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| 臨床データ | |
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| 商号 | セロマイシン |
| その他の名前 | D-シクロセリン、4-アミノ-3-イソキサゾリジノン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約70%から90% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 10時間（腎機能正常） |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.626 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３Ｈ６Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 102.093 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 155 ～ 156 °C (311 ～ 313 °F) (分解) |
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| （確認する） | |
セロマイシンというブランド名で販売されているシクロセリンは、結核の治療に使用されるGABAトランスアミナーゼ阻害剤および抗生物質です。[1] [2]特に、他の抗結核薬とともに、薬剤耐性結核の治療に使用されます。[2]経口投与されます。[2]
一般的な副作用には、アレルギー反応、発作、眠気、ふらつき、しびれなどがあります。[2]腎不全、てんかん、うつ病、アルコール依存症の人には推奨されません。[2]妊娠中の使用が赤ちゃんに安全かどうかは不明です。 [2]シクロセリンはアミノ酸の D-アラニンと構造が似ており、細菌の細胞壁の形成を妨げることで作用します。[2]
シクロセリンは1954年にストレプトマイセス属の一種から発見されました。[3]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[4]
医療用途
結核
結核の治療において、サイクロセリンは第二選択薬に分類されています。その使用は、1つ以上の第一選択薬が使用できない場合にのみ検討されます。したがって、サイクロセリンは、M.tuberculosisの多剤耐性株および広範囲耐性株に対してのみ使用が制限されています。この薬の使用が制限されているもう1つの理由は、神経系の副作用です。サイクロセリンは中枢神経系（CNS）に浸透して、頭痛、眠気、うつ病、めまい、回転性めまい、混乱、知覚異常、構音障害、過敏性、精神病、けいれん、および震え（振戦）を引き起こす可能性があります。[ 5 ] [ 6 ]サイクロセリンの過剰摂取は麻痺、発作、および昏睡を引き起こす可能性があり、アルコール摂取は発作のリスクを高める可能性があります。[6]ピリドキシンの併用により、サイクロセリンによって引き起こされる中枢神経系の副作用（痙攣など）の発生率を軽減することができる。[要出典]
精神医学
2015年のコクランレビューでは、2015年時点で不安障害に対する有益性の証拠は見つかりませんでした。 [7]別のレビューでは、有益性の予備的な証拠が見つかりました。[8]依存症における使用の証拠は暫定的で、不明確です。[9]
作用機序
シクロセリンは、細菌の細胞壁生合成を阻害することで抗生物質として作用する。[10] [11] D -アラニン の環状類似体として、シクロセリンは、ペプチドグリカン合成の細胞質段階で重要な2つの重要な酵素、アラニンラセマーゼ（Alr）とD -アラニン：D -アラニンリガーゼ（Ddl）に作用する。[11]最初の酵素は、 L -アラニンをD -アラニン型に変換するピリドキサール5'-リン酸依存性酵素である。[11] 2番目の酵素は、結果として生じるD -アラニン分子間のATP依存性D -アラニン-D -アラニンジペプチド結合の形成を触媒することにより、これらの2つのD -アラニン残基を結合することに関与している。[11]これらの酵素の両方が阻害されると、D -アラニン残基は形成できず、以前に形成されたD -アラニン分子は結合できない。[11]これはペプチドグリカンの合成を効果的に阻害することにつながる。[11]
精神医学的使用は、実験動物の神経可塑性を改善する部分的なNMDA受容体作動作用に基づいて示唆されている。臨床的有用性の程度は、前述のように不明であり、2016年現在も調査中である。[8]
化学的性質
弱酸性条件下では、シクロセリンは加水分解されてヒドロキシルアミンとD-セリンを生成する。[12] [13] シクロセリンは、セリンの環化バージョンとして概念化することができ、二水素が酸化的に失われて窒素-酸素結合が形成される。[要出典]
シクロセリンは塩基性条件下で安定しており、pH = 11.5で最も安定します。[12]
合成
この化合物を合成するための最初のアプローチは、1955年にスタマーグループがDL -β-アミノキシアラニンエチルエステルからラセミ合成を行ったときに初めて発表されました。1957年にプラッターらは、対応するα-アミノ-β-クロロヒドロキサム酸を環化することで純粋なD-エナンチオマーを合成することに成功しました。この化合物の化学合成は、安価なD-セリン（通常のL-セリンの鏡像体）から始まるいくつかのアプローチがさまざまなグループによって発表された2010年代に革命を起こしました。[14]
この化合物の生合成は10個の遺伝子クラスターによって定義される。L-セリンとL-アルギニンはO-ウレイド-L-セリンに変換され、O-ウレイド-D-セリンに反転され、環化によって最終化合物に変換される。2013年に、宇田らはクラスター内の3つの酵素の組み換えバージョンを使用してこの化合物を生成することに成功した。[15]
1963年の特許では、細菌発酵による薬物の工業生産について説明されている。[16] 21世紀では発酵か化学合成のどちらのプロセスが使用されているかは不明である。[要出典]
歴史
この化合物は、2つのチームによってほぼ同時に単離された。メルクの研究者らは、ストレプトマイセス属の一種からオキサマイシンと名付けたこの化合物を単離した。[17]同じチームがこの分子を合成した。[18]イーライリリーの研究者らは、ストレプトマイセス・オルキダセウスの株からこの化合物を単離した。この化合物はセリンとヒドロキシルアミンに加水分解されることが示された。[19]
経済
米国では、チャオ産業薬学・契約製造センターが2015年8月にロデリス・セラピューティクスに所有権を変更した後、サイクロセリンの価格は30錠で500ドルから2015年には10,800ドルに上昇した。[20]
この値上げは、製造業務の監督権を保持していた以前の所有者であるパーデュー大学研究財団が介入し、ロデリスがパーデュー大学のNGOに薬を返却したことで撤回された。財団は今後、30カプセルで1,050ドルを請求することになるが、これは以前の2倍である。イーライリリーは、この慈善活動の継続を保証しなかったとして批判されている。しかし、米国の独占禁止法により、アウトライセンスされた製品の価格を企業がコントロールすることはできない。[21]
2015年に米国での費用は月額3,150ドルに引き上げられ、その後月額1,050ドルに引き下げられた。[21]
研究
2016～2017年のレビューでは、シクロセリンが不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害の認知行動療法にわずかな改善をもたらし、[22]精神疾患の治療薬として使用できる可能性があることが分かりました。[8]
さらに読む
- AW Frahm、HHJ Hager、F. v. Bruchhausen、M. Albinus、H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A–K.、ビルクホイザー、1999、ISBN 978-3-540-52688-9
参考文献
- ^ Polc P, Pieri L, Bonetti EP, Scherschlicht R, Moehler H, Kettler R, et al. (1986年4月). 「L-シクロセリン：マウス、ラット、ネコへの単回および反復投与後の行動および生化学的影響」. Neuropharmacology . 25 (4). Elsevier BV: 411–418. doi :10.1016/0028-3908(86)90236-4. PMID 3012401. S2CID 462885.
- ^ abcdefg 「シクロセリン」。Drugs.com、アメリカ医療システム薬剤師会。2024年。 2024年11月28日閲覧。
- ^ Gottlieb D、Shaw PD (2012)。作用機序。Springer Science & Business Media。p. 41。ISBN 97836424605172016年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 世界保健機関(2019).世界保健機関の必須医薬品モデルリスト: 2019年第21版。ジュネーブ: 世界保健機関。hdl : 10665 /325771。WHO /MVP/EMP/IAU/2019.06。ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO。
- ^ ニッチェ MA、ジャウシー W、リーベタンツ D、ラング N、テルガウ F、パウルス W (2004 年 8 月)。 「D-サイクロセリンによるヒト運動皮質の神経可塑性の強化」(PDF)。神経精神薬理学。29 (8): 1573–8。土井：10.1038/sj.npp.1300517。PMID 15199378。
- ^ ab 「サイクロセリン：人間の健康への影響」。国立衛生研究所。2014年4月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Ori R、Amos T、Bergman H、Soares-Weiser K、Ipser JC、Stein DJ (2015 年 5 月)。「不安障害および関連障害に対する d-シクロセリンによる認知行動療法 (CBT) の強化」。Cochrane系統的レビューデータベース。2015 ( 5 ): CD007803。doi :10.1002/14651858.CD007803.pub2。PMC 8939046。PMID 25957940 。
- ^ abc Schade S, Paulus W (2016年4月). 「神経精神疾患におけるD-シクロセリン：系統的レビュー」.国際神経精神薬理学ジャーナル. 19 (4): pyv102. doi :10.1093/ijnp/pyv102. PMC 4851259. PMID 26364274 .
- ^ Myers KM、Carlezon WA（2012年6月）。「薬物関連キューに対する条件反応の 消去に対するD-シクロセリンの効果」。生物 精神医学。71 （11）：947–55。doi ：10.1016/ j.biopsych.2012.02.030。PMC 4001849。PMID 22579305。
- ^ Lambert MP, Neuhaus FC (1972 年 6 月). 「D-シクロセリンの作用機序: 大腸菌 W 由来のアラニンラセマーゼ」. Journal of Bacteriology . 110 (3): 978–87. doi : 10.1128/JB.110.3.978-987.1972. PMC 247518. PMID 4555420.
- ^ abcdef Prosser GA、de Carvalho LP (2013 年 2 月)。 「抗生物質D-サイクロセリンによる結核菌D-アラニン:D-アラニンリガーゼの反応速度機構と阻害」。FEBS ジャーナル。280 (4): 1150–66。土井: 10.1111/febs.12108。PMID 23286234。S2CID 22305408 。
- ^ ab Kaushal G、Ramirez R、Alambo D、Taupradist W、Choksi K、Sirbu C (2011 年 10 月)。「不安障害に対する将来の製剤開発に向けた D-シクロセリンの初期特性評価」。Drug Discoveries & Therapeutics。5 ( 5): 253–60。doi : 10.5582/ ddt.2011.v5.5.253。PMID 22466372 。
- ^ Silverman R (1998). 「抗生物質l-シクロセリンのγ-アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ不活性化の芳香族化メカニズム」アメリカ化学会誌. 120 (10): 2256–2267. doi :10.1021/ja972907b.
- ^ Holt GR (2021年12月6日). 「先天性顔面異常の形成外科手術の原則」.顔面形成外科. 3 (3): 147–154. doi :10.1002/cmdc.202100503. PMC 9293202. PMID 3459696 .
- ^ Uda N, Matoba Y, Kumagai T, Oda K, Noda M, Sugiyama M (2013年6月). 「生合成経路中に見出されたO-ウレイド-L-セリン合成酵素およびD-サイクロセリン合成酵素を用いたin vitro D-サイクロセリン合成システムの確立」.抗菌剤および化学療法. 57 (6): 2603–2612. doi :10.1128/AAC.02291-12. PMC 3716191. PMID 23529730 .
- ^ Harned RL (1963 年 5 月 21 日). 「US3090730A シクロセリンの製造方法」. Google Patents .
- ^ Kuehl Jr FA, Wolf FJ, Trenner NR, Peck RL, Buhs RP, Howe E, et al. (1955). 「D-4-アミノ-3-イソキサゾリジノン、新しい抗生物質」アメリカ化学会誌. 77 (8): 2344–5. doi :10.1021/ja01613a105.
- ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL , Brewer GA, Phillips WF, et al. (1955). 「D-4-アミノ-3-イソキサゾリジノンの合成」.アメリカ化学会誌. 77 (8): 2346–7. doi :10.1021/ja01613a107.
- ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL, Brewer GA, Phillips WF, et al. (1955). 「シクロセリンの構造と反応」.アメリカ化学会誌. 77 (8): 2345–6. doi :10.1021/ja01613a106.
- ^ Pollack A (2015年9月20日). 「薬の値段が一夜にして1錠13.50ドルから750ドルに」ニューヨーク・タイムズ。2015年9月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年9月21日閲覧。
- ^ ab Pollack A (2015年9月21日). 「結核治療薬の大幅な値上げが撤回される」. NYT . 2015年9月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年9月24日閲覧。
- ^ Mataix-Cols D、Fernández de la Cruz L、Monzani B、他 (2017 年 5 月)。「不安障害、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害に対する曝露型認知行動療法の D-シクロセリンによる増強: 個々の参加者データの系統的レビューとメタ分析」。JAMA Psychiatry。74 ( 5 ) : 501–510。doi : 10.1001/jamapsychiatry.2016.3955。hdl : 2066 /174490。PMID 28122091。(正誤表: doi :10.1001/jamapsychiatry.2017.0144、PMID28297011 がチェックされており、引用資料 に )
