コナントキン

コナントキンは、イモガイ属の捕食性海産巻貝の毒から得られるらせん状ペプチドの小さなファミリーです。コナントキンは、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の強力かつ特異的な拮抗剤として作用します。 ^[1]コナントキンは、そのような作用を持つ唯一の天然由来ペプチドです。^[2]コナントキンのサブタイプは、NMDARサブユニット全体にわたって驚くほど多様な選択性を示し、そのためサブユニット特異的な薬理学的プローブの開発に非常に有用です。^{[3] [4] [5]}

化学的に、コナノトキンは、グルタミル（Glu）残基の翻訳後修飾によって生成された、多数の（通常4または5個の）ガンマカルボキシグルタミル（Gla）残基を有するという点で独特である。これらのGla残基は、カルシウムに結合すると、 3 10ヘリックスからアルファヘリックスへの構造変化を誘発する。^[6]遺伝的コノトキシン分類のより広い体系では、コナノトキンは「コノトキシンスーパーファミリーB」としても知られている。^[7]

「コナントキン」という言葉は、眠いという意味のフィリピン語「アントキン」に由来しています。^[8]

コナントキンは、一般的に、それが発見されたイモガイ属の種の種小名にちなんで命名され、可能な場合は 1 文字の略語が使われます。Conus radiatusのコナントキンはConantokin-R と呼ばれますが、 Conus rolaniから発見された後者のコナントキンは Conantokin-Rl と呼ばれます。種が複数のコナントキンを作る場合、名前の末尾に数字または文字が付けられます。これらの名前の「コナントキン」の略語は常に「Con」です。

「スリーパーペプチド」^[9]またはCGX-1007 ^[10]としても知られるCon-G（P07231 ）は、魚を捕食する巻貝Conus geographusから単離された小さなペプチドです。これは最もよく特徴付けられたコナントキンであり、NMDARの機能的阻害剤として作用します。^[11]

Con-G は、虚血性および興奮毒性脳損傷、ニューロンのアポトーシス、疼痛、てんかんに対する神経保護剤として、また薬物中毒およびアルツハイマー病の研究ツールとしての可能性を示しています。^{[11] [12]} Con-G は NMDAR を介した興奮性シナプス後電流 (EPSC) を阻害します。Con-G は興奮毒性細胞内 Ca ²⁺作用の強度を低下させ、in vitro でさまざまなニューロン損傷を阻害します。 ^{[10]特定の損傷では、Con-G は}治療ウィンドウの例外的な延長を示します。^{[10] Con-G は確立された異}痛症 を逆転させることができ、神経損傷によって引き起こされる熱過敏症を完全に逆転させることもできます。^[4]

Con-T（P17684）は魚を捕食するイモガイConus tulipa^{の毒から精製される。このペプチドは4つのGla残基を持つ。Con-Tは中枢神経系のニューロンにおけるNMDAR媒介Ca 2+}流入を阻害することによって作用する。^[8]

Con-R ( P58806 ) は、 Conus radiatusから抽出された非常に強力な抗けいれん化合物です。

Con-L（P69745 ）は、 Conus lynceus由来の効果的な抗けいれん化合物です。^[5] Con-Rとは主にC末端アミノ酸が異なり、Con-Rと同様に若いマウスに睡眠様症状を引き起こし、発現が早く、持続時間が長くなります。^[5]

Con-LはNMDA誘発電流を強力にブロックしますが、Con-RやCon-Gと同様に、洗い流されるとゆっくりとしか元に戻りません。^[5]

このグループの各ペプチドは同じ種であるConus pariusに由来する。Con-Pr3（P0C8E2）には3つの異なる翻訳後修飾がある。Con-Pr1（P0C8E0）と-Pr2（P0C8E1 ）はMg ²⁺とCa ²⁺の存在下でαヘリックス構造をとるが、それ以外では一般的に構造化されていない。Conantokin-Pr3は常にαヘリックス構造をとる。^[12]

これらのペプチドはNMDARのNR2Bサブユニットに対して最も高い効力を持つ。 ^[12]

Con-P ( P0C8E3 ) と Con-E ( P0C8D9 ) は、アメリカ大陸に生息する魚を捕食するイモガイ 2 種 (それぞれConus purpurascensとConus ermineus ) から単離された。Con-P は、2 つの Gla 残基を含む長いジスルフィドループを含むという点で、他の既知のコナントキンと異なる。Con-Pはらせん構造が少ない (らせん含有量は 44 % と推定) が、con-G とは異なり、この構造の安定性にカルシウムを必要としない。もう 1 つの注目すべき違いは、NR2Bに対する識別力が向上していることである。Con-E は Con-P と構造が非常によく似ており、同様の機能を持つ可能性がある。^[1]

Conus rolaniの毒に由来するCon-Rl-A ( P0DKY9 ) は、2 つの異なる立体配座状態を持ち、その間で平衡状態をとる点で、コナントキンの中ではユニークです。Con-P や Con-E と同様に、そのらせん構造 (推定 50%) はカルシウムの有無に依存しません。これは、con-G に存在する 5 つの Gla 残基のうち 2 つが con-Rl-A では Lys に置き換えられているためと考えられます。Con-R1-A は、NMDAR の NR2B サブユニットと NR2C サブユニットを他のどの既知のリガンドよりも効果的に識別します。^[13]

Con-Br（またはCon-S1、P0CG46）はConus brettinghami（現在はConus sulcatus）から単離され、NMDARのNR2Dサブユニットに対して高い選択性を持つ唯一のコナントキンとして知られています。^[14]

Con-G[γ7A] Con-G[γ7K]およびCon-G[S16Y]は合成Con-Gペプチドであり、それぞれ7位のGla残基がアラニンまたはリジン残基に、または16位のセリンがチロシン残基に置き換えられている。Con-G[γ7A]は天然ペプチドCon-Gよりも4倍強力であるのに対し、Con-G[γ7K]はCon-Gと同等の強力である。^[3]最初の2つのペプチドは、ヒト脳組織において中前頭回のNMDARサブタイプと上側頭回のNMDARサブタイプを区別するものと思われる。これらは両方ともアルツハイマー病（AD）との関連で研究されており、3つすべてがスペルミン増強[ ³ H]MK-801結合の100%阻害を引き起こした。^{[3] [15]} Con-G[γ7K]とCon-G[S16Y]もモルヒネ離脱において良い結果を示している。^[3]

Con-T[K7γ]は、7番目のセリンがGla残基に置き換えられた合成Con-Tペプチドである。Con-Gと同様に、 Ca ²⁺よりもMg ^{2+に対する親和性が高いが、Mg 2+}の存在下では二量体を形成しない。^[16]

生化学的には、コナントキンはγ-カルボキシグルタミン酸含有量が高く、システイン含有量が低いという特徴があります。コナントキンは、通常、ジスルフィド結合を欠いていますが、これは、異常に高密度のジスルフィド架橋を有する コノトキシンファミリーのほとんどとは対照的です。

皮質ニューロンにおける NMDAR 媒介自発 EPSC (sEPSC) および NMDA 依存性電流の抑制は、ジヘテロマー (NR1/NR2B) およびトリヘテロマー ( NR1 / NR2A / NR2B ) NMDAR の両方に対する作用の結果である可能性があります。

Con-Gはグリシン結合部位に直接作用するわけではない。^{[11] [17]} NMDA媒介EPSCの振幅と減衰時間定数の両方を減衰させることができ^[18]、培養ニューロンにおけるNMDAR媒介sEPSCの他のさまざまな特性に有意かつ可逆的な影響を与える。Con-GがsEPSCの周波数に及ぼす影響は、おそらくNMDARに拮抗することと関係している。^[11]

コナントキンは NMDAR を標的とします。各サブタイプは受容体の異なるサブユニットを選択的に標的とします。

これらのペプチドの効果のいくつかは年齢に依存しており、例えば若いマウスでは睡眠のような状態が誘導され、高齢のマウスでは活動亢進行動がみられる。^[3]

300 pmolを超える用量を脊髄内投与すると、マウスに運動障害が生じた。^[4]
Con-G、Con-R、Con-Lは同様の用量で行動毒性を引き起こす。したがって、C末端配列の違いが抗けいれん薬および行動毒性プロファイルに影響を及ぼす可能性がある。^[5]