デヒドロエピアンドロステロン

DHEAは、テストステロンやDHTなどのより強力なアンドロゲンの内因性前駆体として機能するが、アンドロゲン受容体（AR）の低親和性（K _i = 1 μM）の弱い部分アゴニストとして作用し、それ自体にもある程度のアンドロゲン活性があることがわかっている。しかし、受容体におけるその固有の活性は非常に弱く、そのため、テストステロンなどの完全アゴニストとの結合競合により、循環するテストステロンおよびジヒドロテストステロン（DHT）レベルに応じて、実際にはアンタゴニストのように、したがって抗アンドロゲンのように振る舞う可能性がある。しかし、受容体に対する親和性は非常に低いため、そのため、通常の状況下ではあまり重要ではないと考えられる。^{[ 19 ] [ 23 ]}

アンドロゲン受容体に対する親和性に加えて、DHEAはERαおよびERβエストロゲン受容体にも結合（および活性化）することがわかっており、それぞれのK _i値は1.1 μMおよび0.5 μM、EC ₅₀値はそれぞれ>1 μMおよび200 nMである。DHEAはERαの部分アゴニストであり、最大有効性は30～70%であることが判明しているが、この程度の活性化に必要な濃度から、この受容体におけるDHEAの活性が生理学的に意味のあるものである可能性は低い。しかしながら、注目すべきことに、DHE​​AはERβの完全アゴニストとして作用し、最大反応はエストラジオールと同等か、実際にはわずかに大きい。また、ヒト体内の循環および局所組織におけるDHEAの濃度は、最大非排卵濃度よりもやや高い循環エストラジオール濃度で見られるのと同程度の受容体活性化に十分である。実際、生理的濃度と同等のレベルでエストラジオールと組み合わせると、ERβの全体的な活性化は2倍になった。^{[ 10 ] [ 19 ]}

DHEAはプロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、またはミネラルコルチコイド受容体に結合したり活性化したりしません。^{[ 19 ] [ 24 ]}アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体以外のDHEAの核内受容体標的には、PPARα、PXR、CARが含まれます。[ 25 ]しかし、DHEAは^{げっ歯類では}PPARαとPXRのリガンドですが、ヒトではそうではありません。 ^{[ 26 ]}直接的な相互作用に加えて、DHEAは間接的なゲノム機構を介して、酵素CYP2C11と11β-HSD1（後者はコルチゾールなどのグルココルチコイドの生合成に必須であり、 DHEAの抗グルココルチコイド効果に関与していると考えられている）やキャリアタンパク質IGFBP1などの他のいくつかのタンパク質を調節すると考えられています。^{[ 19 ] [ 27 ]}

DHEAは、 NMDA受容体の正のアロステリック調節因子として、GABA _A受容体の負のアロステリック調節因子として、およびσ ₁受容体のアゴニストとして作用するなど、いくつかの神経伝達物質受容体に直接作用することがわかっています。^{[ 28 ] [ 25 ]}

2011年に、DHE​​Aとその硫酸エステルであるDHEA-Sが、神経成長因子（NGF）や脳由来神経栄養因子（BDNF）などの神経栄養因子の受容体であるTrkAとp75 ^NTRに高い親和性で直接結合し活性化するという驚くべき発見がなされた。^{[ 25 ] [ 29 ]}その後、DHEAはTrkBとTrkCにも高い親和性で結合することがわかったが、TrkBではなくTrkCのみを活性化した。^{[ 25 ] [ 30 ]} DHEAとDHEA-Sは、これらの受容体に低ナノモル範囲（約5 nM）の親和性で結合したが、これはNGF（0.01～0.1 nM）のような非常に強力なポリペプチド神経栄養因子に比べて約2桁低い値であった。^{[ 25 ] [ 29 ] [ 30 ]}いずれにせよ、DHEAとDHEA-Sはどちらもこれらの受容体を活性化するのに必要な濃度で循環しており、重要な内因性神経栄養因子として同定されました。^{[ 25 ] [ 29 ]}それ以来、ポリペプチド神経栄養因子と比較して、分子が小さくステロイド性であることから、「ステロイド性マイクロ神経栄養因子」と名付けられています。 ^{[ 31 ]}その後の研究では、DHEAおよび/またはDHEA-Sは、神経系の進化の初期から神経栄養因子受容体の系統発生的に古い「祖先」リガンドである可能性があることが示唆されています。[ 25 ^{] [ 30 ] DHEAが}神経栄養因子受容体に結合して強力に活性化するという発見は、加齢に伴う循環DHEAレベルの低下と加齢関連神経変性疾患との間の正の相関関係を説明できる可能性があります。^{[ 25 ] [ 29 ]}  

プレグネノロン、その合成誘導体である3β-メトキシプレグネノロン（MAP-4343）、およびプロゲステロンと同様に、DHE​​Aは微小管結合タンパク質2（MAP2）、特にMAP2Cサブタイプ（K _d = 27 μM）に結合することがわかっています 。^{[ 25 ]}しかし、DHEAがプレグネノロンのようにMAP2のチューブリンへの結合を増加させるかどうかは不明です。^{[ 25 ]}

いくつかの研究では、ADHDの人ではDHEAレベルが低すぎることが示されており、メチルフェニデート（NDRI刺激薬）またはブプロピオン（NDRI抗うつ薬）による治療でDHEAレベルが正常化することが示されています。^{[ 32 ]}

DHEAはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（ G6PDH）の非競合阻害剤（K _i = 17 μM、IC ₅₀ = 18.7 μM）であり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）レベルを低下させ、NADPH依存性フリーラジカル生成を減少させることができます。^{[ 33 ] [ 34 ]}この作用は、DHEAの抗炎症作用、抗過形成作用、化学予防作用、抗高脂血症作用、抗糖尿病作用、抗肥満作用、および特定の免疫調節作用の大部分に関与していると考えられています（この考えを裏付ける実験的証拠がいくつかあります）。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}しかし、DHEAによるG6PDH活性の生体内での阻害は観察されておらず、DHEAがG6PDHを阻害するために必要な濃度は非常に高いため、DHEAの効果に対するG6PDH阻害の寄与の可能性は不確かであるとも言われている。^{[ 34 ]}  

DHEAサプリメントは、がん予防効果があると謳われ、サプリメントの形で宣伝されてきましたが、これらの主張を裏付ける科学的証拠はありません。^{[ 37 ]}

DHEAはTRPV1を競合的に阻害することがわかっている。^{[ 28 ]}

定期的な運動は体内のDHEA産生を増加させることが知られています。^{[ 48 ] [ 49 ]}カロリー制限は霊長類のDHEAを増加させることも示されています。^{[ 50 ]}カロリー制限によってもたらされる内因性DHEAの増加が、カロリー制限と関連があるとされる寿命の延長の一因となっているという説もあります。^{[ 51 ]}

妊娠中、DHEA-Sは胎児の肝臓で16α-ヒドロキシ-DHEAと15α-ヒドロキシ-DHEAの硫酸塩に代謝され、それぞれエストロゲンであるエストリオールとエステトロールの生成の中間体となる。^{[ 60 ]}