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| エイリアス | FBN1、ACMICD、ECTOL1、FBN、GPHYSD2、MASS、MFS1、OCTD、SGS、SSKS、WMS、WMS2、MFLS、フィブリリン 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 134797; MGI : 95489;ホモロジーン: 30958;ジーンカード：FBN1; OMA :FBN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フィブリリン1は、ヒトでは染色体15に位置するFBN1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]これは、 10～12 nmのカルシウム結合ミクロフィブリルの構造成分として機能する、大きな細胞外マトリックス糖タンパク質である。これらのミクロフィブリルは、体全体の弾性および非弾性結合組織に力を支える構造的支持を提供する。タンパク質を変化させる変異は、胎児死亡、発達障害、マルファン症候群、場合によってはワイル・マルケザーニ症候群など、重症度が大きく異なるさまざまな表現型の影響を引き起こす可能性がある。
遺伝子
FBN1は、65のコードエクソンを持つ230kbの遺伝子であり、プロフィブリリンと呼ばれる2,871アミノ酸長のプロタンパク質をコードしています。プロフィブリリンは、酵素フーリン変換酵素によってC末端付近でタンパク質分解され、フィブリリンファミリーのメンバーであるフィブリリン-1と、140アミノ酸長のタンパク質ホルモンであるアスプロシンを生成します。[7] [8]
構造
フィブリリン-1の配列には、47個の6システインEGF様ドメイン、潜在性TGF-β結合タンパク質と相同な7個の8システインドメイン、およびプロリンに富む領域が含まれています。[9]
関数
胎児の心血管の発達
FBN-1 遺伝子は、さまざまな胚発生プログラムに関与しています。フィブリリン-1 から作られるミクロフィブリルは、弾性構造と非弾性構造の両方に寄与します。心臓弁と大動脈の弾性繊維の形成には、FBN-1 と FBN-2 の両方の関与が必要です。[10] FBN-1 と FBN-2 は両方とも、弾性繊維の他の成分とともに、妊娠 4 週という早い時期に胚の半月弁で発現することが示されています。[11]これらの分子は相互作用して、半月弁の心室層に弾性繊維を形成します。フィブリリン-1 とフィブリリン-2 は、大動脈の弾性繊維の発達にも不可欠です。フィブリリン-2 の発現は胎児の発育後に大幅に減少しますが、フィブリリン-1 の発現は成人期まで続きます。これは、フィブリリン-2が初期の弾性繊維の発達を指示し、フィブリリン-1が成熟した弾性繊維の構造的サポートを提供するという考えを支持している。[11]
FBN-1 または FBN-2 遺伝子に変異が発生すると、細胞外マトリックスの損傷により著しい変形が生じる可能性があります。マルファン症候群は、FBN-1 遺伝子の変異から生じる先天性疾患です。これにより、患者の体内のミクロフィブリルが奇形化し、その後、心血管系の構造を含むミクロフィブリルが弱くなります。弾性繊維が弱まると、心臓弁と大動脈の耐久性と伸展性が低下します。これが、マルファン症候群によく見られる大動脈瘤と弁脱出の原因です。[12]
臨床的意義
FBN1遺伝子の変異は、マルファン症候群とその変異型であるマルファン様早老性脂肪異栄養症候群、常染色体優性ワイル・マルケザーニ症候群、孤立性水晶体偏位、MASS表現型、シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群と関連している。[13] [14]
FBN1とFBN2の変異は思春期特発性側弯症と関連している。[15]
大動脈基部拡張、肺気腫、房室弁の変化、骨格筋ミオパチーなどのMFSの臨床症状は、TGF-βの活性化とシグナル伝達の変化によって引き起こされます。[16]大動脈特有の症状は、大動脈基部壁における過剰なTGF-βシグナル伝達と密接に関連しています。[16] TGF-β中和抗体（NAb）の全身投与によるTGF-β拮抗は、MDSに関連する大動脈病変、より具体的には大動脈壁の変化と進行性大動脈拡張の発症を回避しました。[16] TGF-βの拮抗は、筋肉の再生、構造と強度、肺胞中隔、僧帽弁の形態を改善し、MFSの症状をさらに軽減しました。[16]
突然変異
FBN1は約 200kb の遺伝子で、15 番染色体に位置する 65 のエクソンに分割された大きなコード配列で構成されています。この遺伝子は、フィブリリン 1 タンパク質をコードしています。[17]フィブリリン 1 は、約 350 kDa のシステインに富む大きな糖タンパク質で、主に上皮成長因子 (EGF) 様モジュールの直列に繰り返されるドメインで構成されています。これらのドメインは、カルシウム結合上皮成長因子モジュール (cbEGF 様モチーフ) と相同性があり、弾性組織と非弾性組織を構成する明確な 8 システイン モジュールで構成されています。[18] [19]これらの弾性組織と非弾性組織は、フィブリリン 1 とフィブリリン 2 の両方のヘテロポリマーであるミクロフィブリル束です。[20]弾性繊維 生成は、ミクロフィブリルと弾性繊維がいくつかの高分子による組織化された沈着によって自己組織化される生物学的プロセスです。[21]重合フィブリリンは「糸上のビーズ」のようなミクロフィブリル構造を特徴とし、個々のポリマーと構造成分の横方向の伝達によってミクロフィブリル格子を形成します。[21]
フィブリリン1変異はMFSを引き起こす主な変異タンパク質である。この変異は通常、ミクロフィブリルの組み立てを妨げ、優性負性機構を引き起こす[18] [22]
突然変異には以下が含まれます。
- ミスセンス変異はシステインなどの一塩基置換やフィブリリン1のカルシウム結合に関連するものによって引き起こされる。[17]
- ナンセンス変異やフレームシフトによって引き起こされる早期終結。[17]
- エクソンスプライス部位内の変異により、潜在的スプライス部位の形成による挿入または欠失が可能になる。[17]
- イントロンスプライス部位の塩基変化により、選択的スプライシングとインフレームエクソンのスキップまたは欠失が起こる。[17]
4種類の変異の組み合わせにより、フィブリリン-1の発現が不正確になる。分子レベルでは表現型と遺伝子型の間に相関関係はない[17]
6つの染色体座位のFBN-1遺伝子の変異、5q13-14のTAAD1、11q23-24のFAA1、3p24-25のTAAD2、15q24-26のTAAD3、10q23-24のTAAD4、および16p12-13のMYH11は、MFSの引き金となることが知られています。[23]これらの座位には、血管機能に関与する遺伝子がある傾向があります。[23] MYH11遺伝子は平滑筋ミオシン重鎖に関与し、TAAD4座位のACTA2は平滑筋αアクチンをコードします。[23]
FBN1遺伝子のエクソン13にコードされているCaB-EGF様ドメインの保存されたシステインに影響を及ぼす非同義アミノ酸の変化が、MFSの発症を引き起こす可能性がある。[21] C1-C2またはC3-C4ジスルフィド結合に誤った置換がある場合、MFSの頻度と重症度が上昇するため、これらの遺伝子座での正しいシステイン局在とジスルフィド結合は、構造的完全性にとって重要である。[21] FBN1遺伝子の変異によりC5-C6ジスルフィド結合に誤った結合が生じると、一般的にMFSの重症度は軽減する。[21] FBN1ポリペプチドに沿ったCaB-EGFドメインの集中的な変異は、MFSの重症度表現型に影響を与える。[21]エクソン13のC538P、エクソン14のC570R、またはエクソン15のC587Yにおけるシステイン置換の局所的置換変異は、眼に関連するMFS症状、具体的には水晶体脱臼を引き起こす。[21]ミクロフィブリル自体は、無脊椎動物と下等脊椎動物の循環器系における血行動態負荷を支えることができる。[21]高等脊椎動物が正しく機能するためには、エラスチンと周囲のVSMCと統合されたECMシステムの発達が必要である。[21]フィブリリン-1は弾性単位の安定化には必須ではないが、ミクロフィブリルの組み立てには必須である。アクチビンAの上方制御は、フィブリリン-1およびTGF-βシグナル伝達分子と連携して線維増殖反応を引き起こす。[21] CYR61の誘導は細胞接着をサポートし、マトリックスのリモデリングを制御する機能も果たし、大血管の形成とその完全性に不可欠です。[21]
FBN1の一般的な変異は、遺伝子やヒトの表現型にも影響を及ぼす可能性があります。たとえば、ペルーの人口に共通する変異（E1297G）は、身長を2.2cm低下させる可能性があります。[24]
マルファン症候群
マルファン症候群（MFS）は、眼、心血管系、骨格系、皮膚、肺系、硬膜などの身体系の結合組織に影響を及ぼす常染色体優性疾患です。MFSは、約5,000人に1人が罹患しています。[25] MFSは、単一分子検査ではなく、ゲント病理学表と呼ばれるスコアリングシステムを使用するため、簡単に診断できる病理ではありません。[18]家族歴のないMFS患者を診断するには、2つの基準を満たす必要があります。まず、2つの異なる主要臓器系が影響を受けている必要があり、次に、3番目の臓器系が関与している必要があります。[26]
MFSは遺伝的要素が大きく、症例の80%が遺伝します。[9] MFS症例の残りの20%は、de novo突然変異（どちらの親からも受け継がれない新しい生殖細胞系列突然変異）によって発生し、細長い手足、通常は胸椎側弯症につながる湾曲した脊椎、関節の過屈曲、漏斗胸（胸が陥没した状態）、網膜剥離などの表現型を呈します。[25]重度のMFSにつながる de novo突然変異では、新生児の予想死亡率が高くなります。[18]古典的なMFS症状は通常、思春期またはそれ以降に顕著になり、人生の初期段階で発症することはめったにありません。[18] MFSの最も一般的な皮膚症状は、皮膚の帯が赤、紫、そして白に変色する線条です。[19]皮膚の表皮は薄く平らになっており、皮膚の上部の保護層は厚みが減っています。[19]この症状は、組織学的には、皮膚と弾性繊維に平行に並んだまっすぐで細いコラーゲンの束によって特徴付けられます。[19]弾性繊維は真皮上部でより密集しており、この領域の下では弾性繊維が局所的に欠如しています。皮膚線条と皮膚の境界の間には、カールして壊れた網状の弾性繊維が存在することがあります。[21]これらの症状は、MFS患者の皮膚がクモの巣状になる原因です。[21]
MFSの管理には多くの側面があり、生活習慣のアドバイス、理学療法、投薬、手術が含まれます。[18] MFSの管理には、身体活動を減らし制限するための生活習慣に関するカウンセリング、内視鏡的予防法、大動脈の連続画像診断、大動脈保護のためのβ遮断薬投薬、大動脈基部の予防的置換が含まれます。[18] MFSに罹患した成人では、精神的および身体的ストレスを軽減し、格闘技、フットボール、バスケットボールなどの高衝撃のスポーツから、脈拍数が1分あたり約110回未満になる等張性の低衝撃運動、たとえば水泳、サイクリング、ジョギングに切り替えることが推奨されます。[18] 子供も同様のガイドラインに従って、MFSを正しく管理する必要があります。[18]
MFS は、染色体 15q21.1 に位置するFBN1遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果、フィブリリン 1 が分解された形態になります。[5]フィブリリン 1 は、350 kDa、2871 アミノ酸のシスチンに富む糖タンパク質で、細胞外マトリックス (ECM) 内の結合組織の弾性繊維へのエラスチンの融合を担っています。[27] [28] 結合組織の脆弱性により、壁が腔内圧に耐えることができず、通常は大動脈瘤が発生します。[29]フィブリリン 1 の欠陥により、MFS に直接関連する TGF-β レベルの上昇が起こります。[29]
TGF-βの役割
形質転換成長因子ベータ（TGF-β）は、胚処理、細胞増殖、アポトーシス誘導を担う傍分泌調節タンパク質であり、コラーゲン産生とECMリモデリングを促進します。[29] MFSに罹患していない人では、TGF-βタンパク質が細胞から分泌され、PAI-1産生とSmad2リン酸化を刺激します。[21] TGF-βタンパク質は、N末端特性で潜在性関連タンパク質（LAP）および3つの潜在性TGF-β結合タンパク質（LTBP1、3、または4）の1つと結合して、小型潜在性複合体（SLC）を形成します。[30]次に、SLCは細胞外で潜在性TGF-β結合タンパク質（LTBP）に結合し、活性サイトカインを含む大型潜在性複合体（LLC）を形成します。[16] LLCはLTBPを介してフィブリリン-1のミクロフィブリルに付着し、不活性TGF-βの保存を可能にしますTGF-βは、胚発生において正しい機能を維持する一連の調節されたメカニズムを通じてのみ活性化される。[29] フィブリリン-1の変異は、LLCがミクロフィブリルに付着できず、潜在型が生成されないため、EC空間でのTGF-βレベルの上昇を引き起こす。[30] TGF-βは二量体受容体と複合体を形成し、リン酸化カスケードを開始する。[31]このリン酸化は、大動脈瘤や弁脱出などの障害を引き起こす可能性がある。[25]
大動脈基部拡張、肺気腫、房室弁の変化、骨格筋ミオパチーなどのMFSの臨床症状は、TGF-βの活性化とシグナル伝達の変化によって引き起こされます。[16] 大動脈特有の症状は、大動脈基部壁における過剰なTGF-βシグナル伝達と密接に関連しています。[16] TGF-β中和抗体（NAb）の全身投与によるTGF-β拮抗は、MDSに関連する大動脈病変、より具体的には大動脈壁の変化と進行性大動脈拡張の発症を回避しました。[16] TGF-βの拮抗は、筋肉の再生、構造と強度、肺胞中隔、僧帽弁の形態を改善し、MFSの症状をさらに軽減しました。[16]
ECMから除去されなかったLLCは、プロテアーゼ依存的または非依存的に活性化されやすくなります。[16] MMP2とMMP9は選択されたTGF-β活性化因子およびリガンドであり、MFS患者の組織中に高レベルで検出されます。変異したECM隔離とLLC活性化の増加により、複合体および遊離型のTGF-βが循環系に浸出する可能性があります。[16]
ロサルタン
ロサルタンは、TGF-βの発現と活性化を阻害することでTGF-βシグナル伝達に拮抗することが知られているアンジオテンシンII型1（AT1）受容体遮断薬です。[16]ロサルタンは単独で、またはβ遮断薬療法と併用して、MFS病態の大動脈根径の変化率を低下させます。[16]
参照
注記
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