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| レルン | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | RELN、LIS2、PRO1598、RL、リーリン、ETL7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600514; MGI : 103022;ホモロジーン: 3699;ジーンカード：RELN; OMA :RELN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RELN遺伝子によってコードされるリーリン[5]は、細胞間相互作用を制御することで発達中の脳におけるニューロンの移動と配置のプロセスの調節を助ける、分泌される大きな細胞外マトリックス 糖タンパク質です。初期発達におけるこの重要な役割に加えて、リーリンは成人の脳でも働き続けます。[6]長期増強の誘導と維持を強化することでシナプス可塑性を調節します。[7] [8]また、海馬の樹状突起と樹状突起棘の発達を刺激し、[9] [10]脳室下帯と顆粒下帯の成人の神経発生部位で生成された神経芽細胞の継続的な移動を調節します。脳だけでなく、肝臓、甲状腺、副腎、卵管、乳房にも見られ、比較的低レベルでさまざまな解剖学的領域に存在します。[11]
リーリンは、いくつかの脳疾患の発症に関与している可能性が示唆されている。このタンパク質の発現は、統合失調症および精神病性双極性障害で著しく低いことがわかっているが[12]、この観察結果の原因は不明のままであり、研究では向精神薬自体がリーリン発現に影響を与えることが示されている。さらに、リーリン発現レベルの変化を説明することを目的としたエピジェネティック仮説[13]は議論の的となっている。[14] [15]リーリンが完全に欠如すると、ある種の脳回剥離症を引き起こす。リーリンは、アルツハイマー病[16] 、側頭葉てんかん、自閉症にも関与している可能性がある。
リーリンという名前は、リーラーマウスの異常なリーリング歩行に由来しています。 [17]その後、このマウスは脳のこのタンパク質が欠乏しており、RELN遺伝子の変異のホモ接合体であることが判明しました。リーリン機能の喪失に関連する主な表現型は、発達中の中枢神経系（CNS）全体の神経配置の失敗です。リーリン遺伝子のヘテロ接合性マウスは、神経解剖学的欠陥がほとんどない一方で、精神障害に関連するエンドフェノタイプ特性を示します。 [18]
発見
突然変異マウスは、中枢神経系の発達の根底にある分子メカニズムについての洞察を提供してきました。有用な自然発生的突然変異は、運動行動に関心を持つ科学者によって最初に特定され、ケージ内を動き回るのが困難なマウスを同腹子から選別することは比較的容易であることが証明されました。そのようなマウスが多数発見され、リーラー、ウィーバー、ラーチャー、ナーバス、スタッガーなどの説明的な名前が付けられました。[引用が必要]
「リーラー」マウスは、1948年に少なくとも軽度近親交配された雪のように白い腹のマウスのコロニーで発生した自然発生的な変異体として、 1951年にエディンバラ大学のDSFalconerによって初めて説明されました。 [17] 1960年代の組織病理学的研究により、リーラーマウスの小脳は劇的に縮小し、いくつかの脳領域に見られる正常な層状組織が破壊されていることが明らかになりました。[19] 1970年代には、マウスの大脳新皮質の細胞層の反転が発見され、[20]リーラー変異への注目が高まりました。
1994年、挿入変異によってリーラーの新しい対立遺伝子が得られました。[21]これにより、この遺伝子座の最初の分子マーカーが提供され、RELN遺伝子を染色体7q22にマッピングし、その後クローン化して特定することができました。[22]高知医科大学の日本の科学者は、リーラーマウスの正常な脳抽出物に対する抗体を生成することに成功しました。後にこれらの抗体はリーリンに特異的なモノクローナル抗体であることが判明し、CR-50（カハール・レツィウスマーカー50）と名付けられました。[23]彼らは、CR-50が、それまで機能的役割が不明だったカハール・レツィウスニューロンと特異的に反応することに注目しました。[要出典]
リーリン受容体、アポリポタンパク質E受容体2（ApoER2）および超低密度リポタンパク質受容体（VLDLR）は、Trommsdorff、Herzおよび同僚によって発見されました。彼らは最初に、細胞質アダプタータンパク質Dab1がLDL受容体ファミリーメンバーの細胞質ドメインと相互作用することを発見しました。[24]その後、彼らは、Dab1と相互作用するApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーと同様の皮質層形成欠陥を持つことを示しました。[25]
リーリンの下流 経路は、ヨタリやスクランブラーなどの他の変異マウスの助けを借りてさらに解明されました。これらの変異体はリーラーマウスに類似した表現型を示しますが、リーリンに変異はありません。その後、これらの変異体ではDab1タンパク質が欠如しているか（ヨタリ）、ほとんど検出されない（スクランブラー）ため、マウス無効化ホモログ1（Dab1 ）遺伝子がこれらの変異マウスの表現型の原因であることが実証されました。 [26] Dab1の標的破壊もリーラーに類似した表現型を引き起こしました。DAB1をリーリンシグナル伝達カスケードの極めて重要な調節因子として特定することで、その複雑な相互作用を解読するという退屈なプロセスが始まりました。[要出典]
その後、リーリンの遺伝子変異と相互作用が統合失調症、アルツハイマー病、自閉症、その他の非常に複雑な機能障害に関係しているという推測的な報告が相次いだ。これらおよびその他の発見は、人間の脳の創造を可能にした進化の変化を解明するという観点と相まって、研究を非常に活発にした。タンパク質をコードする遺伝子が発見されてから約13年後の2008年現在、その構造と機能のさまざまな側面を扱った科学論文は数百件に上る。[27] [28]
組織分布と分泌
研究によると、リーリンはシナプス小胞には存在せず、構成的分泌経路を介して分泌され、ゴルジ体分泌小胞に貯蔵されることが示されている。 [29]リーリンの放出速度は脱分極によって制御されず、その合成速度に厳密に依存している。この関係は、他の細胞外マトリックスタンパク質の分泌について報告されているものと類似している。[要出典]
脳の発達の過程で、リーリンは皮質と海馬でいわゆるカハール・レツィウス細胞、カハール細胞、レツィウス細胞によって分泌されます。[30]出生前および出生後早期の脳におけるリーリン発現細胞は、主に皮質の辺縁帯（MZ）と、ヒトで最も顕著に現れる一時的軟膜下顆粒層（SGL）に見られ、[31]海馬のラクノサム分子層と歯状回の上部辺縁層にも見られます。
発達中の小脳では、リーリンはまず外顆粒細胞層（EGL）で発現し、その後、内顆粒細胞層（IGL）への顆粒細胞の移動が起こる。[32]
リーリンの合成は出生直後にピークを迎え、その後急激に減少し、発達中の脳での明確な層状発現に比べて拡散する。成人の脳では、リーリンは皮質のGABA作動性介在ニューロンとグルタミン酸作動性小脳ニューロン[33] 、新しいエピソード記憶を符号化する役割を担っているとされる浅部嗅内皮質のグルタミン酸作動性星状細胞と扇状細胞[34] 、およびわずかに現存するカハール・レツィウス細胞によって発現されている。GABA作動性介在ニューロンのうち、リーリンは主に、ビタフト細胞、水平細胞、マルティノッティ細胞のようにカルレチニンとカルビンジンを発現するニューロンで検出されるが、シャンデリアニューロンやバスケットニューロンのようなパルブアルブミン発現細胞では検出されないようである。[35] [36]白質では、間質ニューロンのごく一部がリーリン発現陽性染色を示すことも発見されている。[37]
脳以外では、リーリンは成体哺乳類の血液、肝臓、下垂体中間部、副腎クロム親和性細胞に存在します。[38]肝臓では、リーリンは肝星細胞に局在しています。[39]肝臓が損傷するとリーリンの発現が増加し、修復後に正常に戻ります。[40]眼では、リーリンは網膜神経節細胞 から分泌され、角膜の内皮層にも存在します。[41]肝臓と同様に、損傷が発生するとリーリンの発現が増加します。[要出典]
このタンパク質は、歯髄の縁にある細胞である象牙芽細胞によっても産生される。リーリンは、歯牙形成期と成熟した歯の両方で見られる。[42] 一部の研究者は、象牙芽細胞が、痛みの信号を神経終末に伝達できる感覚細胞としての追加的な役割を果たしていると示唆している。[ 43 ]この仮説によると、リーリンは象牙芽細胞と神経終末との接触を強化することによって、このプロセスに関与している[28]。[44]
構造
リーリンは3461個のアミノ酸から構成され、相対分子量は388 kDaである。また、セリンプロテアーゼ活性も有する。[46]マウスのRELN遺伝子は、約450 kbに及ぶ65個のエクソンから構成される。[47]タンパク質のC末端付近の2つのアミノ酸のみをコードする1つのエクソンは選択的スプライシングを受けるが、これによる正確な機能的影響は不明である。[28]遺伝子構造には、2つの転写開始部位と2つのポリアデニル化部位が同定されている。[47]
リーリンタンパク質は、27アミノ酸長のシグナルペプチドから始まり、その後にF-スポンジンと類似した領域（リーラードメイン）（図では「SP」と記されている）と、リーリンに固有の領域（「H」と記されている）が続く。次に、300～350アミノ酸の8回の繰り返しが続く。これらはリーリン繰り返しと呼ばれ、中央に上皮成長因子モチーフがあり、各繰り返しを2つのサブ繰り返し、 A（BNR/Aspボックス繰り返し）とB（EGF様ドメイン）に分割している。この中断にもかかわらず、2つのサブドメインは直接接触し、コンパクトな全体構造となっている。[48]
最後のリーリンドメインには、32アミノ酸の長さの非常に塩基性が高く短いC末端領域（CTR、「+」でマーク）が含まれています。この領域は高度に保存されており、調査されたすべての哺乳類で100％同一です。8番目の繰り返しの一部とCTR全体を欠くオルレアンリーラー変異は、誤った形状のタンパク質を分泌できず、細胞質に集中するため、CTRはリーリン分泌に必要であると考えられていました。しかし、他の研究では、CTRは分泌自体には必須ではないが、CTRを欠く変異体は下流のシグナル伝達イベントを活性化する効率がはるかに低いことが示されています。[49]
リーリンは生体内でドメイン2と6の後に位置する2つの部位、つまりリピート2と3の間とリピート6と7の間で切断され、3つの断片が生成される。[50]この分裂によってタンパク質の活性が低下することはない。なぜなら、予測される中心断片（リピート3～6）でできた構造がリポタンパク質受容体に結合し、Dab1の リン酸化を引き起こし、皮質板の発達中にリーリンの機能を模倣するからである。[51]さらに、胚性ニューロンによるリーリンの処理は、適切な皮質形成に必要である可能性がある。[52]
関数
リーリンの主な機能は、胎児期の皮質形成と神経細胞の配置の調節ですが、このタンパク質は成人でも役割を果たし続けます。リーリンは多くの組織や臓器に存在し、その機能的役割は発現時期と作用の局在によって大まかに分類できます。[11]
開発中
神経系以外の多くの組織や器官は発達中にリーリンを発現するが、器官の形成後には発現が急激に低下する。ノックアウトマウスはこれらの器官に大きな病変を示さないため、ここでのタンパク質の役割はほとんど研究されていない。成長中の中枢神経系におけるリーリンの役割は広範囲に特徴付けられている。リーリンは前駆細胞の放射状グリアへの分化を促進し、移動する神経芽細胞のガイドとして機能するその繊維の配向に影響を与える。[55]リーリン分泌細胞層の位置は重要である。繊維はリーリンの濃度が高い方向に配向するからである。[56]たとえば、リーリンは海馬と嗅内皮質における層特異的な接続の発達を制御する。[57] [58]
哺乳類の皮質形成は、リーリンが重要な役割を果たすもう 1 つのプロセスです。このプロセスでは、プレプレートと呼ばれる一時的な層が、上部の辺縁領域と下部のサブプレートに分割され、その間の空間にニューロン層が内側から外側へのパターンで配置されます。新しく作成されたニューロンが定着層を通過して 1 段階上に位置するこのような配置は、進化的に古い爬虫類の皮質とは対照的に、哺乳類の脳の特徴です。爬虫類の皮質では、層が「外側から内側」のパターンで配置されます。突然変異したリーラーマウスのようにリーリンが存在しないと、皮質の層の順序がほぼ逆転し、若いニューロンは定着層を通過できなくなります。サブプレート ニューロンは停止できず、最上層に侵入し、いわゆるスーパープレートを形成します。スーパープレートでは、カハール レツィウス細胞や、通常は第 2 層に向かう一部の細胞と混ざります。[引用が必要]
リーリンが皮質層の適切な配置に果たす役割については意見が一致していない。このタンパク質が移動中の細胞を停止させるシグナルであるという当初の仮説は、解離を誘発する能力、[59] 、海馬の緻密な顆粒細胞層を主張する役割、および移動する神経芽細胞がリーリンに富む領域を回避するという事実によって裏付けられている。しかし、リーリン分泌層の位置がずれているにもかかわらずマウスの皮質形成が正常に進んだという実験結果[60]と、リーリンが成長円錐とニューロンの先端に影響を及ぼすという証拠がなかったことから、いくつかの追加仮説が提案された。そのうちの 1 つによると、リーリンは細胞を、まだ説明されていない位置シグナル伝達カスケードに対してより感受性にするという。[要出典]
リーリンは脊髄におけるニューロンの正しい配置を確保する可能性もある。ある研究によると、その発現の位置とレベルは交感神経節前ニューロンの動きに影響を与えるという。[61]
このタンパク質は、移動するニューロン前駆細胞に作用し、皮質やその他の脳構造における細胞の正しい配置を制御すると考えられています。提案されている役割は、ニューロングループの解離シグナルの1つであり、ニューロングループが分離して接線方向の連鎖移動から放射状の個々の移動に移行できるようにします。[59]解離により、移動するニューロンはガイドとして機能しているグリア細胞から切り離され、最終的な位置を見つけるために単独で移動できる個々の細胞に変換されます。[引用が必要]
リーリンはNMDA受容体の構成の発達的変化に関与し、 NR2B含有受容体の可動性を高め、それによってシナプスでの滞在時間を短縮する。[63] [リンク切れ ] [64] [65]これは、出生後の発達中に脳で観察される「NR2B-NR2Aスイッチ」の背後にあるメカニズムの一部である可能性があると仮説が立てられている。[66] GABA作動性海馬ニューロンによる継続的なリーリン分泌は、NR2B含有NMDA受容体を低レベルに保つために必要である。[62]
成人の場合
成体の神経系では、リーリンは最も活発な神経新生部位である脳室下帯と歯状回で重要な役割を果たしている。一部の種では、脳室下帯の神経芽細胞は嗅球に到達するために吻側移動流（RMS）を連鎖状に移動し、そこでリーリンによって個々の細胞に分離され、個別にさらに移動できるようになる。神経芽細胞は移動モードを接線方向から放射状に変え、放射状グリア線維をガイドとして使い始める。RMS自体に沿って、2つの受容体、ApoER2とVLDLR、およびそれらの細胞内アダプターDAB1がリーリンとは独立して機能することを示す研究があり、[67]これはおそらく、新たに提案されたリガンド、トロンボスポンジン-1の影響によるものと考えられる。[53]成体の歯状回では、リーリンは顆粒層下層から顆粒細胞層に絶えず到着する新しいニューロンに誘導の合図を与え、層をコンパクトに保っています。[68]
リーリンは成体脳でも重要な役割を果たしており、皮質錐体ニューロンの樹状突起棘の発現密度、樹状突起の分岐、長期増強の発現を調節しています[8] 。リーリンの分泌は、内側神経節隆起に起源を持つGABA作動性皮質介在ニューロンによって拡散的に継続されます。
成体では非神経系の発現はそれほど広範囲ではありませんが、一部の臓器が損傷すると急激に増加します。[40] [41]損傷後のリーリン発現の正確な機能はまだ研究中です。[要出典]
進化上の意義
リーリンとDAB1の相互作用は、有羊膜類の共通の先祖の単層から現代の哺乳類の多層皮質へと進化した皮質の構造的進化において重要な役割を果たした可能性がある。[69]研究によると、皮質がより複雑になるにつれてリーリンの発現は増加し、リーリンを分泌するカハール・レツィウス細胞が著しく複雑な軸索樹状突起を持つ人間の脳で最大に達する。[70]リーリンは、これまでに研究されたすべての脊椎動物の終脳に存在するが、発現パターンは大きく異なる。例えば、ゼブラフィッシュにはカハール・レツィウス細胞がまったくなく、代わりにタンパク質は他のニューロンによって分泌されている。[71] [72]これらの細胞は両生類では専用の層を形成せず、脳内の放射状移動は非常に弱い。[71]
皮質がより複雑で入り組むにつれて、放射状グリア線維に沿った移動が適切な積層のためにより重要になる。明確なリーリン分泌層の出現は、この進化において重要な役割を果たしていると考えられている。[56]この層の重要性については矛盾するデータがあり、[60]文献では、リーリンカスケードと相互作用する追加のシグナル伝達位置メカニズムの存在によって説明されているか、[60]このような実験に使用されるマウスは、人間の脳でのより局所的な合成と比較して、リーリンの重複分泌を有するという仮定によって説明されている。[31]
カハール・レツィウス細胞は出生時にほとんどが消失するが、チンパンジーと比較して人間で最も顕著な進化を遂げたと考えられているHAR1遺伝子とリーリンを共発現しており、人間の加速領域の遺伝子の中で最も「進化が加速」している。[74]また、DAB1遺伝子の変異が最近の中国人集団の選択的掃討に含まれているという証拠もある。[75] [76]
作用機序
SFK：Srcファミリーキナーゼ。JIP ：
JNK相互作用タンパク質1
受容体
リーリンの細胞間相互作用の制御は、リーリンが低密度リポタンパク質受容体遺伝子ファミリーの2つのメンバーであるVLDLRとApoER2に結合することによって媒介されると考えられている。[78] [79] [80] [81] 2つの主要なリーリン受容体はわずかに異なる役割を持っているようである。VLDLRは停止信号を伝達し、ApoER2は後期に生まれた大脳新皮質ニューロンの移動に不可欠である。[82]また、VLDLR/ApoER2と関連することが示されているリーリンの領域とは異なる部位であるリーリンのN末端領域が、α-3-β-1インテグリン受容体に結合することが示されている。[83]プロトカドヘリンCNR1がリーリン受容体として作用するという提案[84]は反証されている。[51]
リポタンパク質受容体スーパーファミリーのメンバーであるVLDLRとApoER2は、その構造内にNPxYモチーフと呼ばれる内部化ドメインを持っています。受容体に結合した後、リーリンはエンドサイトーシスによって内部化され、タンパク質のN末端フラグメントが再分泌されます。[85]このフラグメントは、出生後に皮質層II/III錐体ニューロンの頂端樹状突起の過成長を防ぐ役割を果たし、標準的なリーリン受容体とは独立した経路を介して作用します。[86]
リーリン受容体はニューロンとグリア細胞の両方に存在します。さらに、放射状グリア細胞は同量のApoER2を発現しますが、 VLDLRは10倍少なくなります。[55]グリア細胞上の β1インテグリン受容体は、遊走神経芽細胞上の同じ受容体よりも神経層の分化において重要な役割を果たします。[87]
リーリン依存性の長期増強の強化は、 ApoER2とNMDA受容体の相互作用によって引き起こされます。この相互作用は、ApoER2がエクソン19でコード化された領域を持つ場合に発生します。ApoER2遺伝子は選択的スプライシングされ、活動期間中はエクソン19を含む変異体がより活発に生成されます。[88]ある研究によると、記憶を保存する必要があるときに脱メチル化酵素がRELN遺伝子を開くため、海馬リーリン発現が急速に上昇します。[89]リーリンによる樹状突起成長の活性化は、明らかにSrcファミリーキナーゼを介して行われ、 Crkファミリータンパク質の発現に依存しており、 [90] CrkおよびCrkLとチロシンリン酸化Dab1の相互作用と一致しています。[91]さらに、ほとんどのニューロンでCrkとCrkLを欠損しているCre-loxP組換えマウスモデル[92]はリーラー表現型を示すことが報告されており、Crk/CrkLがリーリンシグナル伝達鎖のDAB1とAktの間にあることを示している。
シグナル伝達カスケード
リーリンはNotch-1シグナル伝達カスケードを活性化し、 FABP7の発現を誘導し、前駆細胞が放射状グリア表現型をとるよう促す。[93]さらに、生体内での皮質形成は、リーリンが胎児ニューロンによって処理されることに大きく依存しており、[52]胎児ニューロンは、タンパク質の中心シグナル伝達部位を解放する、まだ特定されていないメタロプロテアーゼを分泌すると考えられている。他の未知のタンパク質分解メカニズムも役割を果たしている可能性がある。 [94]フルサイズのリーリンは、高レベルの細胞外マトリックス繊維に付着し、リーリンの分解によって解放された中心断片は、低レベルに浸透できると考えられている。[52]神経芽細胞がより高いレベルに到達すると、すべての形態のリーリンの複合発現の増加のため、またはフルサイズのリーリン分子とそのホモ二量体の特異な作用様式のために、神経芽細胞は移動を停止する可能性がある。[28]
細胞内アダプターDAB1 はNPxY モチーフを介して VLDLR および ApoER2 に結合し、これらのリポタンパク質受容体を介したリーリンシグナルの伝達に関与している。DAB1 はSrc [95]およびFyn [96]キナーゼによってリン酸化され、アクチン細胞骨格を刺激してその形状を変化させ、細胞表面のインテグリン受容体の割合に影響を与え、接着の変化につながる。DAB1 のリン酸化はユビキチン化とそれに続く分解につながり、これがリーリンが存在しない場合に DAB1 のレベルが上昇する理由である。[97]このような負のフィードバックは、適切な皮質ラミネーションに重要であると考えられている。[98] 2 つの抗体によって活性化された VLDLR および ApoER2 は DAB1 のリン酸化を引き起こすが、その後の分解は起こらず、リーラー表現型を救済することもないため、シグナルの一部が DAB1 とは独立して伝達されることを示している可能性がある。[51]
滑脳症において重要な役割を果たしているタンパク質LIS1（PAFAH1B1）は、VLDLRの細胞内セグメントと相互作用し、リーリン経路の活性化に反応することが示されています。[77]
複合体
リーリン分子は、大きなタンパク質複合体、ジスルフィド結合ホモ二量体を形成することが示されている[99] [ 100]。ホモ二量体の形成に失敗すると、in vitro での DAB1 の効率的なチロシンリン酸化が失敗する。さらに、リーリンの 2 つの主な受容体はクラスターを形成でき[101]、これがシグナル伝達において主要な役割を果たす可能性が最も高く、細胞内アダプター DAB1 を二量体化またはオリゴマー化させる。このようなクラスター化は、リーリン自体が存在しない場合でもシグナル伝達チェーンを活性化することが研究で示されている。[101]さらに、リーリン自体はセリンプロテアーゼであるため、他のタンパク質を結合しているペプチド結合を切断することができ、[46]細胞の接着および移動プロセスに影響を及ぼす可能性がある。リーリンシグナル伝達は、アクチン相互作用タンパク質コフィリン 1の ser3 でのリン酸化につながる。これによりアクチン細胞骨格が安定化し、移動する神経芽細胞の主要な突起が固定され、それ以上の成長が妨げられる可能性がある。[102] [103]
Cdk5との相互作用
サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）は、ニューロンの移動と位置決めの主要な制御因子であり、DAB1 [104] [105] [106]や、TAU [107] などのリーリンシグナル伝達の他の細胞質標的をリン酸化することが知られています。これらは、DAB1標的の1つであるLis1に関連するGSK3B [108]やNUDEL [109]のリーリン誘導性不活性化によっても活性化される可能性があります。海馬切片におけるリーリンによるLTP誘導は、p35ノックアウトでは失敗します。[110] P35は重要なCdk5活性化因子であり、p35/Dab1、p35/RELN、p35/ApoER2、p35/VLDLRの二重ノックアウトでは神経細胞の移動障害が増加し、[110] [111]正常な皮質形成におけるリーリン → ApoER2/VLDLR → DAB1とp35/p39 → Cdk5経路の相乗作用を示している。
病理学的役割の可能性
滑脳症
RELN遺伝子の破壊は、ノーマン・ロバーツ症候群と呼ばれる小脳低形成を伴う滑脳症のまれな形態の原因であると考えられている。[112] [113]変異はRELN mRNA転写物のスプライシングを破壊し、リーリンタンパク質の量が減少または検出不能になる。これらの患者の表現型は、筋緊張低下、運動失調、発達遅延を特徴とし、支えなしで座ることができず、言語発達がほとんどまたは全くない重度の精神遅滞を伴う。発作や先天性リンパ浮腫も存在する。この症候群を引き起こす新しい染色体転座は2007年に報告された。[114]
統合失調症
統合失調症患者の脳内でのリーリンの発現とそのmRNAレベルの低下は1998年[115]と2000年[116]に報告されており、海馬[12]、小脳[117]、基底核[118]、大脳皮質[119]の死後研究で個別に確認されています。 [120]一部の脳領域では減少が最大50％に達する可能性があり、グルタミン酸からGABAへの変換を触媒するGAD-67酵素の発現の低下と結びついています。[ 117 ]ある研究によると、気分障害とともに統合失調症ではリーリンとそのアイソフォームの血中レベルも変化しています。 [ 121 ] 2001年にスタンレー財団神経病理学コンソーシアムが14の別々の研究室で実施した多施設研究では、統合失調症におけるリーリンmRNA前頭葉発現の低下が、統計的に最も関連のある障害であることが判明した。[122]
統合失調症患者におけるDNAのエピジェネティックな過剰メチル化が減少の原因であると提案されており、[123 ] [ 124] 1960年代の観察結果と一致しており、統合失調症患者にメチオニンを投与すると、患者の60〜70％で統合失調症の症状が著しく悪化することがわかりました。[125] [126] [127] [128]提案されたメカニズムは、2008年に科学者グループ（D. Grayson、A. Guidotti、 E. Costa ）によって策定された「統合失調症の病態生理学に関するエピジェネティック仮説」の一部です。[13] [129]統合失調症患者と正常対照群の皮質I層とV層におけるDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT1 ）とリーリンmRNAの発現を比較した死後研究では、V層ではDNMT1とリーリンのレベルは両方とも正常であったが、I層ではDNMT1が3倍高く、おそらくリーリン発現が2分の1に減少したことが実証された。[130]この変化は選択的であり、DNMT1はリーリン分泌GABA作動性ニューロンで過剰発現しているが、そのグルタミン酸作動性隣接ニューロンでは過剰発現していないという証拠がある。 [131] [132] メチル化阻害剤やバルプロ酸などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はリーリンmRNAレベルを増加させるが、[133] [134] [135] L-メチオニン処理はリーリンの表現型発現をダウンレギュレーションする。[136]
ある研究では、患者の海馬におけるヒストン脱アセチル化酵素 HDAC1 の発現が上昇していることが示された。 [137]ヒストン脱アセチル化酵素は遺伝子プロモーターを抑制し、マウスモデルではヒストンの過剰アセチル化により、リーリンと GAD67 の両方のプロモーターが脱メチル化されることが示された。[138]動物における DNMT1 阻害剤は、リーリンと GAD67 の両方の発現を増加させることが示されており[139]、ある研究では、DNMT 阻害剤と HDAC 阻害剤の両方が、同等の用量依存性と時間依存性で両方の遺伝子を活性化することが示された[140] 。ある研究によると、患者の前頭前野におけるS-アデノシルメチオニン(SAM) 濃度は、影響を受けていない人の皮質の 2 倍である。[141] SAM は、DNMT 活性に必要なメチル基供与体であり、遺伝子発現のエピジェネティック制御をさらにシフトさせる可能性がある。[要出典]
RELN遺伝子を含む染色体領域7q22は統合失調症と関連しており[142]、遺伝子自体も大規模な研究で疾患と関連しており、rs7341475多型が女性では疾患のリスクを高めるが、男性ではそうではないことがわかった。研究によると、一塩基多型（SNP）を持つ女性は、約1.4倍病気になる可能性が高いという。 [143] RELNの対立遺伝子変異は、核家族のメンバーの1人が統合失調症を患っている場合、作業記憶、記憶、実行機能とも相関している。[142]作業記憶との関連は後に再現された。 [144]ある小規模な研究では、遺伝子の非同義多型Val997Leuが患者の左心室および右心室の拡大と関連していた。[145 ]
ある研究では、患者の末梢リンパ球中のリーリン受容体の1つであるVLDLRのレベルが低下していることが示されました。 [ 146]抗精神病薬療法を6か月行った後、その発現は上昇しました。著者らによると、末梢VLRLRレベルは統合失調症の信頼できる末梢バイオマーカーとして機能する可能性があります。[146]
リーリンが樹状突起形成を促進する役割を考慮すると[9] [90]、統合失調症で観察される局所的な樹状突起棘欠損[147] [148]は、リーリンのダウンレギュレーションと部分的に関連している可能性があるという示唆がなされた。[149] [150]
リーリン経路は、リスク遺伝子との相互作用を通じて、統合失調症やその他の精神疾患にも関連している可能性がある。一例はニューロン転写因子NPAS3で、その破壊は統合失調症[151]や学習障害に関連している。NPAS3または類似タンパク質NPAS1を欠損したノックアウトマウスは、リーリンのレベルが著しく低い。[152]この背後にある正確なメカニズムは不明である。別の例は統合失調症関連遺伝子MTHFRで、マウスのノックアウトでは小脳のリーリンのレベルが低下している。[153]同様に、 NR2Bサブユニットをコードする遺伝子は、NMDA受容体構成のNR2B->NR2A発達変化の過程でリーリンの影響を受けると推定されており、[65]最も有力なリスク遺伝子候補の1つであることは注目に値する。[154] NR2BとRELNのもう一つの共通点は、どちらもTBR1転写因子によって制御される点である。[155]
RELN遺伝子のハプロ不全であるヘテロ接合性リーラーマウスは、統合失調症や双極性障害といくつかの神経化学的および行動的異常を共有しているが[156]、これらのマウスの行動変化が統合失調症の病態生理学と正確に関連しているかどうかは議論の余地がある。[157]
前述のように、リーリンは脳の発達段階における初期の神経芽細胞の移動を調整する上で重要な役割を果たしている。統合失調症患者の死後脳における神経細胞の位置の変化の証拠[158] [159]および細胞移動を制御する遺伝子調節ネットワークの変化[160] [161] は、患者の脳組織におけるリーリン発現の変化と脳発達段階における細胞移動の阻害との間に潜在的な関連があることを示唆している。統合失調症におけるリーリンの役割を細胞レベルでモデル化するために、統合失調症患者の鼻腔生検から嗅覚神経球由来細胞を生成し、健常対照群の細胞と比較した。[160]統合失調症患者由来細胞は健常対照群の細胞と比較するとリーリン mRNA [160]およびタンパク質[162]のレベルが低下しているが、主要なリーリン受容体および DAB1 補助タンパク質を発現している。 [ 162]試験管内で培養した場合、統合失調症患者由来細胞は組織培養表面に塗布されたリーリンに反応できなかった。対照的に、健常者由来細胞はリーリンにさらされると細胞移動を変化させることができた。[162]この研究は、患者由来細胞における細胞移動反応の欠如は、細胞が細胞外リーリンと接触したときに適切な大きさの焦点接着を十分に生成できないことによって引き起こされることを示した。 [162]統合失調症の病態生理学におけるリーリンの機能、またはその欠如を調べるには、統合失調症細胞ベースのモデルに関するさらなる研究が必要である。
双極性障害
RELN発現の低下とDNMT1の同時発現上昇は、精神病を伴う双極性障害に典型的であるが、精神病を伴わない大うつ病患者の特徴ではないため、この変化は精神病と特異的に関連している可能性がある。[116]ある研究では、統合失調症とは異なり、このような変化は皮質にのみ見られ、精神病性双極性障害患者の深部構造には影響を及ぼさないことが示唆されている。これは、彼らの基底核のDNMT1レベルが正常であり、その後、リーリンとGAD67レベルの両方が正常範囲内であったためである。[118]
2009年に実施された遺伝子研究では、さらなるDNA複製を必要とする予備的な証拠から、RELN遺伝子（SNP rs362719）の変異が女性の双極性障害の感受性と関連している可能性があることが示唆されました。[163]
自閉症
自閉症は神経発達障害であり、一般的には環境要因によって引き起こされると考えられるいくつかの部位の突然変異によって引き起こされると考えられています。自閉症におけるリーリンの役割はまだ決定されていません。[164]
リーリンはもともと2001年にイタリア人のRELN遺伝子の5' ATG開始コドンに先行する多型GGC/CGGリピートと自閉症との関連を発見した研究で示唆された。5'領域のより長いトリプレットリピートは、自閉症感受性の増加と関連していた。 [165]しかし、翌年の125の多重発症家族と68の単一発症家族を対象とした別の研究では、罹患家族と対照群の多型リピートの長さに有意差は見られなかった。しかし、家族ベースの関連テストを使用したところ、より大きなリーリンアレルが罹患児童に予想よりも頻繁に受け継がれることが判明した。[166]ドイツ系の158人の被験者を調べた追加の研究でも同様に、自閉症に関連するトリプレットリピート多型の証拠は見つからなかった。[167]また、2004年に395家族を対象に行われたより大規模な研究では、自閉症患者とCGGトリプレットリピートおよび対立遺伝子サイズと初語年齢との間に関連性は見られませんでした。[168] 2010年には、4つのヨーロッパのコホートのデータを使用した大規模な研究で、自閉症とrs362780 RELN多型との関連性を示す証拠がいくつか見つかりました。[169]
トランスジェニックマウスの研究では関連性が示唆されているが、決定的なものではない。[170]
側頭葉てんかん：顆粒細胞分散
側頭葉てんかん患者の海馬組織サンプルにおけるリーリン発現の低下は、患者の45%～73%にみられるこの疾患の主要特徴である顆粒細胞分散（GCD）の程度と直接相関していることが判明した。 [171] [172]小規模な研究によると、分散はRELNプロモーターの過剰メチル化に関連している。[173]ある研究によると、内側側頭葉てんかんのラットモデルにおける長期の発作は、リーリン発現介在ニューロンの喪失とそれに続く異所性連鎖移動および新生歯状顆粒細胞の異常な統合をもたらした。リーリンがなければ、連鎖移動する神経芽細胞は適切に分離できなかった。[174]さらに、ある研究によると、カイニン酸誘発性マウスてんかんモデルでは、外因性リーリンがGCDを予防した。[175]
アルツハイマー病
リーリン受容体ApoER2とVLDLRはLDL受容体遺伝子ファミリーに属している。 [176]このファミリーのメンバーはすべてアポリポタンパク質E（ApoE）の受容体である。そのため、これらはしばしば同義語として「ApoE受容体」と呼ばれる。ApoEは、ヒト集団において3つの一般的なアイソフォーム（E2、E3、E4）で存在する。ApoE4は、晩発性アルツハイマー病の主な遺伝的危険因子である。この強い遺伝的関連性から、ApoE受容体がアルツハイマー病の発症において中心的な役割を果たしているという提案が生まれた。[176] [177]ある研究によると、アルツハイマー病ではリーリンの発現と糖化パターンが変化する。患者の皮質では、対照群と比較してリーリンレベルが40％高かったが、同じ患者の小脳におけるタンパク質レベルは正常のままであった。[178]この発見は、トランスジェニックADマウスモデルにおけるアミロイドプラークに関連するリーリンの存在を示した以前の研究と一致している。[179] 2008年の大規模な遺伝子研究では、RELN遺伝子変異が女性のアルツハイマー病のリスク増加と関連していることが示された。[180]リーリンを産生するカハール・レツィウス細胞の数は、患者の第一皮質層で大幅に減少している。[181] [182]リーリンはアミロイド前駆体タンパク質と相互作用することが示されており、[183] あるin vitro研究によると、Aβ誘導性のNMDA受容体活性の減衰を打ち消すことができる。[184]これはApoEアイソフォームによって調節され、AMPAおよびNMDA受容体だけでなくApoER2のリサイクルを選択的に変化させる。[185]
癌
腫瘍ではDNAのメチル化パターンが変化することが多く、RELN遺伝子が影響を受ける可能性があります。ある研究によると、膵臓癌では、他のリーリン経路成分とともに、この遺伝子の発現が抑制されています[186]。同じ研究では、リーリンをまだ発現している癌細胞でリーリン経路を切断すると、運動性と浸潤性が増加しました。対照的に、前立腺癌では、RELNの発現が過剰で、グリーソンスコアと相関しています。[187] 網膜芽細胞腫は、 RELN過剰発現の別の例です。[188]この遺伝子は、急性リンパ性白血病の症例でも繰り返し変異していることが観察されています。[189]
その他の条件
あるゲノムワイド関連研究では、中耳の骨の異常な成長である耳硬化症にRELN遺伝子の変異が関与している可能性があることが示されています。[190]脳マラリア抵抗性マウスと脳マラリア感受性マウスの脳で差次的に発現している遺伝子の統計的検索で、DelahayeらはRELNとDAB1の両方の有意な上方制御を検出し、そのような過剰発現の可能性のある保護効果を推測しました。[191] 2020年の研究では、大家族の強直性脊椎炎に関連するRELN遺伝子（S2486G）の新しい変異が報告されました。これは、強直性脊椎炎における炎症と骨形成経路を介してリーリンが病態生理学的に関与している可能性を示唆しており、新しい治療戦略への展望を広げる可能性があります。[192] 2020年にテキサス大学サウスウェスタン医療センターで行われた研究では、循環するリーリン濃度がMSの重症度や段階と相関している可能性があり、リーリン濃度を下げることがMSを治療する新しい方法となる可能性があることが示唆されている。[193]
リーリン発現に影響を与える因子
リーリンの発現は、カハール・レツィウス細胞の膨大な数以外にも、いくつかの要因によって制御されている。例えば、TBR1転写因子は、他の T 因子含有遺伝子とともに RELN を制御する。[155]より高いレベルでは、母親のケアの増加がラットの子におけるリーリン発現と相関していることが判明しており、そのような相関は海馬[195]と皮質[194]で報告されている。ある報告によると、コルチコステロンへの長期曝露はマウスの海馬におけるリーリン発現を著しく減少させ、この発見はうつ病におけるコルチコステロイドの仮説的役割に関連している可能性がある。[196]ある小規模な死後研究では、思春期を過ぎた人の大脳新皮質で、成熟期に入っていない人と比較して RELN 遺伝子のメチル化が増加していることが判明した。[197]
向精神薬
リーリンは多くの脳疾患に関与していることが示唆されており、その発現は通常死後に測定されるため、薬の効果の可能性を評価することは重要である。[198]
エピジェネティック仮説によれば、脱メチル化に有利なバランスにシフトする薬剤は、メチル化によって引き起こされるRELNおよびGAD67のダウンレギュレーションを軽減する可能性がある。ある研究では、クロザピンとスルピリドは、L-メチオニンで前処理したマウスで両方の遺伝子の脱メチル化を増加させたが、ハロペリドールとオランザピンは増加しなかった。[199] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるバルプロ酸は、抗精神病薬と併用すると、何らかの効果があると提案されている。しかし、エピジェネティック仮説の主な前提に矛盾する研究もあり、Fatemiらによる研究では、バルプロ酸によるRELN発現の増加は示されていない。これは、さらなる調査が必要であることを示している。[要出典]
ファテミらは、以下の薬剤を21日間腹腔内注射した後、ラットの前頭前野におけるRELN mRNAとリーリンタンパク質レベルを測定した研究を行った。 [28]
2009年にファテミらは同じ薬剤を使用したラットに関するより詳細な研究を発表しました。ここでは、リーリン自体の他にシグナル伝達鎖のいくつかの参加者（VLDLR、DAB1、GSK3B ）の皮質発現と、 GAD65とGAD67の発現が測定されました。[200]
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さらに読む
ウィキメディア・コモンズには、リーリンに関連するメディアがあります。
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外部リンク
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