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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | DAB1、リーリンアダプタータンパク質 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603448; MGI : 108554;ホモロジーン: 32084;ジーンカード：DAB1; OMA :DAB1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Disabled-1 ( Dab1 ) 遺伝子は、リーリンシグナル伝達の重要な制御因子をコードしています。リーリンは、発達中の脳、特にカハール・レツィウス細胞のニューロンから分泌される大きな糖タンパク質です。DAB1 は 、発達中の脳および成体神経新生中の細胞の位置を制御するシグナル伝達経路において、Reln の下流で機能します。これは、リーリン超低密度リポタンパク質受容体( VLDLR ) およびアポE受容体タイプ 2 ( ApoER2 ) の細胞内部分にドッキングし、リーリンが皮質ニューロンに結合した後にチロシンリン酸化されます。マウスでは、Dab1 およびリーリンの変異によって同一の表現型が生成されます。ヒトでは、リーリンの変異は脳の奇形および精神遅滞に関連しています。マウスでは、Dab1 の変異によってスクランブラーマウスの表現型が生じます。
DAB1 は、5.5 kb のコード領域に対して 1.1 Mbp のゲノム長を持ち、ゲノムの複雑さを示す稀な例であり、ヒトの変異の特定を妨げます。
遺伝子機能
皮質ニューロンは、脳の奥深くにある特殊な増殖領域で形成され、以前に形成されたニューロンを通り過ぎて適切な層に到達します。大脳皮質における複数のニューロンタイプの層状組織化は、正常な認知機能に必要です。マウスの「リーラー」変異は、皮質ニューロンの移動の異常なパターン、および小脳の発達と他の脳領域のニューロンの配置の追加的な欠陥を引き起こします。リーラー遺伝子産物であるリーリン (RELN; 600514) は、パイオニアニューロンによって分泌される細胞外タンパク質です。マウスの「スクランブラー」および「ヨタリ」劣性変異は、リーラーと同一の表現型を示します。Ware ら (1997) は、スクランブラー表現型は、ショウジョウバエの遺伝子「disabled」(dab) に関連するマウス遺伝子である Dab1 の変異から生じることを突き止めました。[4] Disabled-1 (Dab1) は、脊椎動物の脳の発達中に有糸分裂後のニューロンの移動と分化を制御するリーリンシグナル伝達の細胞内伝達に不可欠なアダプタータンパク質です。Dab1 の機能は、Src ファミリーキナーゼ、特に Fyn によるチロシンリン酸化に依存しています。[5] Dab は、非受容体チロシンキナーゼに結合し、ハエのニューロンの発達に関係しているリン酸化タンパク質をコードしています。Sheldon ら (1997) は、yotari 表現型も Dab1 遺伝子の変異によって生じることを発見しました。 [6]彼らは、胎生 13.5 日目のマウス脳組織へのin situ ハイブリダイゼーションを使用して、リーリンにさらされたニューロン集団で Dab1 が発現することを実証しました。著者らは、リーリンと Dab1 は発達中の脳で細胞の位置を制御するシグナル伝達分子として機能すると結論付けました。Howell ら（1997）は、Dab1遺伝子の標的破壊が大脳皮質、海馬、小脳の神経層構造を乱し、リーラー様表現型を引き起こすことを示した。[7]
大脳皮質と小脳のニューロンの層状化には、RELN と DAB1 が必要である。マウスでの標的破壊実験により、Trommsdorff ら (1999) は、2 つの細胞表面受容体、超低密度リポタンパク質受容体 (VLDLR; 192977) とアポリポタンパク質E 受容体 2 ( ApoER2 ; 602600) も必要であることを示した。[8]両方の受容体は細胞質末端で Dab1 に結合し、Reln を発現する層に隣接する皮質層と小脳層で発現した。Dab1 発現は、 Vldlr 遺伝子と Apoer2 遺伝子の両方を欠損したノックアウトマウスでアップレギュレーションされた。これらの動物における皮質層の反転、小脳の葉状構造の欠如、およびプルキンエ細胞の移動は、Reln または Dab1 を欠損したマウスの表現型を正確に模倣した。これらの発見により、 LDL 受容体遺伝子ファミリーの新しいシグナル伝達機能が確立され、VLDLR と APOER2 が DAB1 によって開始される細胞内シグナル伝達プロセスへの細胞外 RELN シグナルの伝達に関与していることが示唆されました。
リーラーマウスでは、終脳ニューロン（移動後に誤った位置に置かれる）は、野生型のニューロンよりも約10倍多くのDAB1を発現しています。受容体として機能するタンパク質の発現のこのような増加は、受容体に対する特定のシグナルが欠落しているときに発生すると予想されます。[9]
病理学
DAB1遺伝子の変異は脊髄小脳失調症37型を引き起こす可能性がある。DAB1遺伝子の変異がアルツハイマー病（AD）にも関連しているという事実は、ADにおけるリーリンシグナル伝達の仮説的な役割によって説明されている。[10]
ヒトにおける遺伝子変異と関連する表現型
コーネル大学のスコット・ウィリアムソン博士の研究では、DAB1遺伝子の新しいバージョンが中国系の人々には普遍的であるが、世界の他の集団では見つからないことが示された。[11]
参考文献
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さらに読む
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