抗NMDA受容体脳炎

抗NMDA受容体脳炎
その他の名前	NMDA受容体抗体脳炎、抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳炎、抗NMDAR脳炎
NMDA受容体の模式図
専門	神経学
症状	初期：発熱、頭痛、疲労感、精神病、興奮[1] [2] 後期：発作、呼吸減少、血圧および心拍変動[1]
合併症	長期的な精神的または行動上の問題[2]
通常の発症	数日から数週間にわたって[3]
リスク要因	卵巣奇形腫、不明[1] [4]
診断方法	脳脊髄液中の特異的抗体[1]
鑑別診断	ウイルス性脳炎、急性精神病、悪性症候群[2]
処理	免疫抑制薬、手術[1]
薬	コルチコステロイド、静注免疫グロブリン（IVIG）、血漿交換、アザチオプリン[2]
予後	通常は良好（治療後）[1]
頻度	レア[2]
死亡者（数	死亡リスク約4% [2]

抗NMDA受容体脳炎は、抗体によって引き起こされる脳の炎症の一種です。^{[4]初期症状には、}発熱、頭痛、疲労感などがあります。 ^{[1] [2]}その後、通常は精神病が起こり、誤った信念（妄想）や、他の人が見たり聞いたりしていないもの（幻覚）が見えたり聞こえたりするようになります。^[1]また、興奮したり混乱したりすることもよくあります。^[1]時間が経つと、発作、呼吸の低下、血圧や​​心拍数の変動が典型的に発生します。^[1]場合によっては、緊張病を発症することもあります。^[5]

症例の約半数は腫瘍に関連しており、最も一般的なものは卵巣の奇形腫です。^{[1] [ 4]}もう一つの確立された誘因はヘルペスウイルス脳炎で、確認されたすべての小児症例の半数以上に関連していますが^[6]、他の症例の原因は不明です。 [1] ^{[4] [7]}根本的なメカニズムは自己免疫であり、主な標的は脳内のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のGluN1サブユニットです。 ^{[1] [8]診断は通常、}脳脊髄液中の特定の抗体の発見に基づいています。^[1]脳のMRIは正常であることが多いです。 ^[2]誤診はよくあります。^[8]

治療は通常、免疫抑制剤で行われ、腫瘍がある場合は手術で腫瘍を除去します。^[1]治療により、約 80% の症例で良好な結果が得られます。^[1]治療を早期に開始すると、結果はより良くなります。 ^[2]長期的な精神的または行動上の問題が残る場合があります。^[2]患者の約 4% がこの病気で死亡します。^[2]再発は、約 10% の人に発生します。^[1]

この疾患の推定症例数は、年間150万人に1人です。^{[9] [7]}この疾患は、他の腫瘍随伴性疾患と比較して比較的一般的です。^[2]患者の約80％は女性です。^[2]通常は45歳未満の成人に発生しますが、どの年齢でも発生する可能性があります。^{[4] [8]}この疾患は、2007年にジョゼップ・ダルマウによって初めて説明されました。^{[1] [10]}

抗NMDA受容体脳炎に特有の症状群が現れる前に、頭痛、インフルエンザ様疾患、上気道感染症に似た症状などの前駆症状が現れることがあります。これらの症状は、発症の数週間または数ヶ月前から現れることがあります。^[11]前駆症状が過ぎると、病気は様々な速度で進行し、患者は様々な神経症状を呈することがあります。病気の初期段階では、症状は子供と大人で若干異なります。しかし、行動の変化はどちらのグループでも共通の初期症状です。これらの変化には、興奮、偏執、妄想、^[12] 精神病、暴力行為^[13]、自殺念慮や自傷行為などの自殺行為^[14]が含まれることがよくあります。その他の一般的な症状としては、発作や奇妙な動き（主に唇や口の動き）がありますが、足でペダルをこぐ動作やピアノを弾くような手の動きも含まれます^{[要出典] 。病気の発症時に典型的なその他の症状には、認知障害、記憶障害、言語障害（}失語症、固執症、無言症を含む）などがあります。^{[15] [16]}

症状は通常、精神病的な性質を呈し、鑑別診断を混乱させる可能性がある。多くの場合、このため病気が診断されないままになる。^[17]病気が進行するにつれて、症状は医学的に緊急なものとなり、自律神経機能障害、低換気、小脳失調、体の片側の感覚喪失、^[18]意識喪失、緊張病などが含まれることが多い。^[19]この急性期には、ほとんどの患者は呼吸、心拍数、血圧を安定させるために集中治療室での治療を必要とする。^[要出典]抗NMDA受容体脳炎の特徴の1つは、上記の症状の多くが同時に存在することである。大多数の患者は少なくとも4つの症状を経験し、病気の経過中に6つまたは7つの症状を経験する患者も多い。^{[15] [16]}

この病気は、脳内のNMDA受容体を標的とする自己抗体によって媒介されます。 ^{[20]これらの抗体は、脳細胞を含む多くの細胞タイプを含む奇形腫内のNMDA受容体との}交差反応によって生成される可能性があり、そのため免疫寛容の崩壊が起こる可能性があります。腫瘍のない患者では、他の自己免疫メカニズムが疑われています。この病気の正確な病態生理学はまだ議論されていますが、血清と脳脊髄液中の抗NMDA受容体抗体の起源を経験的に評価すると、2つの可能性のあるメカニズムが考えられます。^{[引用が必要]}

これらのメカニズムは、いくつかの単純な観察からわかるかもしれません。血清中のNMDA受容体抗体は、脳脊髄液中の抗体よりも一貫して高い濃度で検出され、平均で10倍高くなっています。^{[21] [22]}これは、抗体産生が脳や脳脊髄液ではなく全身性であることを強く示唆しています。濃度を総IgGに対して標準化すると、脊髄内合成が検出されます。これは、総IgGの予想される量から予測されるよりも多くのNMDA受容体抗体が脳脊髄液中に存在することを意味します。^[要出典]

1. 受動アクセスでは、病的に破壊された血液脳関門（BBB）を越えて血液中の抗体が拡散します。 ^[23]中枢神経系と循環系を隔てるこの細胞フィルターは、通常、より大きな分子が脳に入るのを防ぎます。このような完全性の崩壊にはさまざまな理由が示唆されていますが、最も可能性の高い答えは、神経系の急性炎症の影響です。同様に、急性ストレスにおけるマスト細胞への副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの関与は、BBBの浸透を促進することが示されています。^[24]ただし、多くの患者に自律神経機能障害が現れ、エイズ抗体侵入の後期に現れた可能性もあります。たとえば、血圧の上昇により、抗体などのより大きなタンパク質が脳脊髄液に浸出することになります。
2. 髄腔内産生（髄腔内空間での抗体産生）も考えられるメカニズムである。^[25] Dalmauらは、この疾患の患者58人中53人が、脳脊髄液中に高濃度の抗体を有しながらも、少なくとも部分的にBBBが保存されていたことを実証した。さらに、機能不全の免疫細胞を除去するために使用される薬剤であるシクロホスファミドとリツキシマブは、第一選択の免疫療法が失敗した患者に対する第二選択治療として効果的であることが示されている。^{[26]これらは、}髄膜嚢内の過剰な抗体産生細胞を破壊し、症状を緩和する。

脳脊髄液中の抗体の存在に関わるプロセスのより高度な分析は、これら 2 つのメカニズムが連動して組み合わさっていることを示唆しています。^{[引用が必要]}

抗体が脳脊髄液に入ると、NMDA 受容体の NR1 サブユニットに結合します。神経損傷が発生する原因は 3 つ考えられます。

1. 抗体が結合すると受容体が内部化するため、シナプス後突起のNMDA受容体の密度が減少する。これは抗体の架橋に依存する。^[27]
2. 抗体による NMDA 受容体の直接的な拮抗作用は、古典的な解離性麻酔薬であるフェンシクリジンやケタミンの作用に似ています。
3. 補体カスケードは古典的経路（抗原抗体相互作用）を介してリクルートされます。膜侵襲複合体（MAC）はこのカスケードの最終産物の1つであり^[28]、分子バレルとしてニューロンに挿入され、水が入り込むことができます。その後、細胞は溶解します。注目すべきことに、このメカニズムは細胞死を引き起こす可能性は低く、これは現在の証拠と一致しません。

まず第一に、異常な行動や自律神経不安定性を示す若い成人では特に、臨床的に高い疑いがあります。臨床検査により妄想や幻覚がさらに明らかになる場合があり、診断に役立ちます。^[要出典]

初期検査は通常、臨床検査、脳のMRI 、脳波、および髄液分析のための腰椎穿刺で構成されます。脳のMRIでは側頭葉や前頭葉に異常がみられることがありますが、半数以下の症例でしかみられません。脳のFDG-PETスキャンでは、MRIスキャンが正常な場合でも異常がみられることがあります。 ^[29]脳波は症例のほぼ90%で異常であり、通常は全身または局所の徐波活動を示します。^{[30]髄液分析では、}白血球、総タンパク質の増加、オリゴクローナルバンドの存在を伴う炎症性変化がしばしば示されます。^[31] NMDA受容体抗体は、血清および/または髄液で検出されます。全身FDG-PETは通常、腫瘍スクリーニングの一環として行われます。女性では、卵巣奇形腫の検索のために婦人科超音波検査または骨盤MRIが行われることがあります。

抗NMDA受容体脳炎の疑いと確定の診断基準は、病気の早期段階での診断を容易にし、早期治療の開始を助けるために提案されている。^[32]

腫瘍が見つかった場合、長期予後は一般的に良好で、再発の可能性ははるかに低くなります。これは、腫瘍を外科的に除去して自己抗体の原因を根絶できるためです。一般的に、早期診断と積極的な治療により患者の転帰が改善されると考えられていますが、ランダム化比較試験のデータがなければ、これを知ることは不可能です。^[15]患者の大多数が最初に精神科医の診察を受けることを考えると、すべての医師（特に精神科医）が、神経精神病歴のない若い患者の急性精神病の原因として抗NMDA受容体脳炎を考慮することが重要です。^[要出典]

• 腫瘍が発見された場合、その除去は第一選択免疫療法と併せて行う必要があります。これには、免疫系を抑制するステロイド、静脈内免疫グロブリン、および自己抗体を物理的に除去する血漿交換が含まれます。577人の患者を対象とした研究では、4週間で約半数の患者が第一選択免疫療法を受けた後、症状が改善したことが示されました。^[15]
• 第二選択免疫療法には、B細胞の表面にあるCD20受容体を標的とし、自己反応性B細胞を破壊するモノクローナル抗体であるリツキシマブが含まれる。がんと自己免疫疾患の両方の治療に使用される、DNAを架橋するアルキル化剤であるシクロホスファミドは、他の治療法が失敗した場合に有効であることが証明されていることがある。
• アレムツズマブなどの他の薬剤はまだ実験段階である。^[33]

抗NMDA受容体脳炎からの回復には、その形態と重症度に応じて何ヶ月もかかることがあります。症状は逆の順序で再発することもあります。患者は再び精神病を経験し始め、多くの人が患者が回復していないと誤って信じるようになることがあります。回復プロセスが続くと、精神病は薄れていきます。最後に、患者の社会的行動と実行機能が改善し始めます。^[11]ヘルペスウイルス抗NMDA受容体脳炎の患者では、ウイルス誘発性の脳組織の壊死によって引き起こされる広範な病変のため、回復プロセスは一般的に長期的な転帰が不良になります^[34]。

この疾患の推定症例数は、年間100万人あたり1.5人である。^[7]カリフォルニア脳炎プロジェクトによると、この疾患は、30歳未満の患者において、個々のウイルス性疾患よりも発症率が高い。 ^[35] 2013年時点で最大の症例シリーズでは、抗NMDA受容体脳炎の患者577人について検討された。データは限られているが、疾患の分布を最もよく表している。症例の81％が女性であることが判明した。疾患の発症は小児に偏っており、診断年齢の中央値は21歳である。症例の3分の1以上が小児であり、45歳以上の患者は症例のわずか5％であった。この同じレビューでは、501人の患者のうち394人（79％）が24か月までに良好な転帰を示したことが判明した。^[15] 30人（6％）が死亡し、残りは軽度から重度の障害が残った。この研究では、腫瘍を呈した38%のうち、94%が卵巣奇形腫を呈していたと報告されている。このサブセットでは、アフリカ系とアジア系の女性が腫瘍を呈する可能性が高いが、これはこれらの人種グループ内での疾患の有病率とは関係がなかった。^[15]

抗NMDA受容体脳炎は、悪魔憑きに関する歴史的記録の根本的な原因であると考えられている。^{[36] [37] [38] [39]}

ニューヨークポスト紙の記者スザンナ・カハランは、この病気の体験を『脳が燃える：私の狂気の月』と題した本にまとめた^{。 [37]その後、この本は}同名の映画にもなった。 ^[40]

ダラス・カウボーイズのディフェンシブラインマン、アモビ・オコイエは、抗NMDA受容体脳炎と17ヶ月間闘った。3ヶ月間の医療的昏睡に加え、145日間の記憶喪失を経験し、体重は78ポンド減少した。2014年10月23日に練習に復帰した。^[41]

日本の映画『８年越しの花嫁』では、若い日本人女性が抗NMDA受容体脳炎により昏睡状態に陥ります。

2011年3月19日に死亡したベルリン動物園のホッキョクグマ「クヌート」は、2015年8月に抗NMDA受容体脳炎と診断されました。これは人間以外の動物で発見された最初の症例でした。^{[42] [43] [44]}

ハンニバルでは、ウィル・グラハムはNMDA受容体または抗体脳炎（抗NMDAR脳炎とも呼ばれる）に罹患していました。^[45]

テレビシリーズ「Something's Killing Me」では「Into Madness」というエピソードが放送され、この病気の症例が2つ紹介された。^[46]

• 抗グルタミン酸受容体抗体
• 視神経脊髄炎スペクトラム障害

• Cahalan S (2009 年 10 月 4 日)。「私の謎めいた狂気の 1 か月」。ニューヨーク ポスト。— 病気の経験について