生体内 この化学物質の機能は種によって大きく異なります: [ 8 ]
細菌では、5-メチルシトシンはさまざまな場所に存在し、DNAが本来のメチル化感受性制限酵素 によって切断されるのを防ぐためのマーカーとしてよく使用されます。 植物では、5-メチルシトシンはCpG 、CpHpG、CpHpH配列（H = A、CまたはT）に存在する。 真菌や動物では、5-メチルシトシンは主にCpG ジヌクレオチドに存在する。ほとんどの真核生物は これらの部位のごく一部しかメチル化しないが、脊椎動物 ではCpGシトシンの70～80%がメチル化されている。哺乳類細胞では、遺伝子の5'末端にあるCpGのクラスターはCpGアイランドと呼ばれる。[ 9 ] [ 10 ] シトシンの自発的な脱アミノ化 によってウラシル が生成され、これはDNA修復酵素によって認識され除去されるが、5-メチルシトシンの脱アミノ化によってチミンが 生成される。DNA塩基がシトシン（C）からチミン（T）に変換されることで、遷移突然変異が 生じる可能性がある。[ 11 ] APOBEC ファミリーのシトシン脱アミノ化酵素によるシトシンまたは5-メチルシトシンの活性酵素的脱アミノ化は、さまざまな細胞プロセスや生物の進化に有益な影響を与える可能性がある。[ 12 ] 5-ヒドロキシメチルシトシン の脱アミノ化の影響については、まだ十分に理解されていない。
5mCマークは、 DNAメチルトランスフェラーゼ （DNMT）を介してゲノムDNAに付加されます。ヒトにはDNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B、DNMT3Lの5つのDNMTがあり、藻類や真菌にはさらに3つ（DNMT4、DNMT5、DNMT6）が存在します。[ 14 ] de novo 付加のためのジンクフィンガー ドメインを含んでいます。 [ 15 ] [ 16 ] 主に、DNMT3A と DNMT3B が新規 メチル化を担い、DNMT1 は複製後に 5mC マークを維持します。[ 1 ] [ 17 ] [ 16 ]
シトシンへのメチル基の付加 付加のメカニズムは次のとおりです。まず、DNMTのPCQモチーフ上のシステイン残基が、メチル化されるシトシンヌクレオチドの炭素6に求核攻撃を起こします。次に、 S-アデノシルメチオニンが 炭素5にメチル基を供与します。DNMT酵素中の塩基が炭素5上の残留水素を脱プロトン化し、環状構造の炭素5と炭素6の間の二重結合を回復させ、5-メチルシトシン塩基対を生成します。[ 15 ]
脱メチル化 シトシンが5mCにメチル化された後、複数のメカニズムによって元の状態に戻すことができます。希釈による受動的なDNA脱メチル化では、DNMTによる維持がないために複製中に徐々にマークが除去されます。能動的なDNA脱メチル化では、一連の酸化によって5-ヒドロキシメチルシトシン （5hmC）、5-ホルミルシトシン （5fC）、および5-カルボキシルシトシン（5caC）に変換され、後者2つは最終的にチミンDNAグリコシラーゼ （TDG）によって切除され、続いて塩基除去修復（BER）によってシトシンが復元されます。[ 1 ] [ 18 ] TET （Ten-eleven translocation）ファミリーのジオキシゲナーゼ（TET酵素 ）を介して起こります。ただし、この酵素は5mCに対して最も高い選択性を示し、TET2による5hmCおよび5fC変換の初期反応速度は4.9～7.6倍遅くなります。[ 19 ] α-ケトグルタル酸（α-KG）を必要とします。後者の基質は、 イソクエン酸デヒドロゲナーゼ （IDH）酵素によってイソクエン酸から生成されます。 [ 20 ] 2-ヒドロキシグルタル酸 （2HG）を生成することができ、TET活性を低下させ、結果として5mCから5hmCへの変換を低下させます。[ 21 ]
ヒトにおける役割
がんにおいて 癌では、DNAは過剰にメチル化され、これを過剰メチル化 、またメチル化が不十分になり、これを低メチル化と呼ぶ。[ 22 ] de novo メチル化され、通常腫瘍の増殖抑制に関連する遺伝子の異常な不活性化を引き起こす（過剰メチル化の一例）。[ 23 ] [ 16 ] [ 22 ] 新規 5mC メチル化を引き起こす DNA メチルトランスフェラーゼの過剰活性は、エピジェネティック修復の一種であるメチル化の除去によって補償される可能性がある。しかし、メチル化の除去は非効率的であり、ゲノム全体の低メチル化の過剰が生じる。その逆も可能である。低メチル化の過剰発現は、ゲノム全体の高メチル化によって抑制される可能性がある。[ 22 ] [ 24 ] シスプラチンは 5mC と反応することが報告されている。[ 25 ]
老化のバイオマーカーとして 「エピジェネティック年齢」とは、暦年齢とゲノム内のDNAメチル化レベルとの関連性を指します。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
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