Loading article…
| |
| |
| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名
( S )-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)酢酸
| |
| その他の名前
イボテン酸
| |
| 識別子 | |
| |
3Dモデル（JSmol）
|
|
| チェビ |
|
| チェムBL |
|
| ケムスパイダー |
|
| ECHA 情報カード | 100.151.170 |
| EC番号 |
|
| |
| ケッグ |
|
パブケム CID
|
|
| ユニ |
|
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
|
| |
| |
| プロパティ | |
| Ｃ５Ｈ６Ｎ２Ｏ４ | |
| モル質量 | 158.113 グラムモル−1 |
| 融点 | 151-152 °C (無水) 144-146 °C (一水和物) |
| H 2 O: 1 mg/mL 0.1 M NaOH: 10.7 mg/mL 0.1 M HCl: 4.7 mg/mL | |
| 危険 | |
| GHSラベル: [1] | |
| |
| 危険 | |
| H301 | |
| P264、P270、P301+P316、P321、P330、P405、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |
イボテン酸または( S )-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)酢酸は、イボテネートとも呼ばれ、北半球の温帯および亜寒帯地域に典型的に生息するベニテングタケおよび関連種のキノコに天然に存在する化合物および向精神薬である。これはムシモールの前駆体であり、肝臓でより安定した化合物に分解される。[ 2]これは神経伝達物質グルタミン酸の立体配座が制限された類似体であり、この神経伝達物質と構造が類似しているため、非選択的グルタミン酸受容体作動薬として作用する。[3]このため、イボテン酸は高用量で強力な神経毒となる可能性があり、科学的研究において頭蓋内注射による「脳損傷剤」として使用されている。[4] [5]神経毒性効果は用量依存的であり、イボテン酸を含む菌類の摂取によるリスクは不明であるが、少量であれば無視できると考えられている。[6] [より良い情報源が必要]
薬理学
イボテン酸は、 NMDA受容体およびグループI（mGluR1およびmGluR5）とII（mGluR2およびmGluR3）代謝型グルタミン酸受容体の強力なアゴニストとして作用する。[3] [7]グループIIIのmGluRでは不活性である。 [8]イボテン酸は、 AMPA受容体およびカイニン酸受容体の弱いアゴニストとしても作用する。[3] [7]さらに、生体内でのムシモールへの脱炭酸により、間接的に強力なGABA AおよびGABA A -ρ受容体アゴニストとして作用する。[7]鎮静とせん妄を引き起こすとされるベニテングタケの主な精神活性成分であるムシモールとは異なり、イボテン酸の精神活性効果は、ムシモールのプロドラッグとして機能することとは独立しては知られていないが、一部の研究者はイボテン酸が興奮剤として作用すると推測している。[9] [10]
生物学的特性
作用機序
イボテン酸はグルタミン酸受容体の作動薬であり、具体的には中枢神経系の複数のシステムにあるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体とトランスACPD受容体部位の両方に作用します。イボテンの神経毒性はグリシンによって増強され、ジゾシルピンによって阻害されます。ジゾシルピンはNMDA受容体に対して非競合的拮抗薬として作用します。[11]
イボテン酸の毒性は、 NMDA受容体の活性化によって生じます。NMDA 受容体はシナプス可塑性に関係し、代謝型グルタミン酸受容体と連携して長期増強(LTP) を確立します。長期増強のプロセスは、情報の獲得に関係していると考えられています。NMDA 受容体は、受容体部位で活性化された後、Ca 2+イオンを通過させることで適切に機能します。
イボテン酸の結合により、過剰なCa 2+がシステムに入り込み、神経細胞死を引き起こします。Ca 2+はCaM-KIIまたはCa 2+ /カルモジュリンキナーゼも活性化し、複数の酵素をリン酸化します。活性化された酵素は活性酸素種を生成し、周囲の組織に損傷を与えます。過剰なCa 2+はミトコンドリアの電子伝達系を強化し、活性酸素種の数をさらに増加させます。[12]
生物学的影響
イボテン酸は、通常、中枢神経系のNMDA受容体とAPCD受容体、または代謝性キスカル酸受容体部位の両方に作用します。 [11]これらのシステムを標的とするため、イボテン酸中毒に関連する症状は、知覚と制御に関連することがよくあります。
摂取したイボテン酸の少なくとも一部は脱炭酸されてムシモールになる可能性が高いため、イボテン酸を摂取した場合の効果の一部はムシモールの効果に似ています。[13]イボテン酸に関連する症状は通常30～60分以内に現れ、さまざまな神経系への影響が含まれます。最も一般的な症状は、吐き気、嘔吐、眠気です。しかし、最初の1時間を過ぎると、混乱、多幸感、視覚と聴覚の歪み、浮遊感、逆行性健忘などの症状が現れ始めます。[14]
症状は小児では若干異なり、通常は30～180分後に始まります。小児に多くみられる症状としては、運動失調、意識障害、無気力などがあります。発作が報告されることは時々ありますが、小児ではより一般的です。[14]
処理
イボテン酸中毒の治療は、支持療法と症状の治療が中心で、解毒剤はありません。患者が早期に来院した場合は、活性炭または胃洗浄による胃の浄化が効果的です。イボテン酸とその代謝物であるムシモールがもたらす向精神作用と幻覚は、刺激が最小限の静かな環境で管理するのが最適です。 ベンゾジアゼピンは、興奮状態またはパニック状態の患者に効果的です。発作が発生した場合、発作を抑えるためにも使用できます。(ベンゾジアゼピンは GABA-A PAM として、GABA-A 作動薬であるムシモールと相互作用し、抑制効果のリスクを大幅に高める可能性があります。) 鎮静が強い場合は、気道管理が必要になる場合があります。症状は通常、摂取後数時間以内に解消しますが、大量の曝露後は数日間続くことがあります。[15]
大量または繰り返しの曝露後には、脳病変の存在をモニタリングする必要があるかもしれません。患者がテングタケなどのキノコに曝露した場合は、他の活性化合物が存在する可能性があるため、他の対策が必要になる場合があります。[16]
研究での使用
ラットの脳の損傷に使用されるイボテン酸は、pH 7.4 のリン酸緩衝生理食塩水中で凍結保存され、毒性を失うことなく最長 1 年間保存できます。0.05～0.1 マイクロリットルのイボテン酸を 0.1 マイクロリットル/分の速度で海馬に注入すると、半選択的な損傷が起こりました。海馬の損傷により、錐体細胞(CA1～CA3) および歯状回の顆粒細胞のかなりの細胞損失が起こりました。イボテン酸による損傷は、貫通路に沿った軸索にもいくらかの損傷を引き起こします。
通常、他の化学物質で損傷を与えると、被験者はタスクを再学習できません。しかし、イボテン酸はNMDA受容体などのグルタミン酸受容体と反応するため、イボテン酸損傷を与えると被験者はタスクを再学習できます。そのため、損傷後にタスクを再学習することが不可欠な研究では、イボテン酸損傷が好まれます。他の損傷剤と比較して、イボテン酸は最も部位特異的な物質の1つですが、現在はより損傷の少ない代替物質が求められています。[17]
生合成
イボテン酸の生合成遺伝子は、物理的に連結された生合成遺伝子クラスターに編成されています。生合成経路は、専用のFe(II)/2-オキソグルタル酸依存性オキシゲナーゼによるグルタミン酸の水酸化によって開始されます。この反応によりトレオ-3-ヒドロキシグルタミン酸が生成され、これがおそらく生合成遺伝子クラスターにコードされている酵素によってイボテン酸に変換されます。[18]
参照
参考文献
- ^ 「イボテン酸」. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Stebelska, Katarzyna (2013 年 8 月). 「真菌性幻覚剤シロシン、イボテン酸、ムシモール: 分析法と生物学的活性」. Therapeutic Drug Monitoring . 35 (4): 420–442. doi :10.1097/FTD.0b013e31828741a5. ISSN 0163-4356. PMID 23851905. S2CID 44494685.
- ^ abc トミー・リルジェフォルス;ポヴル・クロッグスゴー＝ラーセン。ウルフ・マドセン（2002年7月25日）。 Drug Design and Discovery の教科書、第 3 版。 CRCプレス。 263ページ–。ISBN 978-0-415-28288-8。
- ^ Becker, A; Grecksch, G; Bernstein, HG; Höllt, V; Bogerts, B (1999). 「海馬にイボテン酸を投与したラットの社会的行動: 定量的および定性的分析」. Psychopharmacology . 144 (4): 333–8. doi :10.1007/s002130051015. PMID 10435405. S2CID 25172395.
- ^ Isacson, O; Brundin, P; Kelly, PA; Gage, FH; Björklund, A (1984). 「イボテン酸損傷ラット線条体における移植線条体ニューロンによる機能的ニューロン置換」Nature . 311 (5985): 458–60. Bibcode :1984Natur.311..458I. doi :10.1038/311458a0. PMID 6482962. S2CID 4342937.
- ^ Filer, Crist N. (2018年12月1日). 「イボテン酸：[3H]ムシモールへの変換のメカニズムについて」. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry . 318 (3): 2033–2038. doi :10.1007/s10967-018-6203-8. ISSN 1588-2780. S2CID 91380050.
- ^ abc ワタナベ（1999年7月23日）。伝統生薬の薬理学的研究。CRC Press。pp. 107– 。ISBN 978-90-5702-054-4。
- ^ Hermit MB、Greenwood JR、Nielsen B、Bunch L、Jørgensen CG、Vestergaard HT、Stensbøl TB、Sanchez C、Krogsgaard-Larsen P、Madsen U、Bräuner-Osborne H (2004)。 「イボテン酸とチオイボテン酸: グループ III 代謝指向性グルタミン酸受容体における活性の顕著な違い」。ユーロ。 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．486 (3): 241-50。土井：10.1016/j.ejphar.2003.12.033。PMID 14985045。
- ^ チルトン 1975; セオバルド他 1968
- ^ チルトン 1975; オット 1976a
- ^ ab Zinkand, William; Moore, W.; Thompson, Carolann; Salama, Andre; Patel, Jitendra (1992 年 2 月)。「イボテン酸は独立した受容体メカニズムによって神経毒性とホスホイノシチド加水分解を媒介する」。分子化学神経病理学。16 (1–2 ) : 1–10。doi :10.1007/bf03159956。PMID 1325800 。
- ^ Sureda, F. 「興奮毒性とNMDA受容体」。eurosiva 。2015年4月30日閲覧。
- ^ Michelot, Didier; Melendez-Howell, Leda Maria (2003). 「Amanita muscaria: 化学、生物学、毒性学、民族菌学」(PDF) .菌類研究. 107 (2): 131–146. doi :10.1017/s0953756203007305. PMID 12747324.
- ^ ab Duffy, Thomas. 「イボテニック/ムシモール中毒（イソキサゾール中毒）の症状」。北米西部の有毒菌類。MykoWeb 。 2015年4月30日閲覧。
- ^ Rolston-Cregler, Louis. 「幻覚キノコの毒性」MedScape . 2015年4月30日閲覧。
- ^ Michelot D, Melendez-Howell LM (2003). 「Amanita muscaria: 化学、生物学、毒物学、民族菌学」Mycol Res . 107 (Pt 2): 131–46. doi :10.1017/s0953756203007305. PMID 12747324.
- ^ Jarrard, Leonard (1989年2月2日). 「イボテン酸を用いた海馬形成の異なる成分の選択的病変について」Journal of Neuroscience Methods . 29 (3): 251–259. doi :10.1016/0165-0270(89)90149-0. PMID 2477650. S2CID 3767525.
- ^ Obermaier, Sebastian; Müller, Michael (2020年3月31日). 「ベニテングタケにおけるイボテン酸生合成はグルタミン酸ヒドロキシル化によって開始される」. Angewandte Chemie International Edition . 59 (30): 12432–12435. doi : 10.1002/anie.202001870 . PMC 7383597. PMID 32233056 .