DNA中の酸化塩基 DNAが酸化損傷を受けると、最も一般的な損傷のうち2つは、グアニンを8-ヒドロキシグアニンまたは2,6-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-ホルムアミドピリミジンに変化させるものです。 2003年にCookeら[ 6 ] [ 7 ] 8-oxo-2'-デオキシグアノシンの記事は、そこで説明されているケト型8-oxo-Guaが、ここに示されている エノール 型8-OH-Guaに互変異性 シフトを起こす可能性があるため、同じ損傷塩基を指している。）もう1つの生成物はFapyGua（2,6-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-ホルムアミドピリミジン）であった。もう一つの頻繁に見られる酸化生成物は、シトシン由来の5-OH-Hyd （5-ヒドロキシヒダントイン）であった。
酸化塩基の除去 ほとんどの酸化塩基は、塩基除去修復経路内で作用する酵素によってDNAから除去される。[ 6 ] 8-オキソ-dGが 10倍に増加したが、過剰な8-オキソ-dGは半減期11分で除去された。[ 8 ]
DNA損傷の定常状態レベル 内因性 DNA損傷の定常状態レベルは、形成と修復のバランスを表します。Swenbergら[ 9 ]は 8-ヒドロキシグアニン （細胞あたり約2,400 8-OH-G）のみが含まれていました。
発がんおよび疾患における8-オキソ-dGの増加 大腸腫瘍形成を起こしていないマウス（A）と大腸腫瘍形成を起こしているマウス（B）の大腸上皮。細胞核はヘマトキシリン（核酸用）で濃い青色に染色され、8-オキソ-dGで茶色に免疫染色されている。8-オキソ-dGのレベルは、大腸陰窩細胞の核で0～4のスケールで評価された。腫瘍形成を起こしていないマウスでは陰窩の8-オキソ-dGレベルは0～2（パネルAはレベル1を示す）であったのに対し、大腸腫瘍に進行しているマウスでは大腸陰窩の8-オキソ-dGレベルは3～4（パネルBはレベル4を示す）であった。腫瘍形成は、マウスの飼料にデオキシコール酸を添加して、マウスの大腸内のデオキシコール酸レベルを、高脂肪食を摂取しているヒトの大腸内のレベルに近づけることによって誘発された。[ 10 ] Valavanidisら[ 11 ]
このセクションの図では、通常の食事を与えられたマウスの結腸上皮の結腸陰窩には、8-oxo-dG のレベルが低いことが示されています (パネル A)。しかし、結腸腫瘍形成を起こしていると思われるマウス (食事にデオキシコール酸が添加されているため [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] デオキシコール酸 を添加した食事を与えられた 22 匹のマウスのうち、20 匹 (91%) が 10 か月後に結腸腫瘍を発症し、これらのマウスのうち 10 匹 (マウスの 45%) の腫瘍には腺癌 (癌) が含まれていました。[ 10 ] [ 6 ]は 、アルツハイマー病や全身性エリテマトーデス などの多くの疾患では8-オキソ-dGの上昇が見られるが、発がん性の増加は見られないことを指摘している。
発がんにおける酸化損傷の間接的な役割 Valavanidisら[ 11 ]
エピジェネティックな変化 例えば、遺伝子のプロモーター領域のCpG アイランドのメチル化によるエピジェネティックな変化は、遺伝子の発現を抑制する可能性があります ( がんにおける DNA メチル化を 参照)。一般的に、エピジェネティックな変化は遺伝子発現を調節することができます。Bernstein と Bernstein [ 14 ] 塩基除去修復 (BER) によって修復されます。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] は 、128 の肝生検 サンプルで8-oxo-dG レベルを調べ、11 の腫瘍抑制遺伝子 (TSG)のプロモーターのメチル化も評価しました。これらの生検サンプルは、肝臓に酸化損傷を引き起こす慢性C型肝炎患者から採取された。評価した5つの因子のうち、8-オキソ-dGの増加のみがTSGのプロモーターメチル化と高い相関を示した（p<0.0001）。このプロモーターメチル化は、これらの腫瘍抑制遺伝子 の発現を低下させ、発癌 に寄与した可能性がある。
突然変異誘発 安井ら[ 18 ]は 、培養中のヒトリンパ芽球細胞内の染色体にあるチミジンキナーゼ遺伝子に デオキシグアノシン の酸化誘導体である8-オキソ-dGを挿入したときの8-オキソ-dGの運命を調べた。彼らは約800個の細胞に8-オキソ-dGを挿入し、細胞を増殖させた後に生成されたクローンから、この変化した塩基の挿入後に発生した産物を検出することができた。クローンの86%で8-オキソ-dGはGに回復しており、これはおそらく正確な塩基除去修復 または変異のない損傷乗り越え合成 を反映していると考えられる。クローンの5.9%でG:CからT:Aへの転位、2.1%で単一塩基 欠失 、1.2%でG:CからC:Gへの転位が発生した。これらのより一般的な変異を合わせると、8-オキソ-dG挿入部位で発生した14%の変異のうち9.2%を占めた。解析した800個のクローンにおけるその他の変異の中には、6、33、135塩基対の3つの大きな欠失も含まれていた。したがって、8-オキソ-dGは修復されない場合、直接的に頻繁な変異を引き起こし、その一部は発がん に寄与する可能性がある。
遺伝子調節におけるDNA酸化の役割 Wang ら[ 19 ] [ 19 ] ° ) の屈曲を引き起こします。これにより転写開始複合体が組み立てられ、関連する遺伝子の転写が上方制御されます。このモードを確立する実験的根拠は Seifermann と Epe [ 20 ]によってもレビューされています。
グアニンでのDNA酸化による遺伝子制御の2番目のモードは、プロモーター の コード 鎖 にあるグアニンに富む潜在的なG四重鎖形成配列（PQS ） その後 アプリン/アピリミジン部位 （AP部位）を生成します。AP部位は二重らせんの融解を可能にし、PQSを露出し、転写活性化の調節的役割を持つG四重 鎖フォールド（G4構造/モチーフ）を採用します。
グアニンでのDNA酸化による遺伝子制御の3番目のモード[ 19 ] クロマチンリモデリング因子 をリクルートして遺伝子発現を調節するときに起こります。NuRD 複合体の構成要素であるクロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質4（CHD4）は、OGG1 によって 酸化DNA損傷部位にリクルートされます。CHD4は、関連する遺伝子の転写を抑制するDNAおよびヒストンメチル化酵素を引き寄せます。
SeifermannとEpe [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] LSD1が、その機能を実行する際に、近傍のヌクレオチドの酸化を誘導する 活性酸素種 （ROS）の局所的なバーストを生成することを示した。具体的な例として、細胞をエストロゲンで処理した後、LSD1は酵素 活性の副産物としてH2O2 を生成した。ヒストンH3のリジン9の脱メチル化の過程でLSD1によってDNAが酸化されることが、エストロゲン応答性遺伝子であるbcl-2 のプロモーター領域へのOGG1およびトポイソメラーゼIIβ のリクルート、そしてそれに続く転写開始に必要であることが示された。
8-oxo-dG は ゲノム中にランダムに存在するわけではない。マウス胚線維芽細胞では、 遺伝子 本体や遺伝子間領域で見られる 8-oxo-dG レベルと比較して、プロモーター 、5'-非翻訳領域 、3'-非翻訳領域などの 遺伝子制御領域 で 8-oxo-dGが 2～5 倍濃縮されていることがわかった。[ 24 ] [ 25 ] 上方制御さ れ、プロモーターから 8-oxo-dG が失われた遺伝子はほぼすべて下方制御さ れた。[ 25 ]
8-オキソ-dGの記憶における肯定的な役割 グアニンの酸化、特にCpG部位 内での酸化は、学習と記憶において特に重要である可能性がある。シトシンのメチル化は、組織の種類によって60～90%のCpG部位で起こる。[ 26 ] [ 26 ] CpG部位のメチル化は、 遺伝子を安定的にサイレンシングする傾向がある。[ 27 ] 海馬 [ 28 ] [ 29 ] 帯状皮質 [ 29 ] 記憶形成 と記憶固定化 中にニューロンDNAで脱メチル化される。以下に示すように、CpG部位のメチル化シトシンの脱メチル化の最初のステップは、グアニンを酸化して8-オキソ-dGを形成することである。
DNA脱メチル化における酸化グアニンの役割 CpG部位 でのDNA脱メチル化 の開始。成体体細胞では、DNAメチル化は通常、CpGジヌクレオチド（ CpG部位 ）のコンテキストで起こり、5-メチルシトシン -pG、または5mCpGを形成します。活性酸素種（ROS）は、ジヌクレオチド部位のグアニンを攻撃し、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン （8-OHdG）を形成し、5mCp-8-OHdGジヌクレオチド部位をもたらします。塩基除去修復 酵素OGG1は 8-OHdGを標的とし、直ちに除去することなく損傷部位に結合します。5mCp-8-OHdG部位に存在するOGG1はTET1を リクルートし、TET1は8-OHdGに隣接する5mCを酸化します。これにより、5mCの脱メチル化が開始されます。[ 30 ] ニューロンDNAにおける5-メチルシトシン （5mC）の脱メチル化。2018年にレビューされたように[ 31 ] TET1 、TET2 、TET3 ）ファミリーによって酸化され、 5-ヒドロキシメチルシトシン （5hmC）が生成される。TET酵素は連続的に5hmCをさらに水酸化して、5-ホルミルシトシン（5fC）と5-カルボキシルシトシン（5caC）を生成する。 チミン-DNAグリコシラーゼ （TDG）は中間塩基5fCと5caCを認識し、グリコシド結合 を切断してアピリミジン部位（AP部位 ）を生成する。別の酸化的脱アミノ化経路では、5hmCは活性誘導シチジン脱アミノ化酵素/アポリポタンパク質B mRNA編集複合体（AID/APOBEC） 脱アミノ化酵素によって酸化的に脱アミノ化されて5-ヒドロキシメチルウラシル（5hmU）を生成するか、5mCはチミン （Thy）に変換される。5hmUはTDG、一本鎖選択的単機能ウラシル-DNAグリコシラーゼ1（SMUG1 ）、Nei様DNAグリコシラーゼ1（NEIL1 ）、またはメチル-CpG結合タンパク質4（MBD4 ）によって切断される。その後、AP部位とT:Gミスマッチは塩基除去修復（BER）酵素によって修復され、シトシン （Cyt）が生成される。このセクションの最初の図は、シトシンがメチル化されて5-メチルシトシン (5mC) を形成し、グアニンが酸化されて8-オキソ-2'-デオキシグアノシン (図では互変異性体 8-OHdG で示されている) を形成する CpG サイトを示しています。この構造が形成されると、塩基除去修復 酵素OGG1 が 8-OHdG を標的とし、すぐに除去することなく損傷部位に結合します。5mCp-8-OHdG 部位に存在する OGG1 はTET1 をリクルートし、TET1 は 8-OHdG に隣接する 5mC を酸化します。これにより 5mC の脱メチル化が開始されます。[ 30 ] TET1 は 5mCpG の脱メチル化に関与する重要な酵素です。しかし、TET1は、グアニンが最初に酸化されて8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン （8-OHdGまたはその互変異性体8-オキソ-dG）が形成され、5mCp-8-OHdGジヌクレオチドが生成された場合にのみ、5mCpGに作用することができます（このセクションの最初の図を参照）。[ 30 ]
DNAのメチル化の変化によるニューロンにおけるタンパク質発現の変化（おそらくニューロンDNA内の遺伝子プロモーターのCpG部位の8-オキソ-dG依存性脱メチル化によって制御される）は、記憶形成の中心であることが確立されている。[ 32 ]
RNA酸化 RNAは 生体内のさまざまな障害にさらされます。これらの脅威の中で、酸化ストレス はRNAの損傷の主な原因の1つです。細胞が受ける酸化ストレスのレベルは、活性酸素種（ROS）の量によって反映されます。ROSは細胞内の通常の酸素代謝から生成され、O 2 •− 、1 O 2 H 2 O 2 、•OH などの活性分子のリストとして認識されています。[ 38 ] は フェントン反応 を介してROSによって酸化される可能性があります。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] この理論は、ラットの肝臓、ヒトの白血球 などからの一連の発見によって裏付けられている。実際、同位体標識[ 18O ]-H2O2を 適用 してシステムをモニタリングすると、細胞内RNAの酸化はDNAよりも大きいことが示されている。酸化はRNAをランダムに損傷し、それぞれの攻撃が正常な細胞代謝に問題を引き起こす。mRNA上の遺伝情報の変化は比較的まれであるが、in vitro およびin vivoでのmRNAの酸化は、 翻訳 効率の低下と異常なタンパク質産物をもたらす。[ 43 ] [ 44 ] 8-ヒドロキシデオキシグアノシン (8-oxodG) および8-ヒドロキシグアノシン (8-oxoG) は、変異誘発効果により最も有害な酸化損傷として特定されています。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] UV 検出器で総 G を測定します。 [ 48 ] [ 49 ]
RNA品質管理の潜在的な要因 RNA品質管理の問題が存在するかどうかについては激しい議論が交わされてきた。しかし、数分から数時間に及ぶ様々なRNA種の半減期の長さを考慮すると、欠陥RNAの分解をその一時的な性質に容易に帰することはできない。実際、ROSとの反応はわずか数分しかかからず、これは最も不安定なRNAの平均寿命よりも短い。 [ 41 ] [ 50 ] [ 51 ] リボヌクレアーゼが含まれる。また、RNA前駆体プールレベルで作用する 酵素 は、エラー前駆体を新生鎖に直接組み込むことができない形に変えることでRNA配列の品質を制御することが知られている。
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