテマトーデス（SLE）および全身性皮膚硬化症の感受性と関連していることがいくつかの研究で示されています。さらに、CD22リガンドのグリコシル化に関与する酵素の変異も自己免疫疾患の感受性につながる可能性があります。具体的には、シアリン酸エステラーゼの変異は、関節リウマチおよびSLEの患者で頻繁に見つかりました。この酵素は、CD22リガンドに存在するN-グリカンシアリン酸の脱アセチル化に不可欠であり、したがってリガンド結合に重要です。[13]
薬物ターゲットとして
CD22はB細胞に限定されているため、 B細胞悪性腫瘍の免疫療法の優れた標的となる。これを達成するメカニズムはいくつかあり、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、抗体薬物複合体、放射性免疫複合体、CAR-T細胞などがある。[14]
この受容体を標的とする免疫毒素BL22 （CAT-3888）はNIHで開発された。[15] BL22はモキセツモマブ・パスドトックス（HA22、CAT-8015）に取って代わられた。 [16]モキセツモマブ・パスドトックスは、再発性または難治性の有毛細胞白血病の治療薬としてEUと米国で承認されている。[17] [18]
イノツズマブ
抗体薬物複合体は裸の抗体よりも効果的であることが示されています。その理由は、CD22は細胞外環境にさらされるのではなく急速に内部化されるため、これらの複合体の特異的送達に適しているためです。[19]そのような治療薬の1つがイノツズマブで、 2017年8月に再発性または難治性のB細胞急性リンパ性白血病の治療薬としてFDAに承認されました。 [20]イノツズマブは、カリケアマイシンに結合したCD22を標的とする免疫グロブリンG4 ヒト化モノクローナル抗体で構成されています。カリケアマイシンが悪性細胞を破壊するメカニズムは、DNAに結合してDNA二本鎖切断を引き起こし、これが転写阻害につながることです。[19]
インタラクション
CD22はGrb2、[21] [22] PTPN6、[22] [23 ] [24] [25] [26] LYN、[21] [24] SHC1 [21]およびINPP5Dと相互作用することが示されている。[21]
参考文献
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030577 – Ensembl、2017 年 5 月
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における CD22+抗原
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CD22 ゲノムの位置と CD22 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P20273 (B 細胞受容体 CD22)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。