8-オキソ-2'-デオキシグアノシン

8-オキソ-2'-デオキシグアノシン
名前
	IUPAC名 2-アミノ-9-[(2 R ,4 S ,5 R )-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-3,7-ジヒドロプリン-6,8-ジオン
	その他の名前 7,8-ジヒドロ-8-オキソ-2'-デオキシグアノシン; 7,8-ジヒドロ-8-オキソデオキシグアノシン; 8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン; 8-ヒドロキシデオキシグアノシン; 8-オキソ-2'-デオキシグアノシン; 8-オキソ-7,8-ジヒドロ-2'-デオキシグアノシン; 8-オキソ-7,8-ジヒドロデオキシグアノシン; 8-オキソ-dG; 8-OH-dG
識別子
CAS番号	88847-89-6 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像; インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:40304 ;
ケムスパイダー	66049 ;
パブケム CID	73318;
ユニ	4RGB38T3IB ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID60904338;
	InChI InChI=1S/C10H13N5O5/c11-9-13-7-6(8(18)14-9)12-10(19)15(7)5-1-3(17)4( 2-16)20-5/h3-5,16-17H,1-2H2,(H,12,19)(H3,11,13,14,18)/t3-,4+,5+/m0/ s1 キー: HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N ; InChI=1/C10H13N5O5/c11-9-13-7-6(8(18)14-9)12-10(19)15(7)5-1-3(17)4(2) -16)20-5/h3-5,16-17H,1-2H2,(H,12,19)(H3,11,13,14,18)/t3-,4+,5+/m0/s1 キー: HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCBS;
	笑顔 C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C3=C(C(=O)N=C(N3)N)NC2=O)CO)O; C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1n2c3c(c(=O)nc([nH]3)N)[nH]c2=O)CO)O;
プロパティ
化学式	Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ５
モル質量	283.24グラム/モル
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-オキソ-dG ）は、デオキシグアノシンの酸化誘導体である。8-オキソ-dGはDNA酸化の主要生成物の一つである。^[1] 細胞内の8-オキソ-dG濃度は酸化ストレスの指標となる。

DNAでは

DNA損傷の定常レベルは、形成と修復のバランスを表します。Swenbergら^[3]は、哺乳類細胞における定常状態の内因性DNA損傷の平均頻度を測定しました。DNAに通常存在する最も頻繁な酸化DNA損傷は8-oxo-dGであり、平均頻度は細胞あたり2,400です。

8-オキソ-dGはDNA損傷因子によって誘導されると、急速に修復されます。例えば、電離放射線にさらされたマウスの肝臓では8-オキソ-dGが10倍に増加しましたが、過剰な8-オキソ-dGは半減期11分で急速に除去されました。^[4]

Valavanidisら^[5]がレビューしたように、組織中の8-oxo-dGレベルの上昇は酸化ストレスのバイオマーカーとして機能します。彼らはまた、8-oxo-dGレベルの上昇は発癌中に頻繁に見られることを指摘しました。

このセクションの図では、通常の食事を与えられたマウスの結腸上皮では、結腸陰窩の 8-oxo-dG レベルが低い (パネル A)。しかし、結腸腫瘍形成が起こっている可能性が高いマウス (食事に添加されたデオキシコール酸による^[2] ) では、結腸上皮の 8-oxo-dG レベルが高い (パネル B)。デオキシコール酸は細胞内の活性酸素産生を増加させ、その結果酸化ストレスが増加し、^[6]^{[7]腫瘍形成と}発癌につながる。デオキシコール酸を補充した食事を与えられた 22 匹のマウスのうち、20 匹 (91%) が食事開始から 10 か月後に結腸腫瘍を発症し、これらのマウスのうち 10 匹 (マウスの 45%) の腫瘍には腺癌 (がん) が含まれていた。^[2]

老化において

8-オキソ-dGは、哺乳類組織のDNA中で加齢とともに増加します。^[8] 8-オキソ-dGは、加齢とともにミトコンドリアDNAと核DNAの両方で増加します。 ^[9] Fragaら^[10]は、ラットの腎臓では、修復された8-オキソ-dGの54残基ごとに1つの残基が修復されないと推定しました。（老化のDNA損傷理論も参照。）

発癌において

酸化ストレスの増加は、8-オキソ-dG部位の酵素OGG1 （オキソグアニングリコシラーゼ）を一時的に不活性化し、炎症遺伝子のプロモーターDNA配列に転写因子 NFkBをリクルートし、遺伝子発現を活性化して、肺癌の発生に寄与する自然免疫のメカニズムを誘導する。^[11]

Valavanidisら^[5]は、 8-oxo-dGなどの酸化DNA損傷が2つのメカニズムによって発癌に寄与する可能性が高いと指摘した。最初のメカニズムは遺伝子発現の調節を伴い、2番目のメカニズムは突然変異の誘導によるものである。

慢性C型肝炎ウイルス感染者では、8-オキソ-dGの発現増加が肝細胞癌発症の危険因子である。^[12]^[13]

エピジェネティックな変化

エピジェネティックな変化、例えば遺伝子のプロモーター領域にあるCpG アイランドのメチル化は、遺伝子の発現を抑制する可能性がある ( DNA メチル化を参照)。一般に、エピジェネティックな変化は遺伝子発現を調節する可能性がある。Bernstein と Bernstein がレビューしたように^[14] 、さまざまな種類の DNA 損傷の修復では、頻度は低いものの、さまざまな修復プロセスの痕跡が残り、それによってエピジェネティックな変化が引き起こされる。8-オキソ-dG は主に塩基除去修復(BER) によって修復される。^[15] Li ら^[16]は、1 つ以上の BER タンパク質も DNA メチル化、脱メチル化、またはヒストン修飾に関連する反応を含むエピジェネティックな変化に関与していることを示す研究をレビューした。Nishida ら^{[17] は}8-オキソ-dG レベルを調べ、128 の肝生検サンプルで 11 の腫瘍抑制遺伝子 (TSG) のプロモーターメチル化も評価した。これらの生検は、肝臓に酸化損傷を引き起こす慢性 C 型肝炎の患者から採取されたものです。評価した 5 つの要因のうち、8-oxo-dG レベルの上昇のみが TSG のプロモーターメチル化と高い相関関係を示しました (p<0.0001)。このプロモーターメチル化は、これらの腫瘍抑制遺伝子の発現を低下させ、発癌に寄与した可能性があります。

突然変異誘発

Yasui et al. ^{[18] は、}デオキシグアノシンのこの酸化誘導体が培養されたヒトリンパ芽球様細胞内の染色体中のチミジンキナーゼ遺伝子に挿入されたときの 8-oxo-dG の運命を調べた。彼らは約 800 個の細胞に 8-oxo-dG を挿入し、細胞の成長後に生成されたクローンから、この変化した塩基の挿入後に生じた生成物を検出することができた。8-oxo-dG はクローンの 86% で G に復元され、これはおそらく変異のない正確な塩基除去修復またはトランスレジョン合成を反映している。G:C から T:A への転座はクローンの 5.9% で発生し、単一塩基欠失は2.1% で発生し、G:C から C:G への転座は 1.2% で発生した。これらのより一般的な変異を合わせると、8-oxo-dG 挿入部位で生成された 14% の変異のうち 9.2% を占めた。分析された 800 個のクローンのその他の変異の中には、6、33、135 塩基対のサイズの 3 つのより大きな欠失もありました。したがって、8-oxo-dG は修復されない場合、頻繁な変異を直接引き起こす可能性があり、そのうちのいくつかは発癌に寄与する可能性があります。

記憶形成において

2件のレビュー^[19]^[20]は、記憶形成におけるROSの極めて重要な役割に関する、主に1996年から2011年の間に報告された膨大な証拠を要約しています。最近の追加の証拠は、記憶の形成と保存の両方が、ニューロンDNAメチル化の変化を含むニューロンのエピジェネティックな修飾に依存していることを示しています。^[21]^{[22]記憶形成に関する2つの情報は、2016年にZhouら}^[23] の研究によって関連づけられたようです。彼らは、ROSとDNAの相互作用の主な産物である8-oxo-dG ^[24]^{[25]がエピジェネティックな}DNA脱メチル化に中心的な役割を果たしていることを示しました。

転写因子によるいくつかの遺伝子の転写の活性化は、プロモーター領域における8-オキソ-dGの存在と、DNA修復グリコシラーゼOGG1によるその認識に依存する。^[26]^[25]

Dukeらによるレビューによると、ニューロンDNAのメチル化と脱メチル化はニューロン活動によって変化する。活性DNAメチル化と脱メチル化はシナプス可塑性に必要であり、経験によって変化し、記憶の形成と維持に必要である。^[27]

哺乳類では、DNAメチルトランスフェラーゼ（ DNA塩基にメチル基を付加する）は、特定のDNA配列シトシン-リン酸-グアニン（CpG部位）内のシトシンに対して強い配列選択性を示す。^[28] マウスの脳では、全シトシンの4.2％がメチル化されており、主にCpG部位で5mCpGを形成している。^[29] 過剰メチル化された5mCpG部位のほとんどは、関連する遺伝子の抑制を増加させる。^[29] Zhouら^[23]が示し、以下に示すように、メチル化されたCpG部位のグアニンの酸化による5mCp-8-オキソ-dGの形成は、脱メチル化の最初のステップである。

OGG1と複合体を形成した8-オキソ-dGは、記憶の形成中にCpG部位のメチル化シトシンの数千の急速な脱メチル化と、記憶の固定化中のさらなる脱メチル化（数週間にわたって）を促進する上で主要な役割を果たしている可能性が高い。2016年にHalderら^[30]がマウスを使用して、また2017年にDukeら^[27]がラットを使用して示したように、文脈恐怖条件付けがげっ歯類に適用され、特に強力な長期記憶が形成されると、数時間以内に海馬脳領域のニューロンで数千のメチル化と脱メチル化が起こる。ラットで示されているように、ラットの海馬ニューロンの遺伝子の9.2％が差別的にメチル化されている。条件付け後4週間で検査したマウスでは、海馬のメチル化と脱メチル化が逆転していた（海馬は記憶形成に必要だが、記憶はそこに保存されない）一方、記憶維持中に皮質ニューロンで大幅なCpGメチル化と脱メチル化の差異が生じた。文脈恐怖条件付け後4週間のマウスの前帯状皮質には、1,223個の差異メチル化遺伝子があった。脱メチル化が起こる場所では、CpG部位のグアニンの酸化による8-オキソ-dGの形成が重要な第一歩である。^[23]

CpG部位の脱メチル化には8-オキソ-dGが必要

TET1 は5mCpG の脱メチル化に関与する重要な酵素です。しかし、TET1 が 5mCpG に作用できるのは、まず ROS がグアニンに作用して 8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン(8-OHdG またはその互変異性体 8-オキソ-dG) を形成し、5mCp-8-OHdG ジヌクレオチド (このセクションの最初の図を参照) を形成した場合のみです。^[23] 5mCp-8-OHdG の形成後、塩基除去修復酵素OGG1 は8-OHdG 病変に結合しますが、すぐには除去しません。OGG1 が 5mCp-8-OHdG 部位に付着するとTET1がリクルートされ、このセクションの最初の図に示すように、TET1 は 8-OHdG に隣接する 5mC を酸化できるようになります。これにより、このセクションの 2 番目の図に示す脱メチル化経路が開始されます。

ニューロンDNA内の遺伝子プロモーターのCpG部位の8-オキソ-dG依存性脱メチル化によって制御されるニューロンにおけるタンパク質発現の変化は、記憶形成の中心となる。^[32]

参照

参考文献

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