ジゾシルピン

ジゾシルピン（INN）、別名MK-801は、 1982年にメルクの研究チームによって発見されたグルタミン酸受容体であるNMDA受容体のポアブロッカーです。[ 1 ]グルタミン酸^は脳の主要な興奮性神経伝達物質です。チャネルは通常マグネシウムイオンでブロックされており、マグネシウムを除去してグルタミン酸がチャネルを開き、カルシウムの流入を引き起こし、その後の脱分極につながるには、ニューロンの脱分極が必要です。 ^{[ 2 ]}ジゾシルピンは、受容体のイオンチャネル内の複数のPCP結合部位に結合するため、カルシウム（Ca2 ⁺ ）を含むイオンがチャネルを通過するのを阻止します。ジゾシルピンは、チャネルが開いて薬物が内部に結合する必要があるため、使用依存的かつ電圧依存的にNMDA受容体をブロックします。^{[ 3 ]}この薬は強力な抗けいれん薬として作用し、おそらく解離性麻酔作用も有するが、実験用ラットでオルニー病変（下記参照）と呼ばれる脳病変が発見されたため、この目的で臨床的に使用されていない。ジゾシルピンは、認知障害や精神病様反応など、多くの副作用とも関連している。長期増強の誘導を阻害し^{[ 4 ] 、ラット[ 5 ] [ 6 ]}や霊長類[ 7 ]において、容易ではないが困難な学習課題の習得を阻害することがわかっている。^{ジゾシルピンのこれら}の作用のため、ヒトの医療処置では、解離性麻酔薬として代わりにNMDA受容体ポア遮断薬であるケタミンが使用されている。ケタミンも一部の人に一時的な精神病を引き起こす可能性があるが、半減期が短く効力が低いため、はるかに安全な臨床選択肢となっている。しかし、ジゾシルピンは、実験目的で精神病を模倣するために動物モデルで最も頻繁に使用される非競合的NMDA受容体拮抗薬である。

ジゾシルピンはニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬としても作用することがわかっています。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}また、セロトニンおよびドーパミントランスポーターに結合して阻害することも示されています。 ^{[ 11 ] [ 12 ]}

ジゾシルピンは、統合失調症の動物モデルを作成する研究において大きな可能性を秘めている。統合失調症の陽性症状のみを模倣するドーパミン作動薬とは異なり、ジゾシルピンの単回注射は、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方をモデル化することに成功した。^{[ 13 ]}別の研究では、ジゾシルピンの低用量の反復投与は、軽度の運動亢進やプレパルス抑制の低下などの行動変化を模倣することにしか成功しなかったが、高用量の反復投与は、上記の変化と、初回発症統合失調症患者に見られる神経化学的変化の両方を模倣したことが判明した。^{[ 14 ]}一時的な使用が精神病を模倣することが示されているだけでなく、実験動物への慢性投与は、統合失調症と同様の神経病理学的変化をもたらした。^{[ 15 ]}

ジゾシルピンのNMDA受容体に対する効果は明確かつ重要である。NMDA受容体は興奮毒性（細胞外グルタミン酸の過剰量がグルタミン酸受容体を過剰に興奮させ、ニューロンに損傷を与えるプロセス）の進行において重要な役割を果たす。そのため、ジゾシルピンを含むNMDA受容体拮抗薬は、脳卒中、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患といった興奮毒性成分を伴う疾患の治療薬として広く研究されてきた。ジゾシルピンは、細胞培養および興奮毒性神経変性の動物モデルにおいてニューロンを保護する効果を示している。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}ジゾシルピンの投与は、スナネズミの海馬を虚血誘発性神経変性から保護した。神経保護のED ₅₀（有効用量50）は0.3 mg/kgであり、ジゾシルピンを頸動脈閉塞の1時間前に投与した場合、3 mg/kg以上の用量で動物の大部分が虚血誘発性損傷から保護されたが、他の研究では、障害後24時間まで保護が示された。脳が血液と酸素を欠乏すると、グルタミン酸やアスパラギン酸などの興奮性アミノ酸が毒性量で放出され、NMDA拮抗薬はこれらの受容体の阻害によって神経変性を防ぐと考えられている。^{[ 19 ] [ 20 ]}  

行動研究では、NMDA受容体がモルヒネの慢性投与によって引き起こされる心理的依存の発達に関与しており、ジゾシルピンがモルヒネ誘発性の報酬効果を抑制することが示されている。側坐核におけるNMDA受容体のNR2Bサブユニットとその関連キナーゼの刺激がこの報酬効果につながると考えられており、したがってNMDA拮抗薬との併用によるこの受容体とそのキナーゼの阻害は、モルヒネ関連の心理的依存を予防できる可能性がある。^{[ 21 ]}しかし、以前の研究では、モルヒネ関連の心理的依存の予防はジゾシルピンによって誘発される状態依存効果によるものではなく、^{[ 22 ]}むしろNMDA拮抗薬によって引き起こされる学習障害を反映していることが示されている。^{[ 23 ]}これは、ジゾシルピンがモルヒネや他の薬物の依存性を増強することを示す研究と一致している。

抗うつ薬として、うつ病の動物モデルで肯定的な結果が得られました。^{[ 24 ]}ジゾシルピンなどのNMDA拮抗薬は、アミノグリコシドによって引き起こされる難聴を軽減することが動物モデルで示されています。アミノグリコシドはNMDA受容体で内因性ポリアミンを模倣し、興奮毒性損傷を引き起こして有毛細胞の喪失につながると考えられているため、NMDA受容体を拮抗して興奮毒性を軽減することで、その難聴を防ぐことができる可能性があります。^{[ 25 ] [ 26 ]}ジゾシルピンは、キンドリング発作の発生を阻害することがわかりましたが、完了したキンドリング発作には影響を与えません。^{[ 27 ]}興味深いことに、狂犬病ウイルスの産生を減少させることが発見され、抗ウイルス活性を示す最初の神経伝達物質拮抗薬であると考えられています。ラット皮質ニューロン細胞に狂犬病ウイルスを感染させ、ジゾシルピンと共に培養した細胞ではウイルス産生が約1000分の1に減少した。MK-801がどのようにしてこの効果を発揮するのかは不明である。細胞を含まない狂犬病ウイルス懸濁液にジゾシルピンを接種したが、この薬剤は殺ウイルス効果を示さなかったことから、作用機序はウイルス複製の直接的な停止以外の何かであることが示唆された。また、単純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス1型、およびHIVに対しても試験された。しかし、これらの他のウイルスに対しては活性を示さなかった。^{[ 28 ]}ジゾシルピンは、パーキンソン病のげっ歯類モデルにおいて、レボドパによる無動症および筋硬直の改善能力を増強することも示された。^{[ 29 ]}脊髄損傷後15分後にラットにジゾシルピンを投与すると、損傷の長期的な神経学的回復が改善された。^{[ 30 ]}それにもかかわらず、ジゾシルピンなどのNMDA拮抗薬は、正常な神経機能に必要なNMDA受容体機能を阻害するためか、臨床試験で安全性を示すことができなかった。ジゾシルピンは特に強力なNMDA拮抗薬であるため、NMDA拮抗作用によってしばしば生じる精神病様副作用（幻覚など）が特に起こりやすい。ジゾシルピンは、実験用ラットの特定の脳領域でオルニー病変と呼ばれる神経毒性様効果が見られるまでは、神経保護剤として有望な将来性を持っていた。^{[ 31 ] [ 32 ]}製薬会社のメルクは、ジゾシルピンの開発をすぐに中止した。

ジゾシルピンは、他のNMDA拮抗薬と同様に、1989年にジョン・W・オルニーによって初めて発見された脳病変の形成を誘発する。ジゾシルピンは、後帯状皮質/後部脾梁皮質における神経細胞の空胞化を引き起こす。^{[ 31 ]}この領域の他の神経細胞は、NMDA拮抗薬への曝露に反応して、異常量の熱ショックタンパク質^{[ 33 ]}およびグルコース代謝の増加^{[ 34 ]}を発現した。ジゾシルピン1mg/kgを皮下投与してから30分以内に空胞が形成され始めた 。^{[ 35 ]}この領域の神経細胞は壊死し、アストロサイトとミクログリアを含むグリア反応を伴った。^{[ 36 ]}

ジゾシルピンは娯楽用薬物として有効である可能性がある。この文脈では、その効果、投与量、およびリスクについてはほとんど知られていない。ジゾシルピンの効力が高いため、他の類似薬と比較して投与量を正確に制御することがより困難である。その結果、過剰摂取の可能性が高くなる。使用者は、その体験は他の解離性薬物ほど楽しくなく、しばしば強い幻聴を伴うと報告する傾向がある。さらに、ジゾシルピンはケタミンやフェンシクリジン（PCP）などの類似の解離性薬物よりもはるかに長く持続し、はるかに深刻な健忘症と思考の残存障害を引き起こすため、娯楽用薬物としての受け入れを妨げている。^{[ 37 ] [ 38 ]}いくつかの動物実験では、ジゾシルピンの依存性の可能性が示されている。ラットは、側坐核と前頭皮質にジゾシルピンを注射してもらうためにレバーを押すことを学習したが、同時にドーパミン拮抗薬を投与してもレバー押しは変化しなかった。これは、ジゾシルピンの報酬効果がドーパミンに依存しないことを示している。^{[ 39 ]}ジゾシルピンの腹腔内投与は、自己刺激反応の増強も引き起こした。^{[ 40 ]}アカゲザルは、コカインまたはフェンシクリジンを自己投与するように訓練され、その後、代わりにジゾシルピンが提供された。コカインを使用していた4匹のサルはいずれもジゾシルピンを自己投与することを選ばなかったが、フェンシクリジンを使用していた4匹のサルのうち3匹はジゾシルピンを自己投与した。これは、ジゾシルピンが解離性麻酔タイプの体験を求める人々のための娯楽薬としての可能性を示唆している。^{[ 41 ]}ジゾシルピン投与により動物に条件付け場所嗜好が誘発されることがわかり、その強化特性が改めて実証された。 ^{[ 42 ] [ 43 ]}

ジゾシルピン、ベンゾジアゼピン、アルコールを含む複数の薬物による死亡例が報告されている。^{[ 44 ]}

ジゾシルピンはデザイナードラッグとしてオンラインでも販売されている。^{[ 45 ]}

• デキストロメトルファン（DXM）
• イボテン酸
• BQ-869

• Erowid Dizocilpine体験記録— Dizocilpineユーザーからの報告が含まれています