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| エイリアス | STAT4、SLEB11、シグナル伝達因子および転写活性化因子4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600558; MGI : 103062;ホモロジーン: 20679;ジーンカード：STAT4; OMA :STAT4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シグナル伝達および転写活性化因子 4 ( STAT4 ) は、STAT タンパク質ファミリーに属する転写因子であり、 STAT1、STAT2、STAT3、 STAT4 、STAT5A、STAT5B、STAT6から構成されています。[5] STAT タンパク質は、サイトカイン勾配に応答して DNA に結合する遺伝子転写の重要な活性化因子です。[6] STAT タンパク質は、サイトカインによって活性化されるJanus キナーゼ(JAK) シグナル伝達経路の共通部分です。STAT4は、ナイーブCD4+ T 細胞からの Th1 細胞の発生[7]と、IL-12に応答したIFN-γ産生に必要です。[8] STAT4 転写産物には、下流のインターフェロン-γ ( IFN-γ )産生レベルが異なる STAT4α と STAT4β の 2 つが知られています。[9]
構造
ヒトおよびマウスのSTAT4遺伝子は STAT1遺伝子座の隣に位置しており、遺伝子重複によって遺伝子が発生したことを示唆している。[5] STATタンパク質には6つの機能ドメインがある。1. N末端相互作用ドメイン – 不活性STATの二量体化と核内移行に重要。2. らせんコイルドコイルドメイン – 調節因子との関連。3. 中央DNA結合ドメイン– IFN-γ活性化配列（GAS）ファミリー遺伝子のエンハンサー領域への結合。4. リンカードメイン – DNA結合プロセス中の補助。5. Srcホモロジー2 （SH2）ドメイン– チロシンリン酸化後のサイトカイン受容体への特異的結合に重要。6. C末端 トランス活性化ドメイン– 転写プロセスのトリガー。[10] [11]タンパク質の長さは748アミノ酸で、分子量は85,941ダルトンである。[12]
表現
STAT4の分布は骨髄細胞、胸腺、精巣に限定されています。[5]休止期のヒトT細胞では非常に低いレベルで発現していますが、その産生はPHA刺激によって増幅されます。[8]
STAT4を活性化するサイトカイン
IL-12
炎症性サイトカインIL-12は、 B細胞と抗原提示細胞によってヘテロ二量体の形で産生される。IL-12が2つの異なるサブユニット（IL12Rβ1とIL12Rβ2）で構成されるIL-12Rに結合すると、IL12Rβ1とIL12Rβ2がJAK2およびTYK2と相互作用し、続いてSTAT4チロシン693がリン酸化される。その後、この経路はIFNγ産生とTh1分化を誘導する。STAT4は、Runx1とRunx3のプロモーター領域を標的とすることで、ナチュラルキラー（NK）細胞の抗ウイルス応答を促進する上で重要である。 [13]
IFNαとIFNβ
IFNαとIFNβはそれぞれ白血球と線維芽細胞から分泌され、抗ウイルス免疫、細胞増殖、抗腫瘍効果を調節します。[14]ウイルス感染シグナル伝達経路では、IFNαまたはβのいずれかがIFNAR受容体（IFNAR）に結合し、IFNAR1とIFNAR2で構成され、すぐにSTAT1、STAT4、IFN標的遺伝子がリン酸化されます。[15] NK細胞におけるウイルス感染の初期段階では、STAT1の活性化がSTAT4の活性化に置き換えられます。
IL-23
単球、活性化樹状細胞（DC）、マクロファージは、グラム陽性/陰性細菌またはウイルスの分子にさらされた後、IL-23の蓄積を刺激します。IL-23の受容体にはIL12β1とIL23Rサブユニットが含まれており、IL -23が結合するとSTAT4のリン酸化を促進します。IL12β1の存在により、IL-12と比較して弱いものの、同様の下流活動が可能になります。慢性炎症の間、IL-23/STAT4シグナル伝達経路は、Th17炎症性Tヘルパー細胞の分化と増殖の誘導に関与しています。[16]
さらに、IL2、IL 27、IL35、IL18、IL21 などの他のサイトカインも STAT4 を活性化することが知られています。
STAT4シグナル伝達経路の阻害剤
IL12とIL6の発現が徐々に増加する細胞では、SOCSの産生と活性が負のフィードバックループでサイトカインシグナル伝達とJAK-STAT経路のリン酸化を抑制する。[17]
この経路の他の抑制因子としては、活性化STATタンパク質阻害剤（PAIS）（核内の転写活性の調節、STAT4-DNA結合複合体で観察される）、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）（JAK/STAT経路タンパク質のリン酸化チロシンからリン酸基を除去）、STAT相互作用LIMタンパク質（SLIM）（STAT4のリン酸化を阻害するSTATユビキチンE3リガーゼ）またはマイクロRNA（miRNA）（STAT4 mRNAの分解とその転写後調節）がある。[11]
標的遺伝子
STAT4はゲノム内の数百の部位に結合し、[18]サイトカイン（IFN-γ、TNF）、受容体（IL18R1、IL12rβ2、IL18RAP）、シグナル伝達因子（MYD88 ）の遺伝子プロモーターなどにも結合します。[18]
病気
STAT4は、動物モデルヒトにおけるいくつかの自己免疫疾患および癌疾患に関与しており、疾患の進行および病理に大きく関与している。STAT4は、潰瘍性大腸炎患者[19]および乾癬患者の皮膚T細胞で有意に増加していた。[20]さらに、STAT4 -/-マウスは、野生型マウスよりも重症度の低い実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）を発症した。[21] [22]
STAT4の3番目のイントロンに多く存在するイントロン一塩基多型（SNP）は、全身性エリテマトーデス（SLE）[23]や関節リウマチ[24]、シェーグレン病（SD）[25]、全身性硬化症[26]、乾癬[27]、1型糖尿病[28]などの免疫調節異常や自己免疫疾患と関連していること が示されています。STAT4遺伝子多型の発生率が高く、自己免疫疾患にかかりやすいことから、STAT4は一般的な自己免疫疾患感受性遺伝子座であると考えられます。[29]
参考文献
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さらに読む
- Svenungsson E、Gustafsson J、Leonard D、Sandling J、Gunnarsson I、Nordmark G、他 (2010 年 5 月)。「STAT4 リスクアレルは、全身性エリテマトーデスにおける虚血性脳血管イベントおよび抗リン脂質抗体と関連している」。Annals of the Rheumatic Diseases。69 (5): 834–40。doi : 10.1136 / ard.2009.115535。hdl : 10616 / 40867。PMID 19762360。S2CID 23362449。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における STAT4+転写+因子