タンパク質キナーゼ

タンパク質キナーゼは、脂質、炭水化物、またはその他の分子を修飾するキナーゼとは対照的に、リン酸を共有結合で付加することによって他のタンパク質を選択的に修飾する（リン酸化）キナーゼである。リン酸化は通常、酵素活性、細胞内局在、または他のタンパク質との関連性を変化させることによって、標的タンパク質（基質）の機能的変化をもたらす。ヒトゲノムには約500個のタンパク質キナーゼ遺伝子が含まれており、それらはすべてのヒト遺伝子の約2％を構成している。^[1]タンパク質キナーゼには主に2つのタイプがある。大多数はセリン/スレオニンキナーゼであり、標的のセリンとスレオニンのヒドロキシル基をリン酸化します。その他のほとんどはチロシンキナーゼですが、追加のタイプも存在します。^{[2]タンパク質キナーゼは}細菌や植物にも見られます。ヒトタンパク質の最大 30% がキナーゼ活性によって修飾される可能性があり、キナーゼは細胞経路の大部分、特にシグナル伝達に関与する経路を制御することが知られています。

タンパク質キナーゼの化学活性は、 ATPからリン酸基を除去し、遊離ヒドロキシル基を持つ3つのアミノ酸の1つに共有結合することである。ほとんどのキナーゼはセリンとスレオニンの両方に作用し、他のキナーゼはチロシンに作用し、いくつかのキナーゼ（二重特異性キナーゼ）は3つすべてに作用する。^[3]ヒスチジン残基をリン酸化ヒスチジンキナーゼなど、他のアミノ酸をリン酸化タンパク質キナーゼも存在する。 ^[4]

真核生物のタンパク質キナーゼは、保存された触媒コアを共有する非常に広範なタンパク質ファミリーに属する酵素です。^{[5] [6] [7] [8]} 280を超えるヒトタンパク質キナーゼの構造が決定されています。^[9]

タンパク質キナーゼの触媒ドメインには、保存された領域が数多く存在します。触媒ドメインのN末端には、リジンアミノ酸の近傍にグリシンを多く含む残基の領域があり、これがATP結合に関与していることが示されています。触媒ドメインの中央部には、酵素の触媒活性に重要なアスパラギン酸が保存されています。 ^[10]

セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ ( EC 2.7.11.1) は、セリンまたはスレオニン(類似の側鎖を持つ)の OH 基をリン酸化します。これらのタンパク質キナーゼの活性は、特定のイベント (例: DNA 損傷) や、 cAMP / cGMP、ジアシルグリセロール、Ca ²⁺ /カルモジュリンなどの多数の化学シグナルによって制御されます。タンパク質キナーゼの非常に重要なグループの 1 つがMAP キナーゼ(「mitogen-activated protein kinases」の頭字語) です。重要なサブグループは、通常、分裂促進シグナルによって活性化される ERK サブファミリーのキナーゼと、ストレス活性化タンパク質キナーゼJNKおよび p38 です。MAP キナーゼはセリン/スレオニンに特異的ですが、セリン/スレオニンとチロシン残基の複合リン酸化によって活性化されます。 MAP キナーゼの活性は、キナーゼの特定のセリンまたはスレオニン残基に付加され、キナーゼを活性構造に維持するために必要なリン酸基を除去する、いくつかのタンパク質ホスファターゼによって制限されます。^{[引用が必要]}

チロシン特異的タンパク質キナーゼ（EC 2.7.10.1およびEC 2.7.10.2）はチロシンアミノ酸残基をリン酸化します。セリン/スレオニン特異的キナーゼと同様にシグナル伝達に使用されます。これらは主に成長因子受容体として機能し、成長因子からの下流シグナル伝達に使用されます。^[11]例としては以下が挙げられます。

• 血小板由来成長因子受容体（PDGFR）
• 上皮成長因子受容体（EGFR）^[12]
• インスリン受容体とインスリン様成長因子1受容体（IGF1R）
• 幹細胞因子（SCF）受容体（c-kitとも呼ばれます。消化管間質腫瘍に関する記事を参照）。

これらのキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通αヘリックス、細胞質に突出した細胞内チロシンキナーゼドメインで構成されています。これらは、細胞分裂、細胞分化、形態形成の調節に重要な役割を果たします。哺乳類では50を超える受容体チロシンキナーゼが知られています。^[要出典]

細胞外ドメインは分子のリガンド結合部分として機能し、多くの場合、ドメインがホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するように誘導します。膜貫通要素は単一のαヘリックスです。細胞内または細胞質タンパク質キナーゼドメインは、（高度に保存された）キナーゼ活性といくつかの調節機能を担っています。^{[引用が必要]}

リガンド結合により 2 つの反応が起こります。

1. 2 つの単量体受容体キナーゼの二量体化、または緩い二量体の安定化。受容体チロシンキナーゼの多くのリガンドは多価です。一部のチロシン受容体キナーゼ (例:血小板由来成長因子受容体) は、同じサブファミリーの他の類似しているが同一ではないキナーゼとヘテロ二量体を形成できるため、細胞外シグナルに対する非常に多様な応答が可能になります。
2. キナーゼのトランス自己リン酸化（二量体内の他のキナーゼによるリン酸化）。

自己リン酸化は、キナーゼドメインの活性構造を安定化します。キナーゼドメインにリン酸化に適したアミノ酸が複数存在する場合 (インスリン様成長因子受容体など)、リン酸化アミノ酸の数に応じてキナーゼの活性が増加する可能性があります。この場合、最初のリン酸化によってキナーゼが「オフ」から「スタンバイ」に切り替わります。

活性チロシンキナーゼは特定の標的タンパク質をリン酸化しますが、その標的タンパク質自体が酵素であることが多いです。重要な標的はras タンパク質シグナル伝達鎖です。^{[引用が必要]}

ホルモン結合後に受容体にリクルートされるチロシンキナーゼは受容体関連チロシンキナーゼであり、多くのシグナル伝達カスケード、特にサイトカインシグナル伝達に関与するもの（成長ホルモンなど他のシグナル伝達カスケードも含む）に関与しています。そのような受容体関連チロシンキナーゼの 1 つがJanus キナーゼ(JAK) であり、その効果の多くはSTAT タンパク質によって媒介されます。（JAK-STAT 経路を参照） 。

一部のキナーゼは二重特異性キナーゼ活性を持っています。例えば、MAP キナーゼカスケードに関与するMEK (MAPKK) は、セリン/スレオニン キナーゼとチロシン キナーゼの両方です。

ヒスチジンキナーゼは、他のほとんどのタンパク質キナーゼとは構造的に異なり、主に原核生物で2 成分シグナル伝達機構の一部として見られます。ATP のリン酸基は、最初にキナーゼ内のヒスチジン残基に追加され、その後、別のタンパク質または場合によってはキナーゼ自体の「レシーバードメイン」のアスパラギン酸残基に転送されます。その後、アスパラギン酸リン酸残基がシグナル伝達でアクティブになります。

ヒスチジンキナーゼは、原核生物だけでなく、植物、真菌、真核生物にも広く見られます。動物のピルビン酸脱水素酵素ファミリーのキナーゼは、構造的にはヒスチジンキナーゼと関連していますが、セリン残基をリン酸化するため、おそらくホスホヒスチジン中間体は使用しません。

キナーゼ活性の調節不全は、特に癌などの疾患の頻繁な原因であり、キナーゼは細胞の成長、運動、死を制御する多くの側面を調節します。特定のキナーゼを阻害する薬剤がいくつかの疾患の治療のために開発されており、グリベック (イマチニブ) やイレッサ (ゲフィチニブ) など、現在臨床使用されているものもあります。

• アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン
• スタウロスポリン

キナーゼ阻害剤の医薬品開発はキナーゼアッセイから始まり、リード化合物は通常、さらなる試験に進む前に特異性についてプロファイリングされます。蛍光ベースのアッセイから放射性同位元素ベースの検出、競合結合アッセイまで、多くのプロファイリング サービスが利用可能です。

• UniProt におけるヒトおよびマウスのタンパク質キナーゼ: 分類と索引
• Kinase.Com: タンパク質キナーゼのゲノミクス、進化、大規模分析 (非営利)。
• KinMutBase: タンパク質キナーゼドメインにおける疾患原因変異のレジストリ 2022-06-15 にWayback Machineでアーカイブ
• KLIFS (キナーゼ-リガンド相互作用フィンガープリントおよび構造) データベース - キナーゼ構造およびキナーゼ-阻害剤相互作用の分析
• KinCore: キナーゼ構造リソース: タンパク質キナーゼの配列、構造、系統発生に関する Web リソース
• Kinomer: 真核生物タンパク質キナーゼの分類と機能注釈のためのマルチレベル HMM ライブラリ。